⾻关节炎是⼀种由多种因素引起的慢性退⾏性关节疾病，其病因及发病机制尚不明确，通常认为与年龄、肥胖、创伤、炎症和遗传易感性等因素相关。⾻关节炎的病理学特征包括关节软⾻变性破坏、⾻赘形成、软⾻下⾻重塑、关节边缘⾻质增⽣、滑膜增⽣和关节囊挛缩等。 ⾻关节炎导致的关节疼痛、活动受限以及功能丧失严重影响患者的⽣活质量，且随着病情的发展关节致残风险逐渐增加。由于⼈⼝⽼龄化的不断加剧，⾻关节炎可能将成为世界上第4⼤致残性疾病。⽬前，临床上尚⽆有效的⼿段来阻⽌⾻关节炎的进展，⾻关节炎的⽬的主要为减轻或消除疼痛、矫正畸形、改善或恢复关节功能以及改善患者⽣活质量。⾻关节炎的⽅法包括保守和⼿术，保守包括⾮药物和药物。对于⼝服药物⽆效或⽆法耐受⼝服药物的患者，关节腔内注射药物或⽣物制剂是优先选择的保守⽅式。 刮膜棒膝和髋等活动性关节好发⾻关节炎，且适合采⽤关节腔内注射药物或⽣物制剂。该⽅法通过将药物直接输送⾄炎症部位，改变药物在体内的分布模式，避开药物在体内转运过程中必经的⽣理屏障，以最⼩的剂量发挥最⼤的作⽤。关节腔内注射药物或⽣物制剂⾻关节炎的优点包括提⾼注射物⽣物利⽤度、减少全⾝暴露从⽽减少不良反应以及降低药物总成本等。关节腔内注射药物⾻关节炎在临床的应⽤可追溯到20世纪30年代，最早⽤于关节腔内注射的甲醛、丙三醇、脂多糖、乳酸和凡⼠林等对于治
疗⾻关节炎⼏乎没有益处。直⾄20世纪50年代，开始采⽤糖⽪质激素（CS）进⾏关节腔内注射⾻关节炎并取得疗效，从此关节腔内注射药物⾻关节炎被⼴泛应⽤于临床。
⽬前，关节腔内注射⾻关节炎所采⽤的注射物种类繁多，包括已获得美国⾷品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品质量管理局批准使⽤的CS及透明质酸，以及当前处于临床前研究各个阶段的热门注射物，如臭氧、富含⾎⼩板⾎浆以及间充质⼲细胞等。现对关节腔内注射药物及⽣物制剂⾻关节炎的应⽤现状及存在的问题进⾏归纳总结，以期为临床⼯作提供参考。
⼀、关节腔内注射物
1. CS
CS是最早被⽤于关节腔内注射的药物，具有抗炎和免疫抑制作⽤。CS的作⽤机制复杂，可能存在的作⽤包括：通过减少⾦属蛋⽩酶的合成，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，稳定溶酶体膜，抑制⽩细胞和吞噬细胞移⾏⾄⾎管外，阻⽌炎性介质如前列腺素和⽩三烯等的合成和分泌，从⽽减少炎性反应；降低⾎管通透性，减少局部充⾎及体液外渗，促进关节内⽆菌性炎症进⼀步吸收，从⽽起到抗炎镇痛、改善⾎液循环以及减轻局部肿胀的作⽤。
关节腔内注射CS可快速缓解关节炎症，常⽤于⾻关节炎的急性发作，尤其是在存在关节积液的时
期。⼀项纳⼊5项随机对照研究、涉及312例患者的系统评价结果证实，与安慰剂相⽐，使⽤关节腔内注射CS 1周后，患者即很少出现持续疼痛，疼痛视觉模拟评分（VAS）明显降低，3～4周后患者疼痛显著减轻。但同时有不少研究者也提出关节腔内注射CS的作⽤是短暂的，这可能与CS的半衰期短有关。Cochrane协助组的多次评估结果均提⽰，关节腔内注射CS在开始使⽤后1～2周效果显著，随后效果逐渐下降，⾄26周时已⽆明显疗效。关于关节腔内注射CS⾻关节炎的系统评价及荟萃分析结果也强调CS仅有短期疗效，长期疗效不如透明质酸。
