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设备清洁验证方案

1 主题内容与适用范围

本方案主要描述了超声波洗瓶机、隧道烘箱、螺杆分装机清洁再验证的内容与方法。

本方案主要适用于超声波洗瓶机、隧道烘箱、螺杆分装机的清洁再验证。

2 验证目的

设备清洁再验证的目的是通过采用化学和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程序清洁后，设备上残留的产品、微生物等残留能始终达到可接受标准，批准的清洁规程可以始终有效清洁设备，防止可能发生的污染和交叉污染，持续满足生产要求。

3 术语

验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文

证明的一系列活动。

验证方案：阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。

4 概述

根据GMP要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。

为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁再验证。

5 引用标准

《验证管理程序》 LK股C－YZ－01（4）

《清洗验证管理规定》 LK股G－YZ－05（2）

《中国药典》 2010版

《药品生产验证指南》（2003）

6职责及分工（见表一）

7 验证项目和时间安排

车间计划于 2012年10-12月对设备的清洁进行再验证，内容是严格按照本验证方案，对车间主要设备按清洁规程清洁后，其微生物限度（内毒素）、活性成份残留、可见异物等能够达到规定的标准要求。

8 验证内容和方法

8.2 人员培训

验证方案批准后，在开始验证前，质量主任负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入验证测试评价签字表。

8.2 风险评价

8.2.1 评估范围

评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是：

oel8.2.1.1 生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。

8.2.1.2 物料：包括活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂等。

8.2.1.3 清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其它辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等。

8.2.1.4 该岗位操作人员的规范操作及培训。

8.2.2 评估方法

进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。

• 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

• 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。

• 判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。

严重程度的评定等级表（S）

严重程度（S）的评定等级表（表一）

等级	严重程度
1	由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。
2	由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显。
3	由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。
4	由于清洁不彻底导致发生污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者处于一定危害之中。
5	由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损害，甚至可能导致死亡。

水管温度传感器发生的可能性的评定等级表（P）

发生的可能性的评定等级表（P）（表二）

等级	发生的可能性
1	发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。
2	很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。
3	偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。
4	极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。
5	肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误。

可探测性的评定等级表（D）

可探测性的评定等级表（D）（表三）

等级	发生的可能性
1	潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止
2	潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止
3	潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止
4	潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小
5	目前的控制方法无法检测不出潜在的缺陷

RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.

RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)

风险优先数量等级判定

风险优先数量等级评定表（表四）

测量范围	木质骨灰盒RPN：风险优先数量等级判定
严重性× 发生的可能性× 可探测性	<9	光纤电流互感器低
	9-36	中
	>37	高

8.2.3 通过因果关系图（鱼骨图）出影响清洁验证效果的因素

8.2.3.1 清洁验证的要求：目测标准、活性成分残留量、清洁剂残留量、微生物污染水平。

8.2.3.2 现在执行的相关质量控制点参数

8.2.3.3 相关设备及管道系统

8.2.3.4 相关控制系统及环境设施

8.2.3.5 人员操作及培训

8.2.3.6 相关取样标准及残留量测定等检验标准

8.2.3.7 清洁验证效果影响鱼骨图见下图

清洁验证效果影响鱼骨图（图一）

清洁验证

效果

清洁规程制定不合理

清洁剂设计

（如冲洗水）

设备自身清洗

性能（如喷淋球）

残留量标准错误

人员取样标准未统一

环境洁净度

难清洁的物料

清洁剂残留

微生物污染

清洁操作技能

取样错误

培训、考核

人为因素

设备因素

原辅料因素

标准因素

环境因素

活性成分残留

8.2.4 对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估，结果见下表（表五）

电热手套

序号	风险项目	潜在失效影响	严重程度（S）	潜在失效原因	发生的可能性（P）	可探测性（D）	RPN	现在的控制措施
1	设备	难清洁部位微生物和残留限度超标	4	难清洁部位卫生清理不彻底	3	3	36	清洁SOP中规定难清洁部位的清洁步骤
1	设备	设备长时间使用后清洁不等效	5	清洁效果达不到要求	2	2	20	周期性验证充气浴池
2	人员	人员清洁及检验操作失败	5	未按SOP操作。	3	2	30	加强员工培训，实行随时监控。
		人员取样失败	5	未在最难清洁部位取样。	1	2	10	加强员工培训和检查
		不能确保清洁效果	3	清洁部位拆卸不规范	2	1	6	SOP规定拆卸要求；加强培训和监督
3	原辅料	产品活性成分残留量超标	5	（1）清洁工具选择不合适；（2）人员操作失败	2	1	10	（1）事先做好清洁剂选择准备工作；（2）加强员工培训，规范SOP操作。
4	环境	环境洁净度超标导致清洁验证可能失败	4	HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统失效导致清洁验证失败。	3	4	48	加强HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证的顺利进行。
		微生物污染导致清洁验证可能失败	4	HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统失效导致清洁验证失败。	3	4	48	加强HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证的顺利进行。
		在设备最后一次使用、清洁之前污染情况过于严重导致无法使用	4	在设备最后一次使用与清洁之前的时间间隔（待清洁放置时间）太长。	3	4	48	通过清洁验证确认待清洁放置时间的参数，并写入操作SOP。
		在清洁后放置过程中设备被污染	4	连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔过长，再次被污染。	3	4	48	通过清洁验证确认清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。
5	标准	取样标准不具有代表性	5	取样标准未统一。	2	1	10	取样标准统一并加强员工培训。
		残留量检验标准错误	5	（1）残留量标准制定不合理；（2）残留量标准检验方法错误。	3	2	30	（1）残留量标准按无菌药品指南制定；（2）残留量检验方法需验证。
		残留物和微生物限度超标	5	清洁剂、温度、用量、清洗方法、清洗次数、清洗顺序不合适	3	3	45	（1）清洁SOP详细规定各参数并进行验证；（2）清洁SOP进行培训和考核

本文发布于:2024-09-22 01:14:04，感谢您对本站的认可！

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