15q11.2-q15.1微缺失产前诊断及遗传学分析

·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》　

２０２１年第１３卷第４期１５ｑ１１．２ｑ

１５．１微缺失产前诊断及遗传学分析郑来萍　郭莉　任丛勉　钟银环　王挺（广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州　

５１１４４２）【摘要】　目的　通过细胞遗传学及分子细胞遗传学为１例发育异常胎儿进行产前诊断，为遗传咨询提供依据。方法　对胎儿及其父母进行高分辨Ｇ显带染体分析和染体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）。结果　脐血Ｇ显带核型结果４６，ＸＮ，ｄｅｌ（１５）（ｑ１１．２ｑ１５．１）ｄｎ；ＣＭＡ检测到１５ｑ１１．２ｑ１５．１存约６．０Ｍｂ缺失，缺失区域涉及Ａｎｇｅｌｍａｎ综合征（Ａｎｇｅｌｍａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＳ）、ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉ综合征（ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＷＳ）区域和１５ｑ１３．３缺失综合征区域。胎儿父母检测结果均未见异常。结论　明确胎儿１５ｑ１１．２ｑ１５．１区域发生缺失为新发异常。１５ｑ１１．２ｑ１５．１缺失综合征存在不完全外显及表现度差异，如果超声筛查提示胎儿发育异常，建议进一步产前诊断进行胎儿染体核型及ＣＭＡ检测。【关键词】　１５ｑ１１．２ｑ１５．１缺失；产前诊断；遗传学分析；遗传咨询【中图分类号】　Ｒ７１４．５５　【文献标识码】　

Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２１．０４．００８基金项目：２０２１年度广东省中医药局科研项目（２０２１２０２４）通信作者：王挺，Ｅｍａｉｌ：ｋｅｖｉｎｗｔｗｔ＠

１６３．ｃｏｍ，１３７６０８３９４５０犘狉犲狀犪狋犪犾犱犻犪犵狀狅狊犻狊犪狀犱犵犲狀犲狋犻犮犪狀犪犾狔狊犻狊狅犳１５狇１１．２狇１５．１犿犻犮狉狅犱犲犾犲狋犻狅狀犣犺犲狀犵犔犪犻狆犻狀犵，犌狌狅犔犻，犚犲狀犆狅狀犵犿犻犪狀，犣犺狅狀犵犢犻狀犺狌犪狀，犠犪狀犵犜犻狀犵犕犲犱犻犮犪犾犌犲狀犲狋犻犮犆犲狀狋犲狉，犌狌犪狀犵犱狅狀犵犠狅犿犲狀犪狀犱犆犺犻犾犱狉犲狀犎狅狊狆犻狋犪犾，犌狌犪狀犵狕犺狅狌５１１４００，犌狌犪狀犵犱狅狀犵，犆犺犻狀犪

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复合纸ｌｃｏｒｄｂｌｏｏｄｗａｓ４６，ＸＮ，ｄｅｌ（１５）（ｑ１１．２ｑ１５．１）ｄｎ．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆＣＭＡｓｈｏｗｅｄ６．０Ｍｂｄｅｌｅｔｉｏｎｓｉｎ１５ｑ１１．２ｑ１５．１，ｗｈｉｃｈｉｎｖｏｌｖｅｄＡｎｇｅｌｍａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＳ），ＰｒａｄｅｒＷｉｌｌｉｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＰＷＳ）ａｎｄ１５ｑ１３．３ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＴｈｅｐａｒｅｎｔｓｏｆｔｈｅｆｅｔｕｓｓｈｏｗｅｄｎｏａｂｎｏｒｍａｌｒｅｓｕｌｔｓｉｎｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎｄＣＭＡｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊　Ｔｈｅｄｅｌｅｔｉｏｎｓｉｎ１５ｑ１１．２ｑ１５．１ｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄａｓａｎｏｖｅｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ．１５ｑ１１．２ｑ１５．１ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅｈａｓｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅｐｅｎｅｔｒａｎｃｅａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ．Ｉｆｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｄｉｃａｔｅｓｆｅｔａｌｄｙｓｐｌａｓｉａ，ｆｕｒｔｈｅｒｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎｄＣＭＡｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｒｅｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ．【犓犲狔

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《中国产前诊断杂志（电子版）》　２０２１年第１３卷第４期·论著·

