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胡景皓
不对称催化反映是利用非外消旋手性催化剂进行反映的，仅用少量手性催化剂，可将大量前手性底物对映选择性地的转化为手性产物，具有催化效率高、选择性高、催化剂用量少、对环境污染小、本钱低等优势。通过40年的研究，不对称催化已进展成合成手性物质最经济有效的一种方式。 不对称催化领域最关键的技术是高效手性催化剂的开发，因为手性催化剂是催化反映产生不对称诱导和操纵作用的源泉。美国孟山都公司的Knowles和德国的Homer在1968年别离发觉了利用手性麟一锗催化剂的不对称催化氢化反映，从此不对称催化反映迅速进展。近几十年来手性配体的开发是不对称催化领域最为关注的核心，并已合成出上千种手性配体，其中BINAP和(DHQD)2PHAL等已实现工业化应用，对映选择性已达到或接近100％，在氢化、环氧化、环丙烷化、烯烃异构化、氢氰化、氢硅烷化、双烯加成、烯丙基烷基化等几十种反映中取得成功，同时在均相催化剂负载化、水溶性配体固载化等研究中也取得了突出功效。以下是不对称催化研究的一些实例。
一、脯胺酸及其衍生物催化的不对称Michael加成反映
Listd、组在2001年第一次用脯氨酸作催化剂研究了不对称Michael成反映。以DMSO为溶剂进行催化反映，取得了较好的收率，可是选择性却很差。这与之前报导的脯氨酸催化的不对称Aldol反映相较，值明显降低。
随后，2002年Endersd、组对该反映进行了进一步的探讨。在挑选L．脯氨酸用量时，发觉反映中实际起催化作用的是溶解于溶剂DMSO中的L．脯氨酸，为此于体系中加入必然量甲醇或以甲醇为溶剂来增大L．脯氨酸的溶解度，同时加大催化剂的用量，该反映的e．e．能够提高到57％，可是反映时刻大大延长。
Leyd小组用脯氨酸衍生的四氮唑为催化剂17进行的不对称Michael反应，不仅克服了脯氨酸需要利用
大极性的DMSO溶剂，而且还使e．e．值明显提高。研究说明，四氮唑环上H的酸性和脯氨酸的酸性相当，仍然是一个双功能型的催化剂。
Wang等人以脯氨酸为原料合成了系列含氟的四氢吡咯磺酰胺19，这种催化剂优势之一是能够从反映体系中利用氟固柱提取回收，回收后反复利用六次而不阻碍催化活性和选择性。另外它能够在水中进行催化反映，产物收率高达98％，e．e．及95％及50：l 的d．e．值。33ri
Barbas小组以脯氨酸为原料合成的催化剂，在三氟乙酸存在下，研究二取代的醛的不对称Michael加成反映。取得了含有季碳中心的Michael加成产物随后又合成了以下配体，其中以2l为催化剂，以三氟乙酸为添加剂，以大西洋的水为溶剂催化环己酮和硝基苯乙烯，底物转化率大于99％，以很高的产率和91％的e．e．值及96：4的d．e值取得产物。
Polomo小组最近报导了醛与硝基苯乙烯之间的对映选择性加成反映。他们设计、合成了4一羟基吡咯烷衍生物催化剂。4位的轻基对催化剂的活性起到了
相当重要的作用，使催化剂量在该类反映中第一次降低到5mol％，而且反映能够放大到20mmol 的规模，催化剂能够通过酸、碱倒置后萃取回收再利用，遗憾的是该催化剂对酮的成效很差。
应力应变测试Alonse小组以脯氨酸和氨基醇为原料合成了酰胺类催化剂24，催化3-戊酮与硝基苯乙烯之间的Michael反映成效不错，在NMP中，20mol％的催化剂量，能够取得高产率，中等到好的对映选择性和非对映选择性，实验说明，酰胺键和羟基对催化剂取得高活性和选择性十分重要，二者和硝基通过氢键作用，起到了活化和立体操纵作用。
Vieario等人直接用市售脯胺醇为催化剂进行了不对称Micbael加成反映，以醛和特殊的硝基乙烯为反映物，取得了较理想的结果。
二、手性磷酸不对称催化
不对称有机小分子催化是指用催化量的手性有机分子加速不对称有机化学反映。尽管有机小分子催化已经显现了快要一个世纪，可是没有引发有机化学家的关注。直到本世纪初，List 报导了脯氨酸催化的丙酮与醛的分子间直接Adol 反映和MacMillan报导了苯丙氨酸衍生的二级胺催化的不对称Diels-Alder反映以后，有机小分子催化的不对称反映研究才真正苏醒。尔后，有机小分子催化的反映类型不断涌现、催化剂种类和活化模式不断丰硕、反映底物范围不断扩大、反映结果不断提高，慢慢成了今世有机化学研究的热点。有机小分子催化要紧集
