中华神经外科疾病研究杂志(ChinJNeurosurgDisRes)2006;5(3
文章编号:1671—2897(2006)05—285—03
用于中子俘获疗法的钆携带剂研究进展
唐秀欢江新标肖艳(西北核技术研究所，陕西西安710024)
关键词中子俘获疗法；钆携带剂;DNA配体；恶性肿瘤 中国图书资料分类号R730.59文献标识码A
中子俘获(neutroncapturetherapy,NCT)是一种理想
的肿瘤(特别是恶性脑胶质瘤)方法.在所有用于NCT
的核素中，研究最多的是硼一lO(B)，其次是钆一157
(gadolinium.157,Gd).与B相比,'Gd具有的优势是¨]:
天然丰度较高，为15.68%，热中子俘获截面2.55X10靶，为
天然核素中最大的;Gd"的自旋量子数为7/2，有7个未成对
电子，可在MRI中用为反差增强剂，使钆携带剂能在体内显
像.由于Gd具有鲜明的特点，近年来肿瘤的GdNCT疗法逐
渐引起人们的重视.本文试图结合GdNCT的原理，特点，对
钆携带剂的研究现状进行综述，并就进一步研究提出了建议.
一
，钆携带剂用于NCT的原理及特点
低能中子与靶体内的钆发生俘获反应产生俄歇电子(augerandcoster—kronig,ACK)，内转换电子(intemalconversion
electron,IC)，射线,x射线，这些粒子都具有各自的能量和放
射性损伤长度.其中，生物杀伤效应最强的是e，其传能线
密度为0.3MeV/ixm，平均能量为4.2KeV，在大脑中的平均射
程为12.5nm.该俘获反应每次放出5个e,0.69个ei,
0.84个x射线,1.83个射线:
n+'57Gd'58Gd+5ecK+O.
灌肠袋
69个ec+O.84X+1.83
从以上分析可以看出，要使俄歇电子杀死肿瘤细胞，钆携 带剂必须具备以下特点:①接近DNA，或结合到DNA链上. 细胞核的射线敏感性强于细胞质，细胞核吸收小剂量时，细胞就可以被杀死.模拟计算显示，钆俘获反应的直接沉积在
10cm范围的光子能量只占其总能量的0.039%，短程e
是GdNCT的辐射杀伤剂量的有效贡献者.②在肿瘤细胞核和正常细胞核内的富集度(T/N)存在较大的差异，这样可以
保证在中子辐照时只杀死肿瘤细胞，少伤害正常细胞.③给
药后的所有肿瘤细胞内，有超过90%的肿瘤细胞核能结合钆携带剂.④体内和体外吸收效率均大于1l4J，体内外吸收效率分别定义为：肿瘤细胞内的钆含量与血液中的钆含量比值，细胞内的钆含量与细胞外培养液中的钆含量比值.这表现为钆携带剂在肿瘤中的浓度与在血液中的浓度比(T/B)高.血液
食品罐清除快，以避免微血管的辐射损伤.其中，具有决定意义的是基金项目：国家自然科学基金资助项目(10375047)
作者简介：唐秀欢，助理研究员，电话:(029)84765311-8024,
E-mail:wM~************
通讯作者：唐秀欢，助理研究员，电话:(029)84765311-8024,
E-mail:wM~************
285?
综述?
接近DNA或结合DNA.
二，钆携带剂的研究现状
目前，钆携带剂的研究主要集中在以下方面:MRI反差增
强剂，靶向DNA的钆携带剂，纳米脂质体钆携带剂,GdNCT与硼中子俘获疗法结合派生的携带剂.
1.用于NCT研究的MRI反差增强剂：钆喷酸葡胺(gadopentetatedimeglumine,Gd—DTPA)和钆特酸葡胺(gadoterate meglumine,Gd—DOTA)是MRI反差增强剂使用最多的钆携带剂.它们可以越过损坏的血脑屏障，在脑瘤中浓集，肿瘤摄取
量高达300p.gGd/g肿瘤组织,T/N为125,T/B为38，显示出
良好的生物特性.曾在莫斯科试验热堆上进行的荷瘤鼠GdNCT实验就使用Gd—DTPA，结果小鼠体内的肿瘤萎缩率达82%J.该结果与体外NCT实验得到的肿瘤细胞抑制率相吻
合.如果以Na代替Gd.DTPA中的甲葡胺阳离子J，所得的
携带剂生理效果不同，它基本保持了稳定，低毒等性质，但在肿
瘤组织中的滞留时间延长一倍以上，具备了作为NCT携带剂的基本生物条件.深入的研究发现,Gd.DTPA可以透过肿瘤的
质膜而在细胞核上沉积，这引起人们广泛的兴趣，因为它很可
能具备钆携带剂的所有条件.很快,Gd.DTPA用于GdNCT治
疗神经胶质瘤的方法建立了.同时Gd.DTPA常用于GdNCT
物理学的研究，也用于新的钆携带剂的对比实验.研究发
水上滚筒现，就胶质肉瘤细胞的摄取量和滞留时间而言，钆贝葡胺比
Gd-DTPA好一些，在体内GdNCT实验中，两者在肿瘤表面都
发现有表皮严重损伤，钆贝葡胺对肿瘤生长抑制率较高一些,
但总疗效与Gd-DTPA的差别不大.