此外，在临床应⽤中发现，接受多次CS注射的⾻关节炎患者关节疼痛得到缓解，但关节软⾻破坏加速，这可能与CS抑制软⾻细胞增殖与促进软⾻细胞凋亡、影响软⾻内基质新陈代谢、破坏软⾻下⾻⽣理环境等作⽤有关。McAlindon等在近期发表的⼀项为期2年的双盲随机对照试验中观察到，与关节腔内注射⽣理盐⽔相
⽐，曲安奈德导致的软⾻损失量明显增加。Wernecke等也提到，在使⽤较⾼剂量（＞3mg/次或体内累积总量＞18mg）的前提下，关节腔内注射CS与软⾻损伤和软⾻细胞毒性显著相关。考虑到关节腔内注射CS潜在的关节损害作⽤，在我国⾻关节炎诊治指南中也不建议随意使⽤，尤其反对反复多次使⽤，通常每位患者可接受的使⽤次数为每年不超过3～4次。
2. 透明质酸
透明质酸是⼀种⾼分⼦直链多聚糖，由关节滑液中的B细胞及单核巨噬细胞分泌产⽣，⼴泛存在于⼈体结缔组织的基质中。透明质酸化学结构的不规则，卷曲状态及溶解状态下的流体动⼒学特性使其具有⾼度的黏弹性、可塑变形性和渗透性。透明质酸还具有分⼦屏障的作⽤，可以阻⽌炎性递质在关节腔内扩散，抑制纤维母细胞活动和淋巴细胞游⾛，降低滑膜下的痛觉器与感觉纤维的兴奋性，从⽽保护关节的结构，维持关节内环境的稳定。
当发⽣⾻关节炎时，关节滑液中透明质酸相对分⼦质量减少，浓度及有效成分明显降低，导致关节机械性能下降，关节出现功能障碍。通过关节腔内注射外源性透明质酸，可使关节内透明质酸浓度恢复正常，从⽽恢复滑液的黏弹性，帮助关节减震和润滑，从⽽起到保护关节的作⽤，同时通过抑制疼痛感受器、刺激内源性透明质酸合成和抑制⾦属蛋⽩酶活性等机制发挥缓解疼痛及抗炎作⽤。另据报道，透明质酸可增加软⾻细胞的增殖，减少软⾻细胞的凋亡，从⽽减缓与⾻关节炎相关的关节间隙进⼀步变窄。
20世纪70年代透明质酸⾸次被应⽤于⾻关节炎的。之后，关节腔内注射透明质酸被⼤量临床研究证明在改善⾻关节炎患者的疼痛程度、关节功能以及关节的全⾯评估结果等⽅⾯具有良好疗效，且安全耐受，被作为黏弹性补充（VS）疗法⼴泛应⽤于⾻关节炎的临床。与关节腔内注射CS和⼝服镇痛药相⽐，关节腔内注射透明质酸虽然缓解疼痛起效较慢，但是疗效能持续数⽉。
2015年，Campbell等报道⼀项纳⼊14项荟萃分析研究的系统评价，涉及20049例⾻关节炎患者，其中13698例患者接受膝关节关节腔内注射透明质酸，355例接受⼝服⾮甾体抗炎类药（NSAIDs），294例接受关节腔内注射CS，其余患者接受安慰剂。该研究结果显⽰关节腔内注射透明质酸与⼝服NSAIDs 的疗效⽆显著差异，两种⽅法均可显著缓解关节疼痛及改善关节功能；与关节腔内注射CS相⽐，从基线到第4周似乎关节腔内注射CS组效果更佳，但在后5～13周关节腔内注射透明质酸组患者症状改善更明显，效果显著优于关节腔内注射CS组，且作⽤持续时间可长达26周。研究者认为⽬前⾼等级证据证实了关节腔内注射透明质酸⾻关节炎的效果突出、作⽤持续时间长且安全，推荐应⽤于早期⾻关节炎患者。
对于晚期⾻关节炎患者⽽⾔，Altman等对美国健康管理数据库中182022例接受全膝关节置换术的膝关节⾻关节炎患者资料进⾏回顾性分析的结果显⽰，使⽤关节腔内注射透明质酸能显著推迟患者接受全膝关节置换术的时间，提⽰关节腔内注射透明质酸可作为⾻关节炎晚期的辅助⼿段，以减轻疼痛并延缓关节置换⼿术。