中在烯胺催化、亚胺正离子催化、硫脲催化、磷酸催化、相转移催化和卡宾催化等研究方向。下面将简要总结手性磷酸催化的不对称反映。
钽酸锂晶体
手性Lewis酸催化的不对称反映已经被普遍地研究，但是手性Brønsted酸催化剂的研究一直没有取得足够的重视。Brønsted酸最初是要紧用来催化水解、酯化和缩醛的合成。1998年，Jacobsen报导了手性硫脲催化剂催化的不对称Strecker 反映1。2003年，Rawal报导了TADDOL催化的不对称Hetero-Diels-Alder反映。2004年，Akiyama和Terada别离报导了手性磷酸催化的不对称Mannich反映，从此以后以手性磷酸为代表的中等强度手性Brønsted酸慢慢进展成为一类用途普遍的有机小分子催化剂，实现了一系列重要的不对称C-C键形成反映。相关于Lewis酸催化剂，Brønsted酸催化剂有如下优势：稳固、易贮存、制备方便而且容易回收、对环境友好，催化反映时条件简单、温和，适合大规模的合成。手Brønsted酸催化剂分为两种类型(Figure ：1）中性的Brønsted酸，如硫脲和TADDOL；2）强Brønsted酸，如BINOL衍生物和磷酸。Brønsted酸催化活化模式。最经常使用的手性磷酸为BINOL衍生的磷酸二酯(Figure ，其具有以下特性1) 磷羟基上的质子具有较强酸性，作为Brønsted 酸活化亲电底物；2) 磷氧双键上的氧具有Lewis 碱性，通过氢键形式活化亲核底物。3) 改变3,3-位取代基能够调剂催化剂的立体环境，从而调控催化剂的手性诱导能力。
手性磷酸催化的吲哚的Aza-Friedel-Craft 反映研究得相对较多。Terada课题组报导了Boc爱惜的烯胺和吲哚的Friedel-Craft 反映，Boc爱惜的烯胺在酸性条件下异构化为亚胺，然后和吲哚在手性磷酸催化下发生加成反映。周其林课题组报导了在磷酸作用下α-芳基烯胺和吲哚的Friedel-Craft 反映，取得含有季碳手性中心的吲哚衍生物。游书力课题组报导了磺酰亚胺与吲哚的不对称Friedel-Craft反映，高选择性地生成手性吲哚衍生物。
List 报导了手性磷酸催化的胺衍生物和醛的不对称Pictet-Spengler 反映。在胺氨基的α-位置引入两个酯基，提高了反映中原位生成的亚胺的活性，从而使反映顺利进行。Hiemstra课题组报导了亚胺正离子参与的不对称Pictet-Spengler 反映。在胺氨基上引入硫取代基作为反映物，与醛脱水形成亚胺正离子，亚胺正离子与手性磷酸根负离子形成正负离子对，然后发生不对称环化反映。
Akiyama课题组又报导了一例反电子的Aza-Diels-Alder反映(Scheme 。在手性磷酸作用下，烯醇硅醚与芳香亚胺反映得得手性四氢喹啉，非对映选择性和对映选择性都很高。2020 年，Zhu 课题组进展了磷酸催化的Cbz 爱惜的烯酰胺
与芳香亚胺的Aza-Diels-Alder反映（Povarov 反映）。
Rueping等发此刻手性磷酸催化下，Hantzsch 酯能有效地还原喹啉，高收率的取得高光学纯度的2-芳香基或脂肪基取代的四氢喹啉。该反映条件温和、操作简单有效、而且催化剂用量低，是一种超级好的合成手性四氢喹啉的方式。同时作者将该方式进一步应用到苯并恶嗪，苯并噻嗪，苯并恶嗪酮和贫电子的吡啶等杂环化合物的不对称还原。
手性相转移催化是依托催化剂中手性阳离子与非手性阴离子形成的手性离子对操纵反映的立体选择性。与之相反，List 等进展了一种利用手性阴离子与非手性的阳离子形成的手性离子对来实现不对称催化反映的立体选择性操纵。利用手性磷酸的啉盐作为催化剂，用Hantzsch 酯作还原剂，实现了α, β-不饱和醛的不对称转移氢化反映。那个概念的大体原理是啉二级胺与α, β-不饱和醛形成的亚
隧道式搪瓷烧结炉胺正离子后，与磷酸根负离子形成紧密离子对，在反映进程中手性磷酸根负离子操纵反映的立体选择性。当R 取代基为芳香基时，取得超级高的对映选择性，当R 为小位阻的脂肪取代基时，该反映也能取得90% ee 值，结果明显优于苯丙氨酸衍生的二级胺催化的不对称转移氢化反映。以后，他们将该方式应用到了不饱和酮的还原。
最近，List 课题组报导了手性磷酸催化的6-电环化反映。而且原料腙能够通过α,-不饱和酮和苯肼发生缩合反映原位制备，然后在手性磷酸作用下发生不对称电环化反映。
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