Gd.DOTA自1980年开始被报道后，多年来一直在临床上
应用为MRI反差增强剂.其衍生物四氮杂环十二烷琥珀酸三
乙酸钆也有亲肿瘤特性，正在被评估为新的MRI反差增强剂.
类似的还有四氮杂环十二烷-2,3-二羟基.1.羟甲基丙基三乙酸钆，四氮杂环十二烷-B-羟基丙基三乙酸钆等.用四氮杂环十
二烷-2,3.二羟基.1.羟甲基丙基三乙酸钆进行的淋巴瘤或恶性
黑素瘤U937和Sk.Me1.28细胞GdNCT实验发现…』：与不受辐照的对照组相比，体外细胞增殖受到明显抑制(结果与Gd. DTPA体外实验的结果平行)，体内肿瘤生长明显减缓.由这
些MRI反差增强剂的NCT研究实验数据看，它们目前离GdNCT应用的距离还比较远，不仅因为与Gd-DTPA疗效差别不大，而且没有数据表明它们能够大量接近DNA.
2.靶向DNA的钆携带剂：如原理部分所述,GdNCT欲杀
死恶性肿瘤细胞，钆携带剂必须接近DNA或钆能进人细胞
核.因此靶向DNA成为人们发展钆携带剂的最重要的方
向.典型的靶向DNA钆携带剂是Gd—DTPA连接的Hoechst 33258，只是该携带剂的细胞吸收比较少，热中子辐照后仅导
致DNA单键断裂13].Hoechst系列染料是一类非嵌入式染
料，它可以与DNA双链空间结构小沟上的4～5个连续的A T 碱基对相结合，具有一定的抗肿瘤活性.Salt等进行了类
似研究，以DOTA连接Hoechst33258和钆，合成了"HM—Gd—DOTA"，并对比了其与Gd—DTPA,Gd—DOTA的体#/,Re瘤细胞吸收性能.研究发现,HM—Gd—DOTA的体外吸收效率大于l, 高达为20，在脑胶质瘤细胞核上的结合率超过90%，达100%.从设计思路看,HM—Gd—DOTA的结构应该与Gd- DTPA—Hoechst33258的类似，其靶向DNA的特性符合GdNCT 原理，因此进一步生物实验数据如体内肿瘤摄取量,T/N
和T/B等值得期待.但是，肿瘤细胞与正常细胞的生理微细
差异不易用化合物来区别，而且一般具有生物活性的分子在
化学镀镍磷合金
连接金属核素后其活性会减弱甚至丧失.如果简单地使用双
功能连接剂连接钆与活性分子而产生的分子，其活性不会比
原分子更强.所以进一步的数据不容乐观，靶向DNA钆携带
剂寥寥无几的研究局面就不足为奇了.
3.纳米脂质体钆携带剂：正如硼中子俘获疗法使用脂质
体包封含硼药物一样,GdNCT使用纳米脂质体为钆携带剂的
载体，以提高其肿瘤的选择性.于BI6F10黑素瘤细胞和SCC—VII鳞状癌细胞诱发的肿瘤中注射脱乙酰壳聚糖载钆纳米粒
子，与单纯注射Gd.DTPA相比，其NCT疗效好得多.体外
实验证实该纳米粒子在肿瘤中摄取量分别为27.1.4-2.9, 59.8.4-9.8Gd/10.细胞，为Gd-DTPA的100～200倍.
在此基础上Ichikawa等重点研究了表面类型，内核组成及
脂质体表层富集钆的可能性，以及钆脂质体纳米乳液型及粒子型的差异.然而日本在这方面进行的许多基础研究表明,
且不说脂质体中钆很难接近肿瘤DNA，脂质体包封含硼药物研究都没有突破，更何况钆携带剂.
4.GdNCT与硼中子俘获疗法结合派生的携带剂：在临床
上常见一些大体积的恶性肿瘤，肿瘤中心通常因为坏死或缺氧缺血而不能被硼中子俘获疗法短射程的重粒子杀死，但可以被穿透力更强的GdNCTT辐射破坏.因此对于大块恶性肿瘤，可以选择硼结合GdNCT共同.Y amamoto等以
DTPA为双功能连接剂，合成了钆一碳化合物，化学结构见图l.俄罗斯的NCT小组也进行了此类研究，只是在羧基
上连接硼笼，其钆携带剂结构估计如图l所示.
O
co.H9jI,1
黑发液
LN：一',,..一j
O\/}
n
O
扎带圈1钆一碳化合物
C0-H
BI~H1
.,，一
e
NH=
BH
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议