滤菌器另外，对于存在合并症的⾻关节炎患者，尤其是⾼⾎压或正在使⽤抗凝药物的患者，采⽤关节腔内注射透明质酸可减少NSAIDs的⽤量，从⽽减少NSAIDs的不良反应，维持⾻关节炎的疗效。Bannuru等2014年进⾏的⼀项荟萃分析纳⼊了5项随机对照研究，采⽤随机效应模型⽐较关节腔内注射透明质酸和⼝服NSAIDs对膝关节⾻关节炎的疗效，包括对关节的疼痛程度、僵硬程度和功能的改
善。该研究结果显⽰关节腔内注射透明质酸与连续⼝服NSAIDs⾄12周疗效⽆显著差异，但关节腔内注射透明质酸更安全，其主要不良反应仅为注射部位疼痛，⽽连续⼝服NSAIDs可能导致更为频繁的胃肠道不良反应。因此，在膝关节⾻关节炎的中，采⽤关节腔内注射透明质酸可能是⼝服NSAIDs的良好替代⽅案，特别是对于⽼年患者或NSAIDs诱导不良反应风险更⾼的患者。
透明质酸的⽣物相容性良好，能在体内完全代谢，⽆毒、⽆菌且⽆趋化作⽤，不会引起异物反应，不会与细胞蛋⽩相互作⽤，故安全性良好。关节腔内注射透明质酸的不良反应主要为注射局部和关节出现轻或中度疼痛和肿胀。偶有注射关节化脓性感染发⽣，但严格⽆菌操作可避免。荟萃分析、随机对照试验（RCT）研究结果以及实际临床经验显⽰，关节腔内注射透明质酸的严重不良反应发⽣率远低于其他疗法，与⼝服NSAIDs 相⽐胃肠道反应少见，与关节腔内注射CS相⽐不良反应弱，可避免药物导致的胃肠道出⾎及⼼⾎管意外等。O'Hanlon等对18项RCT研究进⾏的荟萃分析显⽰，采⽤关节腔内注射透明质酸⾻关节炎疗效肯定，不良事件少。该作者认为不同研究结果中透明质酸的不良反应发⽣率不⼀致与严重不良事件定义不统⼀有关。另外，医⽣的注射技术、注射后患者的活动以及药品纯度等均可影响局部不良反应的发⽣。
对于关节腔内注射透明质酸的VS疗法，⽬前仍存在⼀定的争议。Altman等分析了10部主流⾻关节炎临床实践指南，结果提⽰指南对于VS疗法的意见为：30%反对，30%认为可适当⽤于⼲预符合条件的患者，另外40%则为不能确定。值得注意的是，在持反对意见的指南中所提到的原因是相互⽭盾的，
例如美国⾻科医师学会（AAOS）不推荐透明质酸的理由是基于关节腔内注射透明质酸的疗效及安全性不确定，⽽英国国家卫⽣与临床优化研究所（NICE）指南却肯定了关节腔内注射透明质酸的疗效及安全性，仅因成本效益因素不推荐使⽤。
Bannuru等指出，AAOS指南⾸先存在⽅法学和研究证据的局限性，该指南采⽤的最⼩临床意义变化值（MCII ）仅是指出统计学差异与临床相关性的⼀种辅助⼯具，并不适⽤于荟萃分析及指南的制定；其次，该指南的制定依据仅为14项透明质酸相关研究的结果，与最新的VS系统综述纳⼊的89项研究相差甚远，且仅参考了达到MCII阈值的⽂献，⽽排除了⼤量结果有统计学差异的⽂献；再次，AAOS反对应⽤透明质酸，很可能导致部分选项受限的患者丧失有效的机会。据此，Henrotin等组成的专家组发表了联合声明，强调V S是轻中度⾻关节炎患者的有效⽅法。事实上，⽬前⾼质量的系统评价包括Cochrane协作组的研究结论均证实，现有证据⾜以⽀持使⽤关节腔内注射透明质酸膝关节⾻关节炎，其效果与系统性⼲预措施的疗效具有可⽐性。