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ＰＷＳ称低肌张力一智力障碍一性腺发育滞后综合征，是由于１５ｑｌ１ｑ１３域父源性印记基因剂量改变引起的一种遗传性疾病，发病率为１／１５０００［３］。本实验室应用高分辨核型分析和染体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）技术对１例发育异常胎儿进行产前诊断，明确其为１５ｑ１１．２ｑ１５．１缺失，探讨ＡＳ和ＰＷＳ遗传学特征，并为家庭下一胎的产前诊断提供重要的信息。

１　资料与方法

１．１　基本资料　孕妇２９岁，停经３３＋周，因超声提示胎儿双顶径及头围大于孕周，胎儿左肾位置异常，考虑盆腔异位肾，羊水过多，来广东省妇幼保健院医学遗传中心门诊进行遗传咨询。孕妇签署知情同意书后，在Ｂ超引导下抽取脐静脉血进行脐血染体核型分析与ＣＭＡ检测。

１．２　研究方法

１．２．１　高分辨Ｇ显带染体分析　脐血接种培养约５０ｈ加入１００μｌ阻断剂（胸腺嘧啶脱氧核苷）继续培养，培养约６６ｈ再加入１００μｌ释放剂（２脱氧胞嘧啶），使细胞周期达到同步化，收获前再加入高浓度的秋水仙素１００μｌ作用１２ｍｉｎ。常规收获后制片、Ｇ显带、自动扫描仪扫片、核型分析。核型命名依据《人类遗传学国际命名体制ＩＳＣＮ（２０１６）》。１．２．２　ＣＭＡ检测本检测　采用Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ公司的Ｃｙｔｏｓｃａｎ７５０Ｋ芯片对拷贝数变异进行分析。实验过程包括：进行酶切、连接、ＰＣＲ扩增，产物纯化及片段化、标记及杂交，芯片洗涤后扫描。查询ＯＭＩＭ、ＤＧＶ、ＤＥＣＩＰＨＥＲ、ＩＳＣＡ等数据库进行ＣＮＶ分析［４］。２　结果

２．１　脐血染体Ｇ显带核型分析　脐血核型结果４６，ＸＮ，ｄｅｌ（１５）（ｑ１１．２ｑ１５．１）（图１）。胎儿父母外周血染体结果正常。提示胎儿１５ｑ１１．２ｑ１５．１区域缺失为新发突变。

２．２　脐血ＣＭＡ分析　提示胎儿１５号染１５ｑ１１．２ｑ１５．１位置发生缺失，片段大小约６．０Ｍｂ，检测出致病性拷贝数变异（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｎｔｓ，ＣＮＶｓ）。该缺失范围内涉及ＡＳ／ＰＷＳ区域和１５ｑ１３．３缺失综合征区域（图２）。胎儿父母ＣＭＡ分析结果未见异常，提示胎儿１５ｑ１１．２ｑ１５．１区域缺失为新发突变。

图１　胎儿脐血染体Ｇ显带核型（箭头示异常染体）

真空过滤装置３　讨论

ＡＳ和ＰＷＳ是２种临床上不同的疾病，分别是由母源和父源染体区域１５ｑ１１ｑ１３中印记基因的表达缺失引起的。ＡＳ是一种神经遗传性疾病，由染体１５ｑ１１．２ｑ１３上的母体印迹基因犝犅犈３犃的

图２　胎儿脐血染体微阵列结果，箭头所示为缺失位置９３

·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》　２０２１年第１３卷第４期

老化仪表达缺失引起。ＡＳ的临床特征是严重的发育迟缓、言语障碍、共济失调、下颌前突和癫痫、愉快表情为特征的神经遗传性疾病。犛犖犚犘犖、犖犇犖、犕犃犌犈犔２、犕犓犚犖３印记基因仅在父源等位基因上具有活性，当这些父源性基因功能缺陷将导致ＰＷＳ［５］。ＰＷＳ临床特征为新生儿期肌张力减退和进食困难、发育迟缓、性腺功能低下、身材矮小、智力障碍、手足异常和特征性的面部特征。有报道１５ｑ１１．２ｑ１４片段重复的患儿除了智力低下，癫痫性发作和多发性先天性异常外，还表现出明显的全身性素沉着过度。皮肤素沉着过度，特别是四肢、嘴唇及唇周区域，面部

