⼀、⽬的：
制订详尽的⼯作程序，规范检验操作，保证检验数据的准确性。
⼆、范围：
本标准适⽤于样品甲氧基的测定。
三、职责：
1、检验员：严格按操作规程操作，认真、及时、准确地填写检验记录；
2、化验室负责⼈：监督检查检验员执⾏本操作规程。
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四、内容：
简述：本法系采⽤⽓相⾊谱法（见EKSOP-QC7039⽓相⾊谱法检验操作规程)或容量法测定甲基纤维素、⼄基纤维素、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素等药⽤辅料中所含的甲氧基、⼄氧基和羟丙氧基。
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可选择第⼀法或第⼆法测定，当第⼆法测定结果不符合规定时，应以第⼀法定结果为判定依据。1、第⼀法⽓相⾊谱法
微波真空烧结炉1.1仪器：
⽓相⾊谱仪、顶空瓶、电⼦天平（万分之⼀）、移液管（2ml）、容量瓶（100ml）
1.2试剂：
1.2.1 ⼄⼆酸AR、正⾟烷AR、邻⼆甲苯AR
1.2.3 、碘⼄烷和2-碘丙烷对照品
1.3⾊谱条件与系统适⽤性试验：
⽤25%苯基-75%甲基聚硅氧烷为固定液，涂布浓度为20%的填充柱，或⽤6%氰丙基苯基-94%⼆甲基硅氧烷（或极性相近的固定液）为固定液的⽑细管⾊谱柱；起始温度为100℃，维持8分钟，再以每分钟50℃的速率升温⾄230℃ ，维持2分钟；进样⼝温度为200℃，检测器[氢⽕焰离⼦化检测器（FID) 或热导检测(TCD)]温度为 250℃。理论板数按正⾟烷峰计算不低于1500(填充柱)或10000(⽑细管柱），对照品峰与内标物质峰的分离度应符合要求。取对照品溶液1ul注⼈⽓相⾊谱仪，连续进样5次，计算校正因⼦，相对标准偏差应不⼤于3.0%。 电梯试验塔
1.4测定法：
取供试品约65mg，精密称定，置已称重的反应瓶中（可取10ml的顶空进样瓶），加⼰⼆酸80mg, 精密加⼊内标溶液（取正⾟烷0 .5 g ，置100ml量瓶中，加邻⼆甲苯溶解并稀释⾄刻度，摇匀，即得)与57%氢碘酸溶液各2ml，密封，精密称定，于130? 150℃振荡60分钟，或在130?150℃加热30分钟后，剧烈振摇5分钟，继续在130?150℃加热30分钟，冷却，精密称定，若减失重量⼩于反应瓶中内容物的0.50%，且⽆渗漏，可直接取混合液的上层液体作为供试品溶液；若减失重量⼤于反应瓶中内容物的0.50% ，则应按上法重新制备供试品溶液。另取⼰⼆酸80mg, 置已称重的反应瓶中，精密加⼈内标溶液与57% 氢碘酸溶液各2ml，密封，精密称定，根据供试品中所含甲氧基、⼄氧基和羟丙氧基的量，⽤注射器穿刺加⼊相应的、碘⼄烷和2-碘丙烷对照品，精密称定，两次称重结果相减即为对照品的加⼊量。振摇约30秒，静置，取上层液体作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液各 1ul，分别注⼊⽓相⾊谱仪，记录⾊谱图，按内标法以峰⾯积
计算，并将结果乘以系数[(分⼦量141. 94)转换为甲氧基(分⼦量31.03)系数为0.2186；碘⼄烷(分⼦量155.97)为⼄氧基(分⼦量45.06)系数为0.2889；2-碘丙烷(分⼦量169.99)转换为羟丙氧基(分⼦量75.09)系数为0.4417]，即得。
1.5注意事项：
1.5.1、碘⼄烷和2-碘丙烷均为极易挥发性物质，应在进样前，打开反应瓶密封盖后，⽴即将上层液体移⼊进样瓶；进样瓶的密封性应良好。
超分散剂应用涂料工业1.5.2、碘⼄烷和 2-碘丙烷均应避光保存，放置过程中释放出碘，使溶液颜⾊逐渐加深，每次测定前应进⾏纯度标化（见附注），含量计算时应进⾏折算。
1.5.3 57%氢碘酸可直接从市场购买，也可取市售的氢碘酸试剂置于全玻璃仪器中，加适量次亚磷酸，使氢碘酸的颜⾊由棕⾊变为⽆⾊，加热，同时缓缓通⼊氮⽓，收集126?127℃的馏分，纯化后的氢碘酸贮藏于有良好密封性的棕⾊玻璃瓶中，充氮保存。
2、第⼆法容量法
2.1仪器装置：
如图所⽰。A为50ml圆底烧瓶，侧部具⼀内径lmm的⽀管供导⼊⼆氧化碳或氮⽓流⽤；瓶颈垂直装有长约25cm、内径为9mm 的直形空⽓冷凝管E，其上端弯曲成出⼝向下、并缩为内径2mm的玻璃⽑细管，浸⼊内盛⽔约2ml的洗⽓瓶 B中；洗⽓瓶具出⼝为⼀内径约7mm的玻璃管，其末端为内径4mm可拆卸的玻璃管，可浸⼊两个相连接的接收容器C、D 中的第⼀个容器C 内液⾯之下。
2.2试剂：
2.2.1 10%醋酸钾的冰醋酸溶液：取10g醋酸钾，加冰醋酸溶解，稀释到100ml，即得。
2.2.2 苯酚AR、氢碘酸AR、溴AR、甲酸AR、碘化钾AR
2.2.3 25%醋酸钠溶液：取25g醋酸钠，加⽔溶解，稀释⾄100ml，即得。
