2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成及工艺优化

蔡星伟;赵玉媛;姜大伟;甄江波;潘仁明

【摘要】2,3 ,4,5-Tetrafluoro-benzoic acid was synthesized from tetrachlorophthalic anhydride via im-idation, fluorination, hydrolysis and decarboxylation. The influences of phase transfer catalyst on imi-dation and fluorination were studied. Experimental results show that imidation reaction time decreased when water separator and phase transfer catalyst were used, and solvent consumption was controlled; the imidation yield was 98. 8%. The yield reached 91. 4% when crown ether was chosen as phase transfer catalyst, and spray dried potassium fluoride was used as fluorinating agent. Compared with the literature method, the overall reaction time of the improved method decreased from 56 h to 11 h, and the total yield increased from 47. 3% to 70. 7%.%以四氯苯酐为原料,经酰亚胺化,氟化,水解,脱羧四步反应合成四氟苯甲酸.研究了相转移催化剂对酰胺化反应、氟化反应的影响.结果表明,酰亚胺化反应中通过使用分水器,控制溶剂用量,同时使用相转移催化剂,缩短了反应时间,收率达98.8％.氟化反应中采用冠醚做催化剂,喷雾干燥氟化钾做氟化剂,收率达到91.4％.经过改进,反应总时间由56 h缩短至11h,反应总收率由47.3％提高到70.7％.

【期刊名称】《精细石油化工》

【年(卷),期】2012(029)003

【总页数】3页(P52-54)

【关键词】四氯苯酐;酰亚胺化;氟化;水解;脱羧

【作者】蔡星伟;赵玉媛;姜大伟;甄江波;潘仁明

【作者单位】南京理工大学化工学院,江苏南京210094;江苏科技大学生物与化学工程学院,江苏镇江212003;镇江爱帮电子科技有限公司,江苏镇江212009;江苏科技大学生物与化学工程学院,江苏镇江212003;江苏科技大学生物与化学工程学院,江苏镇江212003;南京理工大学化工学院,江苏南京210094

【正文语种】中文

【中图分类】电热炉TQ245.3;TQ426.94

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近年来，新一代喹诺酮类抗菌药由于其广谱，高效，毒副作用小等特点，因而发展很快［1］。2，3，4，5－四氟苯甲酸是合成新型氟喹诺酮抗菌药的重要中间体，主要用于合成喹诺酮类药物洛美沙星、氧氟沙星、芦氟沙星、司氟沙星等［2－5］，另外也广泛应用于合成树脂、导电材料以及液晶材料。其需求不断走高，而该产品合成工艺复杂、技术难度大，目前仅有少数公司能够生产，国内虽有批量生产，但质量不稳定，成本较高［6］。

四氟苯甲酸的主要合成方法有：1）以1，2，3，4－四氟苯为原料［7］，经过溴化、氰取代、水解得到2，3，4，5－四氟苯甲酸。2）以邻苯二甲酸为原料［8］，用进行氯化，然后经过酯化、酰氯化、氟化、水解、脱羧、再水解得到2，3，4，5－四氟苯甲酸。3）以四氯苯酐为原料［8－9］，经过酰亚胺化、氟化、水解、脱羧反应得到四氟苯甲酸。其中第3条路线最适合我国工业化生产，其原料四氯苯酐国内早已实现工业化，同时该路线步骤少，反应条件温和，操作简便。笔者对该路线进行了研究，重点是对酰胺化和氟化两步反应进行了优化，优化之后的路线大大降低了反应成本。

1.1 试剂与仪器

氟化钾，工业级（经喷雾干燥处理）；环丁砜、N，N－二甲基甲酰胺为工业级，经过减压

蒸馏处理；其他试剂均为分析纯。

YANACO－MP500型熔点仪，VGZAB－HS核磁共振仪和TEK HPLC－535液相谱仪。

1.2 目标化合物的合成

以四氯邻苯二甲酸酐为原料经酰亚胺化，氟化，水解，脱羧反应制备四氟苯甲酸。反应式如下：

1.2.1 N－苯基四氯邻苯二甲酰亚胺的合成

称取50.0g（0.175mol）经预处理的四氯邻苯二甲酸酐，量取250mL经干燥处理过的乙酸，1g苄基三乙基氯化铵加入装有机械搅拌装置、球型冷凝器、温度计和分水器的四口烧瓶中，开动搅拌，缓慢加入17.1g（0.184mol）苯胺，升温至105℃，激烈搅拌反应5min，停止反应，冷却反应装置至晶体析出完全。将分层后的反应液进行减压抽滤，将滤饼用少量水洗涤，过滤，烘箱烘干，得产品62.41g，熔点274～275℃（文献值［8］275.3～275.8℃），收率98.8%，产物纯度98%。

铣床飞刀1.2.2 N－苯基四氟邻苯二甲酰亚胺的合成

将20g（0.055mol）N－苯基四氯邻苯二甲酰亚胺、26.0g（0.443mol）喷雾干燥氟化钾粉末、1.0g（0.004mol）十八冠六、160mL DMF（N，N－二甲基甲酰胺），依次加入三口瓶，于130℃反应4h。水洗，过滤，烘干，用乙酸重结晶得黄晶体四氟邻苯二甲酰亚胺14.84g，m.p.：205～206℃（文献值［8］205.0～206.1℃），收率91.4%。产物纯度97.64%。

