段二月;马建功;程鹏
【摘 要】In this paper, the Gd(III)-based contrast agents are reviewed from four aspects as fol owed:principles, conditions, research progresses and approaches for improving relaxivity. The research progresses in the fields of fluorescent and biological contrast agents are deeply introduced. Moreover, the activity of enzyme, pH and metal ions of biological contrast agents are discussed.%从钆螯合物造影剂的原理、条件、研究进展、以及提高其弛豫效率的方法4个方面进行介绍与总结；在研究进展方面，着重介绍了荧光、生物敏感造影剂；并且从酶活性、金属离子活性、pH活性3个方面对生物敏感造影剂进行了论述。 【期刊名称】《大学化学》
【年(卷),期】2016(031)007
【总页数】13页(P1-13)
【关键词】钆造影剂;原理;弛豫效率;生物活性;荧光探针
【作 者】段二月;马建功;程鹏
【作者单位】南开大学化学学院，天津300071;南开大学化学学院，天津300071;南开大学化学学院，天津300071
【正文语种】中 文
【中图分类】O614.33;G64
1973年，Lauterbur［1］和Mansfield发明了磁共振成像技术（Magnetic Resonance Imaging，简称MRI），并获得了诺贝尔生物医学奖。磁共振成像技术可以对内部组织进行检测，是一种非入侵性的成像方式，由于其图像分辨率高，对人体组织尤其是软组织有很高的对比度，并且对人体不会造成损害，已经在世界各地的医院进行应用［2］。 磁共振成像技术主要原理在于利用原子核的磁共振效应。在外加磁场下，原子核会由低能级激发到高能级，然后回到初始状态，而原子核由高能级回到低能级的过程叫做弛豫，弛
豫分为纵向弛豫和横向弛豫。纵向弛豫从0恢复到最大值的63%的时间为t1，称为纵向弛豫时间，纵向弛豫也叫做自旋-晶格驰豫，如图1A所示；宏观横向弛豫从最大值衰减到最大值的37%的时间为t2，如图1B所示，称为横向弛豫时间，横向弛豫也叫做自旋-自旋驰豫。而弛豫速率则是t1或者t2的倒数，单位为s-1［3］。 大灯随动转向
在人体中存在大量的水以及有机物，所以氢核的共振信号要比其他元素高，因此在进行检测时一般是测质子的磁共振现象。MRI图像的明暗程度与核磁信号强度有很大的关系，信号强度越大，图像越明亮；反之，则越暗。一般来说t1越短，共振信号越强，图像越亮；t2越短，共振信号越弱，图像越暗。MRI图像的分辨率主要与组织内水的含量有关，根据体内的水与组织中水的含量不同，不同器官组织显示不同的图像，因此可以通过磁共振技术，检查出病变组织。 但是人体内有部分组织器官与病变组织之间水分子的含量相差不多，需要较长的测试时间，但是成像效果并不好，不能有效地进行检测。经过一段时间的发展，研究者发现，加入某种顺磁物质后，不仅图像的清晰度增加，而且成像时间也明显缩短。人们把这类可以缩短成像时间、提高成像对比度的成像增强对比剂，叫做造影剂。它主要通过改变体内局
部组织中水质子的弛豫速率，提高正常组织与患病部位的成像对比度，从而显示体内器官的功能状态。造影剂的研究发展极大地促进了磁共振技术的应用。电子围栏技术
造影剂进入人体后，t1和t2都会发生改变，但是不同造影剂的作用效果不同，某些造影剂主要缩短t2，使病变部分变暗，这类称为t2造影剂，也叫做阴性造影剂，包括铁磁性和超磁性造影剂。同理，主要缩短t1，使病变部分变亮的造影剂称为t1造影剂，也叫做阳性造影剂，顺磁性物质都属于t1造影剂。t1造影剂的对比效果更明显，主要包括钆类造影剂、锰类造影剂、富勒烯类造影剂等。本文主要对Gd类造影剂进行介绍。
在磁造影方面，Gd类造影剂的研究发展最为迅速，有着重要的地位。Gd（III）最外层有7个未成对电子，与其他元素相比，孤电子数目最多，电子的诱导作用最强，因此弛豫时间较长，有较大的优势。因此钆元素是人们研究最多的元素，目前在临床应用的造影剂也大都是钆的造影剂。
钆螯合物作为典型的造影剂，主要是用来缩短t1值，因为在不加造影剂的情况下，某些正常组织的t1与病变组织的t1相差不大，图像分辨率不够，不能进行诊断。如胰的t1值为140-170，胰腺瘤的t1值为275-400；肾的t1值为300-340，肾癌的t1值为400-450［2］。造影
剂的加入可以缩短t1值，增强正常组织与病变组织之间的差异，提高图像的分辨率。钆造影剂本身不会产生信号，通过改变周围水分子的弛豫时间来达到造影效果。
包塑轴承
所观察到的纵向弛豫速率（1/t1，obs）由两部分组成，即抗磁磁化率（1/t1，d，是在没有顺磁性物质时的纵向弛豫速率）和顺磁磁化率（1/t1，p，是由顺磁性物质产生的磁化速率），如式（1）所示［3］。
