宋岩珺;蒲旭峰;朱鹏;刘小双
【摘 要】Objective ToltudytheoptimumtechnologicalconditionlofFreeze-dryedParecoxibSodiumforInjec-tion. Methods The freeze drying procell wal optimized which takel the water content,related lubltancel,content etc. al the indicatorl by partial factor analylil telt,the following factorl with three levell were conlidered:freeze-dryed time and drying procell. Results The optimum technologiel of freeze dryer were:vacuum wal eltimated to be 25 Pa,pre-freeze for 4 h at -40 ℃,vacuum dryer for 15 h at 0 ℃,dryer for 10 h at 35 ℃. In the accelerated ltability telt for 1,2,3 monthl, there wal no lignificant change on character,content etc for parecoxib lodium for injection productl. Conclusion The tech-nology wal fealible,the quality of infulion met the requirement of injection.%目的：研究注射用帕瑞昔布钠最佳冻干制备工艺条件。方法通过部分因子分析实验，以水分、有关物质、含量等为指标优化冻干工艺，其中考察因素为冻干时间和干燥工艺，每个因素取3个水平。结果注射用帕瑞昔布钠的最佳冻干工艺条件为：真空度25 Pa，-40℃预冻4 h，0℃真空干燥15 高苯乙烯橡胶h，35℃再干燥10 h即得。所制得注射用帕瑞昔布钠粉针剂经加速1、2、3月后性状、含量等指标无明显变化。结论选定的工艺可行，产品符合药典注射剂项下的各项要求。
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2016(035)005
混凝土砌块成型机【总页数】5页(P272-275,307)
【作 者】宋岩珺;蒲旭峰;朱鹏;刘小双
【作者单位】成都中医药大学药学院，四川 成都610072;成都中医药大学药学院，四川 成都610072;成都欣捷高新技术开发有限公司，四川 成都610041;成都中医药大学药学院，四川 成都610072 钢管在线
【正文语种】中 文
【中图分类】R944.1+1
注射用帕瑞昔布钠主要用于手术后疼痛的短期或作为环氧化酶-2（COX-2）的抑制剂。临床的已经在口腔科、妇科（子宫切除术）、骨科（膝关节与髋关节置换）术后以及冠状动脉搭桥术后的止痛中得到了确认［1-3］。注射用帕瑞昔布钠由帕瑞昔布钠和磷酸氢二钠以及微量的水、磷酸组成，由于帕瑞昔布在溶液状态下不稳定，为了延长货架期，因此剂型采用粉针剂。本试验参考上市产品的规格对注射用帕瑞昔布钠（20 mg，以帕瑞昔布计）冻干粉针剂的制备工艺进行了研究，着重考察冻干工艺中预冻工艺过程（预冻温度和时间）、升华过程（升华温度和时间）、干燥过程（干燥温度和时间）对制剂成品的影响，并通过加速试验进行初步稳定性考察，为冻干粉针剂的制备提供一定的参考。 1.1 仪器 LC-20AT型溶剂输送泵、SPD-20A型紫外检测器、DGU-20A型在线脱气机（日本岛津公司）；PHS-3C型pH测试仪（上海精科仪器有限公司）；MB23水分分析仪（奥豪斯仪器有限公司）；GWF-5JS微粒分析仪（天河医疗仪器有限公司）；LGJ-10C冻干机（北京四环科学仪器厂）；GLZY-0.5的冻干机（上海浦东冷冻干燥有限公司）；DSC7020分析仪（广州昌信科学仪器有限公司）。
1.2 试药 帕瑞昔布钠原料药（成都欣捷高新技术开发有限公司，批号：120601）；工作对照品（成都欣捷高新技术开发有限公司，批号：121001）；注射用帕瑞昔布钠自制品（成都欣捷高新技术开发有限公司，批号：130701、130702、130703，规格：20 mg）；5 mL中性硼硅玻璃管制注射剂瓶（成都市金鼓药用包装有限公司）；注射用冷冻干燥用氯化丁基胶塞（湖北华强技术有限责任公司）；乙腈为谱级，磷酸氢二钠为分析纯。自制路由器天线