和躯干上有多个素痣。而部分ＰＷＳ患儿出现素减退，与ＰＷＳ印迹区域内编码酪氨酸酶的犗犆犃２基因的表达状态关系密切［６］。

ＡＳ和ＰＷＳ基因缺陷类型现已明确。ＡＳ主要缺陷类型包括：①单亲二体（ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍｙ，ＵＰＤ）新发母源性１５ｑ１１ｑ１３缺失，约占７０％；②父源性约占２％～５％；③基因印记缺陷约占５％；④犝犅犈３犃基因点突约占４％～２０％。ＰＷＳ基因缺陷类型包括：①父源性１５ｑ１１ｑ１３缺失，约占７０％；②ＰＷＳ母源性１５ｑ１１ｑ１３ＵＰＤ，约占２５％；③基因印记缺陷约占５％；④染体平衡易位约占１％［７］。犝犅犈３犃基因至少含有１６个外显子在脑组织中特异性表达，犝犅犈３犃基因属母源性，其表达缺陷导致ＡＳ。由于ＡＳ１５ｑ１１ｑ１３上的犝犅犈３犃基因缺失或表达异常，颅内无编码泛素蛋白连接酶Ｅ３的犝犅犈３犃基因表达，因此ＡＳ患者黑质、纹状体、海马及小脑普肯耶细胞蛋白泛素化异常。

１５ｑ１１．２微缺失断裂点在ＢＰ１和ＢＰ２之间，跨越５个基因（犜犝犅犌犆犘５、犆犢犉犐犘１、犖犐犘犃２、犖犐犘犃１和犠犎犃犕犕犔），前４个在神经元组织中广泛表达，其中犜犝犅犌犆犘５、犖犐犘犃１、犖犐犘犃２和犆犢犉犐犘１的１５ｑ１１．２缺失与精神分裂症和相关的精神病显著相关，因为犆犢犉犐犘１与脆弱的Ｘ智力低下蛋白（ＦＭＲＰ）和ＲｈｏＧＴＰａｓｅＲａｃ１相互作用，后者参与调节轴突和树突的生长以及发育过程［８］。缺失型ＢＰ１ＢＰ２的ＰＷＳ患者与未缺失ＢＰ１ＢＰ２的患者之间的表型差异主要表现为强迫行为，心理问题和智力低下等行为特征

［９］。１５ｑ１１．２、１５ｑ１３．３缺失是癫痫中最常见的ＣＮＶｓ，频率约为１．５％。携带１５ｑ１３．３缺失的患者缺乏癫痫病与不同程度的智力障碍有关，通常不是特发性全身性癫痫病的典型症状［１０］。另外也有发现胎儿超声检查中存在１５ｑ１１．２（ＢＰ１ＢＰ２）缺失的胎儿可能出现脑室肥大，小头畸形和胎儿宫内生长限制［１１］。

本研究中胎儿仅是Ｂ超提示双顶径及头围大于孕周，盆腔异位肾，羊水过多，还没有呈现出ＰＷＳ和ＡＳ典型临床症状，进行产前诊断运用细胞遗传学及分子细胞遗传学确诊为ＰＷＳ和ＡＳ，说明ＰＷＳ和ＡＳ存在不完全外显及存在表现度差异。随着基因检测技术的发展应用，８５％～９０％的ＡＳ患儿可以通过基因检测得以确诊，诊断方法主要有高分辨染体核型分析、甲基化特异性ＰＣＲ（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃＰＣＲ，ＭＳＰＣＲ）、ＣＭＡ、甲基化特异性多重连接依赖式探针扩增等，提高了胎儿的检出率。我们采用高分辨染体核型分析、ＣＭＡ明确胎儿染体１５ｑ１１．２ｑ１５．１为缺失型，其跨越区域比较大。片段大小为６．０Ｍｂ，涉及１５ｑ１５．１片段缺失较少报道，１５ｑ１３．３缺失综合征的特征有智力低下、发育迟缓等。胎儿１５ｑ１１．２ｑ１５．１缺失为新发，其再次生育患儿的风险约为１％［１２］，再次怀孕建议进行产前诊断。

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参考文献

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ｍｉｃｒｏｄｅｌｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１３，５１２（２）：４５３４５５．［６］　ＡＫＡＨＯＳＨＩＫ，ＦＵＫＡＩＫ，ＫＡＴＯＡ，ｅｔａｌ．Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆ

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