汽车杯
3. 臭氧
医⽤臭氧是⼀种强氧化剂，具有良好的⽔溶性，能快速溶于⾎液和组织液中，发挥极强的氧化能⼒。臭氧⾻关节炎的机制可能与其通过诱导⾻关节炎患者体内的抗氧化酶过度表达，释放拮抗炎性反应的细胞因⼦，减轻关节的炎性反应有关。臭氧也可直接作⽤于神经末梢，刺激抑制性中间神经元释
放脑啡肽等物质，起到镇痛作⽤。另外，臭氧还可能通过清除⾃由基改善关节内环境，缓解⾻关节炎病情。
近年来，臭氧由于成本低、见效快等优点⽽受到关注，在国内外已被作为关节腔内注射物⾻关节炎并在临床取得了⼀定的效果。⼀项纳⼊98例有症状膝关节⾻关节炎患者的双盲随机对照试验通过⽐较患者的疼痛V AS评分、计时起⽴⾏⾛试验（TUG test）结果和西安⼤略和麦克马斯特⼤学⾻关节炎指数（WOMAC）等指标评估臭氧⾻关节炎的效果，结果显⽰8周后臭氧组疗效显著优于安慰剂组。这⼀结果证明关节腔内注射臭氧⾻关节炎在缓解关节疼痛、改善关节功能及改善患者⽣活质量⽅⾯有效。
臭氧的安全性是影响其在临床上得到进⼀步应⽤的重要因素。动物研究结果证实在家兔膝关节腔反复注射臭氧后，膝关节⾻关节炎软⾻发⽣了进⼀步的损伤，损伤程度随臭氧浓度增加⽽加重。乔长峰等的研究结果提⽰，在采取关节腔内单独注射臭氧后，患者关节疼痛明显缓解，同时关节液中基质⾦属蛋⽩酶-13（MMP-13）含量显著升⾼，⽽MMP-13含量与关节软⾻的损害程度可能呈正相关。另有研究结果提⽰，关节腔内注射臭氧还可能有潜在的神经毒性作⽤，尽管其具体作⽤机制尚不明确，研究者认为这可能与其强氧化性有关。多项研究结果表明，臭氧的毒性可能与其浓度相关，对浓度难以精确调控也是⽬前应⽤臭氧的疗效和安全性均不确定的重要原因。因此，应⽤关节腔内注射臭氧⾻关节炎的效果及安全性尚需更进⼀步的研究予以证
实。
lm51174. 富含⾎⼩板⾎浆
富含⾎⼩板⾎浆（PRP）是通过分离⾃体全⾎制备的含有⾼浓度⾎⼩板的⾎浆，其⾎⼩板浓度是全⾎的4～8倍。由于⾎⼩板中含有⼤量的⽣长因⼦（如⾎⼩板源性⽣长因⼦、转化⽣长因⼦-β、胰岛素样因⼦、⾎管内⽪⽣长因⼦、表⽪⽣长因⼦、碱性成纤维⽣长因⼦等），经关节腔注射PRP后，⾎⼩板被激活释放上述⽣长因⼦，⽽这些因⼦被认为可激活多种信号通路，从⽽促进⾻骼及软⾻的愈合。Andia等认为，PRP的成分较为复杂（⾎⼩板含有超过300种蛋⽩质），其⾻关节炎的作⽤机制及发⽣效益的具体物质尚不明确，但其可能作为内源性软⾻保护源具有早期分解代谢、抑制炎性反应以及随后促进软⾻合成的作⽤。
多项研究结果证实，关节腔内注射PRP可有效缓解⾻关节炎患者的疼痛并改善关节功能，但作⽤最多可持续1 2个⽉。同时，也有研究者发现关节腔内注射PRP⾻关节炎的效果可能受患者软⾻退化程度的影响，对轻度⾻关节炎或年轻⾻关节炎患者的疗效更佳，作⽤更持久。Shen等在⼀项纳⼊14项随机对照试验的系统评价中⽐较了关节腔内注射PRP与4种药物⾻关节炎的效果，结果显⽰与4种药物（⽣理盐⽔、臭氧、透明质酸和CS）相⽐，PRP在注射后3、6、12个⽉均可显著缓解疼痛并改善关节功能，提⽰关节腔内注射PRP是⾻关节炎的有效⽅法。但随后的研究结果显⽰，在后24