在溶液中，以弛豫速率为纵坐标对造影剂浓度作图，其斜率即为造影剂的弛豫效率，观察到的弛豫效率与顺磁性物质的浓度成正比，如式（2）所示，弛豫效率是评价造影剂性能的主要参数之一。影响顺磁性物质弛豫效率r1的因素主要是内配层（IS）水分子（通过氧原子直接与金属配位）弛豫效率，外配层（SS）水分子（通过氢键与金属键连）弛豫效率，以及外层（OS）水分子（只有金属发生扩散作用，没有化学变化）弛豫效率，见式（3）。式（4）中q表示内配位水分子数，［CA］表示顺磁性造影剂的浓度，t1M表示与金属直接配位的水分子的纵向弛豫时间，τm是与金属相连的水分子的停留时间（滞留时间）［3，4］。
但是在多数情况下，t1M远远大于τm，所以式（4）也可以写成式（6），在场强大于0.25
T时，标量耦合的影响也会变得很小，可以忽略，则式（5）可以简写成式（7），同时在磁场强度大于1.5 T时，t1e的贡献也可以忽略，所以式（8）可以简写成式（9）。其中表示标量耦合驰豫时间，表示偶极-偶极驰豫时间，ωL表示的是质子的拉莫尔频率（42.58 MHz·T-1），τc1是核运动快慢的特征相关时间，t1e表示的是电子自旋弛豫时间，τR表示的是分子旋转相关时间［3-5］。
2.1 弛豫效率高
为了能更好地提高显像效果，要求所用的钆类造影剂可以提高病变部分被测核的弛豫效率。弛豫效率是钆造影剂合成并应用的一个重要指标。影响弛豫效率的因素有很多，外在因素包括温度和螯合物的浓度等，内在因素如螯合物的结构特点等都会对弛豫效率产生影响，其中水分子的交换速率、内配位水分子数和旋转相关时间是主要的影响因素。因此在保证化合物结构稳定的前提下，降低水分子的交换速率、增加内配位水分子数以及增大旋转相关时间是提高弛豫效率的重要方法，在下文中将会进行比较详细的介绍［6］。
2.2 在体内稳定、低毒
造影剂需要作用于人体内，因此首要条件必须保证其安全性。Gd（III）最外层有7个未成对电子，具有较长的电子弛豫时间，但是游离的Gd（III）具有很高的毒性，可以取代生物体内很多肽链和生物酶上的Ca（II）离子，从而抑制它们的功能，因此游离的Gd（III）不能单独做造影剂。为了降低其毒性，将游离Gd（III）与螯合剂（主要是二乙基三胺五乙酸（DTPA）、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（DOTA）及两者的衍生物）反应形成稳定的螯合物，这些螯合物在人体内不易解离，毒性降低。Gd-DTPA与Gd-DOTA的结构分别如图2A和图2B所示。
造影剂进入人体后，人体内的金属离子尤其是锌离子，会取代少量Gd（III）与配体结合，使Gd（III）成为游离态，因此这些造影剂不仅要具有热力学稳定性，还要具有动力学稳定性，其中Gd-DOTA的动力学稳定性相对较高［7］。
2.3 具有靶向性
造影剂进入人体后会改变周围质子的弛豫效率，使信号增强。理想的造影剂进入人体后能够选择性分布，主要集中在病变组织，使靶组织的被测核的弛豫效率显著增强，增强显像效果。
然而目前临床造影剂大都不具有专一性，造影技术主要用在脑、肾和血液的检查方面，对肝胆的选择性很低。因此可以向钆造影剂引入疏水基团，如苯基或者脂类物质，这样可以增强其亲脂性，从而提高肝脏成像效果［8］。
另外，可以使造影剂与靶向细胞表面的物质进行特异性结合。例如某些病变细胞在其表面有大量的单糖唾液酸残基，它的多少与病变组织的恶化程度有很大关系，目前对单糖唾液酸残基的检查是通过切片观察，这种方法有一定的局限性。根据硼酸与单糖唾液酸残基上的醇能够特异性结合的特点，Djanashvili等［9］设计了一种可以识别单糖唾液酸残基病变细胞的结构，该结构将Tb-DTPA-双胺与硼酸结合在一起，可以与单糖唾液酸残基的醇进行特异性结合，从而达到检查的目的。
2.4 易排出体外
回馈单元
造影剂的毒性与其排出体外的速率有关，在人体内存在一定的时间达到检测要求后，要易于排出体外，否则在人体内累积，时间久了就会使人中毒。
而通过改变配合物的结构则可以使其通过不同的途径排出体外。例如：一些亲水性的小分
子螯合物一般由肾脏排出；亲脂性高的螯合物大部分通过肝胆排出体外；既有亲水性又有亲脂性的螯合物则由肾、肝、胆选择性排出。耐热粘合剂
2.5 水溶性好
造影剂以静脉注射为主要的给药方式，因此要求其有较好的水溶性。造影剂的水溶性应该在0.5 mol·L-1（人体血浆的渗透压和粘度的近似值）左右。
理论上，在磁场强度为0.5 T时，只含有一个内配水的Gd（III）螯合物的弛豫效率大约为100 L·mmol-1·s-1，但是目前临床应用的钆造影剂弛豫效率仅在5 L·mmol-1·s-1左右，因此有很大的可提升空间。
udn要提高造影剂的效率，最有效的方式就是提高弛豫效率。影响弛豫效率的因素主要有内配位水分子数q，水的滞留时间τm和分子旋转时间τR。弛豫效率与q之间是线性关系，即水分子数越多，弛豫效率越高。而由公式可知，τR和τm与弛豫效率之间的关系比较复杂，两者之间相互制约。
3.1 旋转相关时间
影响弛豫效率的最关键因素是旋转相关时间，即τR。在溶剂中相对分子质量较大的物质的τR较长，而小分子Gd（III）螯合物的τR在100 ps左右，要远远低于理想值［10］。因此，现在的研究热点就是如何增大造影剂的相对分子质量，大多是将钆的螯合物与大分子（例如蛋白质、糖类以及脂类等）结合以增大相对分子质量。
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