2.2.4 稀硫酸（见EK/SOP-QC8001试液配制操作规程）
2.2.5 硫代硫酸钠滴定液（0.02mol/L）（见EK/SOP-QC8006硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)配制与标定操作规程）
2.3测定法：
取⼲燥的供试品（相当于甲氧基10mg），精密称定，置烧瓶中，加熔融的苯酚2.5ml与氢碘酸5ml，连接上述装置；另在两个接收容器内，分别加⼊10%醋酸钾的冰醋酸溶液6ml 与4ml，再各加溴0.2ml；通过⽀管将CO2或N2⽓流缓慢⽽恒速地(每秒钟1～2个⽓泡为宜)通⼊烧瓶，缓缓加热使温度控制在恰使沸腾液体的蒸⽓上升⾄冷凝管的半⾼度(约⾄30分钟使油液温度上升⾄135～140℃)，在此温度下通常在45分钟可完成反应(根据供试品的性质⽽定，如果供试品中含有多于两个甲氧基时，加热时间应延长到1～3⼩时)。
⽽后拆除装置，将两只接收器的内容物倾⼊250ml 碘瓶(内盛25%醋酸钠溶液5ml)中，并⽤⽔淋洗使总体积约为125ml ，加⼊甲酸0.3ml ，转动碘瓶⾄溴的颜⾊消失，再加⼊甲酸0.6ml ，密塞振摇，使过量的溴完全消失，放置1～2 分钟，加⼊碘化钾1.0g 与稀硫酸5ml ，⽤硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果⽤空⽩试验校正。每1ml 硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L ）相当于0.5172mg 的甲氧基。
2.4结果计算：供试品应测定两份，相对偏差不得过0.5%。
%100W
10F 5172.0V V %3
0-=-）（甲氧基式中：V 为供试品消耗硫代硫酸钠滴定液的体积（ml ）；
V 0为空⽩试验消耗硫代硫酸钠滴定液的体积（ml ）；
W 为供试品的重量（g ）；
F 为滴定液实际浓度与规定浓度的⽐值；
0.5172为每1ml 硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L ）相当于0.5172mg 的甲氧基。
2.5注意事项：
2.5.1整个装置连接应紧密。
2.5.2称样后，应⼩⼼移⼊蒸馏瓶中，供试品不应粘附在瓶颈壁上，避免供试品未参加反应，使含量偏低。
2.5.3反应过程中，升温速度不宜太快，油浴温度宜控制在30分钟内升温⾄135～140℃左右，并⼀直控制在140℃以下。通⼊氮⽓的速度不能太快，避免⽣成的醋酸来不及冷却⽽挥发，影响测定结果。
3、附注：、碘⼄烷和2-碘丙烷的标化
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3.1纯度测定（⽓相⾊谱法）：
避光操作。⽤6%氰丙基苯基-94%⼆甲基硅氧烷（或极性相近的固定液）为固定液的⽑细管柱；起始温度为60℃，维持8分钟，再以每分钟10℃的速率升温⾄150℃，维持10分钟；进样⼝温度为200℃；检测器[氢⽕焰离⼦化检测（FID ）或热导检测(TCD)]温度为 250℃。取本品1ul，注⼊⽓相⾊谱仪，记录⾊谱图，按峰⾯积归⼀化法计算主峰相对百分含量，不得低于
99.5%。
3.2含量测定（容量法）：
避光操作。取⼄醇10ml ，置100ml 量瓶中，精密称定，加（或碘⼄烷，或2-碘丙烷）1.0ml ，精密称定，⽤⼄醇稀释⾄刻度，摇匀；精密量取20ml ，置 100ml 量瓶中，精密加硝酸银滴定液（0.1mol/L ）50ml 与硝酸2ml ，时时振摇2⼩时，避光，放置过夜，继续时时振摇2⼩时，⽤⽔稀释⾄刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液20ml ，精密量取续滤液50ml ，加硫酸铁铵指⽰液2ml ，⽤硫氰酸铵
滴定液（0.1mol/L ）滴定，并将滴定结果⽤空⽩试验校正。每lml 硝酸银滴定液（0.lmol/L ）相当于14.19mg 的（CH 3I)、15.60mg 的碘⼄烷（C 2H 5I ）或 17.00mg 的2-碘丙烷（C 3H 7I)，含（或碘⼄烷，或2-碘丙烷）不得低于98.0%。
五、参考⽂献：
药品⽣产质量管理规范（2010年修订）
《中国药典》2020年版通则0712
六、相关⽂件：
EK/SOP-QC8001试液配制操作规程
EK/SOP-QC8006硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)配制与标定操作规程
七、相关记录：
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⼋、变更记录及原因：
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