个⽉时，关节腔内注射PRP⾻关节炎的疗效显著低于后12个⽉，提⽰PRP只是暂时影响了关节环境，⽽未改变⾻关节炎的关节结构和病变进展。⽬前的临床研究证实采⽤关节腔内注射PRP⾻关节炎是安全的，未见严重不良反应。与重复关节腔内注射相关的轻微不良事件包括持续数天的中度疼痛、肿胀和轻度渗出。
对于PRP的制备⽅法和关节腔内注射PRP膝关节⾻关节炎的具体⽅案尚⽆定论，各项研究所采⽤的⽅案存在较⼤差异。Lai等于2015年在关于关节腔内注射PRP⾻关节炎效果的⽂章中指出，⽅案的不⼀致使得当前研究难以得出PRP对⾻关节炎疗效的明确结论，⽬前的研究仅能说明PRP⾻关节炎的效果不确定。各项指南如美国风湿病学会（ACR）、国际⾻关节炎研究学会（OARSI）的指南因证据等级低且难以推⼴，未涉及PRP在⾻关节炎中的应⽤。⽬前尚需要更⼤规模的多中⼼随机临床研究，采⽤统⼀的⽅案，对长期随访亚组进⾏分层分析，进⼀步评估关节腔内注射PRP膝关节⾻关节炎的疗效。
5. 间充质⼲细胞
间充质⼲细胞（MSCs）⼴泛存在于各类组织中，经诱导后可以迅速分化为成⾻细胞或软⾻细胞，修复受损的⾻和软⾻。⽬前，随着对⼲细胞研究的不断深⼊以及⽣物⼯程技术应⽤的⽇益⼴泛，越来越多的研究者探索这些技术在⾻关节炎中应⽤的可⾏性。Soler等开展了⼀系列临床试验，将⾃体M
SCs进⾏体外扩增培养后注⼊15例膝关节⾻关节炎患者关节腔内，注射后12个⽉时患者疼痛和关节功能均得到改善，且损伤区域软⾻有再⽣迹象，试验中未见相关不良反应。该作者认为关节腔内注射MSCs⾻关节炎安全可⾏。但是，采⽤MSCs⾻关节炎是否可以促进软⾻修复或再⽣、改善患者临床症状和关节结构从⽽使患者获益，还需要更深⼊的研究予以证实。
已有研究结果表明，MSCs经培养扩增后的软⾻修复作⽤与其他疗法同样有效。⽬前MSCs的导⼊途径包括⽀架植⼊和关节腔内注射，其中关节腔内注射操作简单、创伤⼩且不存在⽀架磨损等问题，具有⼀定优势。但K im等的研究结果显⽰⽀架植⼊的⽅式可能效果更佳。已有系统评价及Meta分析结果证实关节腔内注射MSCs 可减轻⾻关节炎患者疼痛，并可能改善膝关节⾻关节炎患者的膝关节功能。但需要注意的是，该结论的依据仅包括2项研究，涉及94例患者，其结果受到样本量⼩等因素的局限。
磁卡门禁机总之，MSCs在⾻关节炎领域已展现出令⼈⿎舞的应⽤前景，但其相关临床研究还处于起步阶段，关于其潜在的分⼦机制、理想的细胞来源、合适的细胞浓度及数量、更加优化的导⼊途径等均⽆定论。其临床疗效
和安全性尚需要⼤量的随机对照研究予以确定。
⼆、多种关节腔内注射物的⽐较
1. 不同类型注射物的⽐较
⽬前可⽤于关节腔内注射的物质种类繁多，各有利弊。了解不同注射物的特性，有助于医⽣根据患者的具体情况，有针对性地选择和设计⽅案。在当前可⽤于关节腔内注射的物质中，CS和透明质酸已被美国FDA 批准使⽤，临床应⽤较为⼴泛。CS起效快，但作⽤持续时间短。Bannuru等的荟萃分析结果显⽰，关节腔内注射CS⾻关节炎第2周的疗效似乎⽐透明质酸更为明显（效应量为-0.39），⽐较两者的效应量结果更⽀持关节腔内注射CS，但4周后，两者的效应量（-0.01）基本相等，第8周的效应量（0.22）则更⽀持关节腔内注射透明质酸，且随着时间延长，效应量（12周，0.35；26周，0.39）对关节腔内注射透明质酸的⽀持更显著。