2.1 注射用帕瑞昔布钠的制备
2.1.1 共熔点测定 采用差示扫描量热（DSC）法通过先降温法，再升温来测定帕瑞昔布钠水溶液（20 g·L-1，以帕瑞昔布钠计）的共晶点和共熔点，结果见图1。
从图1可知，帕瑞昔布钠水溶液的共晶点为-15.86℃，冻干时预冻温度应低于产品共晶点10℃，为缩短预冻时间，保证样品完全冻结，因此在实验中预冻温度选定为-40℃；共熔点开始的最低温度为-2.11℃，因此在升华阶段的温度不得高于该温度。
2.1.2 注射用帕瑞昔布钠的制备 取适量注射用水，依次加入约284 mg的磷酸氢二钠无水合物和帕瑞昔布4.236 g搅拌至完全溶解，加注射用水定容至规定体积（200 mL）；用0.8%
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磷酸水溶液调节pH至7.6；用0.45 μm/0.22 μm双层聚醚砜滤膜过滤；含量测定后将滤液分别灌装于5 mL中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，装量为1.0 mL，半加塞；将样品置于预冻温度-40℃，真空度25 Pa的冻干机中冷冻干燥，后压塞并轧铝塑盖即得成品［4］。
2.1.3 水分测定 照《中国药典》2010年版（二部）附录ⅧM第一法A下水分测定法测定［5］，含水分不得超过5.0%。
2.1.4 注射用帕瑞昔布钠的含量测定 照高效液相谱法［《中国药典》2010年版（二部）附录ⅤD］进行，谱条件与系统适应性试验：以Agilent Eclipse XDB-C18（4.6 mm×150 mm，5 μm）为谱柱，以乙腈-0.01 mol·L-1磷酸氢二钠溶液（磷酸调pH至3.0）（40∶60）为流动相，检测波长为215 nm，柱温为40℃，流速为1.0 mL·min-1，进样量：10 μL。本品含帕瑞昔布钠按帕瑞昔布计算，应为标示量的95.0%～105.0%，帕瑞昔布峰的拖尾因子应不大于2.0。线性回归方程为Y=3.0×107X+151 662，相关系R2= 0.999 3，线性范围为0.35～0.65 mg·mL-1。
精密称取帕瑞昔布钠工作对照品适量，加40%乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1 mL中约含帕瑞昔布0.5 mg的溶液，精密量取10 μL注入谱仪，记录谱图；另取本冻干品4瓶，加
40%乙腈溶液溶解并定量转移至同一50 mL量瓶中，用40%乙腈定量稀释制成每1 mL中含帕瑞昔布0.5 mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得［4］。
2.1.5 高效液相谱法测有关物质 取伐地昔布（SC-65872）对照品及帕瑞昔布钠工作对照品各适量分别加入40%乙腈溶液溶解并定量稀释制成约含伐地昔布及帕瑞昔布均为2.5 μg的溶液，作为系统适用性溶液；另取含量测定项下的供试品溶液，照含量测定项下的方法，量取对照品溶液和供试品溶液各10 μL注入谱仪，记录谱图，按外标法以峰面积计算；含伐地昔布不得过0.5%；其他单个杂质不得过0.2%，杂质总量不得过1.0%［6］，见图2所示。
2.2 冻干工艺考察
2.2.1 预冻时间的考察 考察预冻时间对成品各项指标的影响，设计单因素试验，预冻试验设计水平为2、4、6 h。
按上述制备工艺配制溶液200 mL，灌装半加塞（未轧铝塑盖），照设计的预冻工艺冻干样品，分别考察各样品各项指标，试验结果见表1。
相册加工设备预冻时间在2～6 h范围内，除不溶性微粒外其他各考察指标均无明显差异且考察结果均在可接受范围之内。预冻时间较短时，预冻温度较高，样品未完全冻结，干燥时导致样品中的部分水分在液体状态下汽化，使制品鼓泡，复溶后不溶性微粒较高；预冻时间较长时，造成冻结速率过大，样品内部产生的冰晶较小，形成的晶核数量多，水蒸气逸出阻力大，小冰晶溶解快，不利于升华进行，影响干燥速率［7］。预冻时间达4 h时，冻结完成，再延长预冻时间对制品影响较小，只能浪费能源，预冻时间选定为4 h。
2.2.2 干燥工艺考察 药品的冷冻干燥过程可分为升华干燥和解析干燥两个阶段［8］。通过试验设计（DOE）考察升华温度和时间、干燥温度和时间对制剂成品各项指标的影响。根据预试验工艺参数的水平范围，设计四因素二水平的部分因子试验，试验设计见表2，各考察指标结果见表3。
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