1.2.3 四氟邻苯二甲酸的合成

向反应器中依次加入19.2g（0.065mol）N－苯基四氟邻苯二甲酰亚胺，50%硫酸100mL以及十二烷基二甲基氧化胺0.10g，激烈搅拌加热回流，TLC跟踪。反应结束后，用质量分数为10%的氢氧化钠溶液调节反应至弱酸性，用100 mL乙醚提取两次，用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁并将滤液旋转蒸发乙醚得白固体。白固体产品14.05g，熔点150～152℃（文献值［8］149.5～151.3℃），收率91%，纯度98.19%。

1.2.4 四氟苯甲酸的合成

将4.0g（0.017mol）四氟邻苯二甲酸与35 mL三正丁基胺加入反应器中，升温至130℃，反

应3.5h。向反应液加入20%氢氧化钠溶液30 mL，振荡，静置分层后回收三正丁基胺，水相用36%（质量分数）的盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯得白粉末，正庚烷重结晶得白晶体2.91g。熔点87～88℃（文献值［8］87.8～88.0℃），收率89.4%；MS，m／z：193.3（M＋），149.3，129.3；产物纯度99.54%；1H NMR（CDCl3），δ：7.67～7.72，m，1H。

2.1 相转移催化剂对酰亚胺化反应的影响

该反应为固液两相反应，加入相转移催化剂可以缩短反应时间（见表1）。

从表1可见，苄基三乙基氯化铵的催化效果最好，可将反应时间由文献［8］的3h缩短为5 min，收率达98.8%。冠醚和聚乙二醇效果不如季铵盐，只能起到微弱的催化作用。加入季铵盐相转移催化剂使反应收率明显提高，这是由于其表面活性作用活化了固体物料四氯邻苯二甲酸酐，增加了四氯苯酐在乙酸中的溶解度，促使其快速溶解于溶剂中，加快反应速度，从而大大缩短了反应时间。

极压高温润滑脂2.2 相转移催化剂对氟化反应的影响金刚石绳锯

由于KF是无机盐，在非质子极性溶剂中的溶解度较小，这就导致它与溶有卤代芳烃的有机相接触不够充分，反应速度较慢，收率低。加入相转移催化剂，加大了氟化钾与底物接触的机会，从而缩短反应时间，提高反应的收率。

表3为氟化钾经喷雾干燥后的实验结果。

可以看出，三类催化剂均能起到催化作用，其中十八冠六的催化效果最好。季铵盐作相转移催化剂与氟化钾首先进行离子交换，在经过扩散作用，将氟离子带入有机相，使之与反应物进行反应［10］。而聚醚是通过醚链弯曲成环与钾离子络合，络合作用较弱。冠醚是提高碱金属氟化物亲核活性非常有效的催化剂［11］，这是因为冠醚的空腔结构与钾离子大小合适，与钾离子能够形成比较稳定的络合物，减弱了氟离子与碱金属阳离子之间的作用，使氟离子裸露出来，提高氟离子的亲核性。

从表2和表3可见，经喷雾干燥后的氟化钾氟化效果更好。这是因为经喷雾干燥的氟化钾颗粒更小，含水量也更少。前者使底物周围聚集更多的氟离子，加大底物与氟离子接触机会，进而加快反应速度，提高反应收率。而含水量低使裸露的氟离子不容易被溶剂化，使更多的氟离子能够参与对底物的亲核进攻，使亲核反应进行的更顺利更彻底。反应的收率

由文献［8］的61%提高到91.4%。

2.3 表面活性剂对水解反应的影响

水解反应按文献［8］方法反应时间需19h，反应物因具有较强的疏水性而团聚，为此加入少量的表面活性剂十二烷基二甲基氧化胺可增大反应物表面的亲水性使之均匀分散于水相中，反应时间缩短为4h，收率达91%。

以四氟邻苯二甲酸酐为原料，经酰亚胺化、氟化、水解和脱羧4步反应合成四氟苯甲酸，适宜的工艺条件：酰胺化反应中，加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵，反应时间5min，收率达98.8%。氟化反应以DMF为溶剂，十八冠六为相转移催化剂，温度控制在150℃，反应4h，收率达91.4%。水解过程中加入少量的表面活性剂十二烷基二甲基氧化胺，反应时间缩短为4h，收率达91%。与文献［8］相比，反应总时间由56h缩短为11h，总收率由47.3%提高到70.7%。

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【相关文献】

［1］ Itoyasuo，Katahideo.1－Ethyl－6，8－difluoro－1，4－dihydro－4－oxo－7－pipe

raziny－quino－line－3－carboxylic derivative and its preparation：JP，61065882［P］.1986－04－04

［2］ Okuno T，Kondo H.Novel quinolinecarboxylic acid compounds，processes for preparing them，pharmaceutical composition and use：EP，0220523［P］.1987

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