He等于2017年进⾏的荟萃分析纳⼊12项RCT，包括1794例⾻关节炎患者，通过⽐较关节腔内注射透明质酸与CS⾻关节炎的效果发现，关节腔内注射CS的短期（1个⽉以内）疗效更佳，⽽透明质酸的长期（6个⽉）疗效更显著。长时间使⽤CS可能造成软⾻损伤，因此CS的临床应⽤受到⼀定限制。⽬前对于关节腔内注射CS的使⽤建议是主要⽤于短期缓解轻中度⾻关节炎患者的症状（例如阻⽌创伤后⾻关节炎的发展等），同时对其使⽤频率及持续时间予以限制。也有学者将关节腔内注射CS与关节腔内注射透明质酸联合应⽤，在取得快速抗炎效果的同时，避免激素对关节软⾻的损伤，同时减少CS的⽤量。
与经典的关节腔内注射物相⽐，⽬前处于研究热点的臭氧、PRP也各具特点。有关臭氧与其他药物的⽐较研究较少，⽬前认为臭氧具有起效快、价格低等特点，但其作⽤持续时间短于透明质酸和PRP。
Duymus等⽐较了关节腔内注射透明质酸、臭氧和PRP轻中度⾻关节炎患者的效果，结果提⽰在1个⽉时各组患者均获得显著疗效，⽽在3个⽉时，臭氧组的疗效显著低于透明质酸组及PRP组，6个⽉时臭氧组疗效基本消失。该作者认为臭氧有可能成为关节腔内注射物CS的替代品，但⽆法替代透明质酸，因为臭氧作⽤持续时间更短，且其安全性还有待进⼀步研究证实。张家富等尝试将透明质酸与臭氧联合应⽤，利⽤透明质酸的关节保护作⽤，不仅提⾼了臭氧临床应⽤的安全性，同时获得较单独使⽤臭氧或透明质酸更好的疗效。
随着PRP对⾻关节炎的临床疗效被越来越多的研究结果证实，与其相关的⽐较研究⽇益增多。Kon等⽐较了关节腔内注射PRP与透明质酸在150例⾻关节炎患者中的疗效，结果在2个⽉随访时PRP与透明质酸有相近的疗效，在6个⽉随访时PRP的疗效更佳，但对于50岁以上患者以及晚期⾻关节炎患者，两者的疗效相似。
Grmeli等在2017年进⾏的双盲随机对照研究中⽐较了单剂量PRP、3倍剂量PRP、单剂量透明质酸和安慰剂不同阶段⾻关节炎患者的效果，结果提⽰对于早期⾻关节炎患者，单剂量PRP与单剂量透明质酸的疗效⽆显著差异，3倍剂量PRP的疗效显著优于上述2组，⽽对于晚期⾻关节炎患者，各组间疗效⽆显著差异。由此可见，PRP早期⾻关节炎患者效果较为确定，晚期⾻关节炎患者的效果还需进⼀步研究证实。
Marmotti等则发现在PRP中加⼊透明质酸能有效促进软⾻细胞的增殖，提⾼软⾻修复能⼒。应⽤PRP与透明质酸联合注射⾻关节炎患者，3个⽉随访结果显⽰其疗效优于单纯应⽤PRP组，这可能与透明质酸协同润滑关节、改善关节功能的作⽤有关，6个⽉随访结果为PRP与透明质酸联合组的评分优于单纯应⽤PRP组，可见透明质酸作为载体可能有延缓⽣长因⼦释放和延长PRP作⽤时间的功效。
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2. 同类注射物的⽐较
同类注射物包括多种产品。⽬前⽤于关节腔内注射的CS就包括醋酸甲泼尼龙、曲安奈德、倍他⽶松和地塞⽶松等。现有研究结果显⽰，不同CS的疗效差异并不显著，按照各⾃确定的剂量和⽅法使⽤后均可获得相似的
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