Hiv蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称

：Hiv蛋白酶抑制剂的制作方法
本申请是1993年10月7日同时递交的序号为(i)08/133,543和(ii)08/133,696的美国专利申请的部分继续申请。

背景技术

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本发明涉及可用作HIV蛋白酶抑制剂的一系列新化合物和这些化合物作为抗病毒剂的应用。
获得性免疫缺陷综合症(爱滋病)是最近受到重视的疾病。爱滋病造成机体免疫系统的逐渐破坏以及中枢和外周神经系统的渐进退化。自从在1980年初对它的最初认识以来，爱滋病迅速传播，已在相当有限部分的种内达到流行性比例。经过深入的研究已发现其起因，人嗜T淋巴细胞逆转录病毒III(HTLV-III)，现在更普遍地被称为人免疫缺陷病毒或HIV。
HIV是被称作逆转录病毒的病毒类别中的一员。逆转录病毒基因组由通过逆转录转化为DNA的RNA所组成。然后这种逆转录病毒的DNA被稳定地整合到宿主细胞的染体中并且，利用宿主细胞的复制过程产生新的逆转录病毒粒子并感染其它细胞。HIV对在机体免疫系统中发挥重要作用的人T-4淋巴细胞具有特有的亲合力。这些白血细胞的HIV感染使这种白细胞体减少。最后，使免疫系统不起作用并且对各种机会性疾病如卡氏肺囊虫肺炎，卡波济氏肉瘤和淋巴系统的癌症无能为力。
虽然HIV病毒的形成和作用的确切机制还不清楚，但对该病毒的鉴定已在控制这种疾病方面取得一些进展。例如，已发现叠氮胸苷(AZT)这种药物可有效地抑制HIV病毒的逆转录病毒基因组的逆转录，因此提供了一种对爱滋病患者的控制措施，经管尽管不是一种方法。对能够或至少提供一种控制致命的HIV病毒的改进措施的药物的探索仍在继续。
逆转录病毒的复制常规上以多蛋白质的转译后加工为特。这种加工由病毒编码的HIV蛋白酶来实现。其产生的成熟多肽随后将有助于感染性病毒的形成和功能。如果这种分子加工受到抑制，那么HIV的正常产生即终止。因此，HIV蛋白酶的抑制剂可以作为抗HIV病毒剂发挥作用。
HIV蛋白酶是一种由HIV结构蛋白pol基因转译的产物。这种逆转录病毒蛋白酶特异地在不连续的部位切割其它的结构多肽以释放这些新活化的结构蛋白和酶，从而使病毒粒子能够复制。这样，有效化合物对HIV蛋白酶的抑制可防止被感染的T淋巴细胞在HIV-1生活史的早期的原病毒整合，同时抑制在其晚期的病毒蛋白水解加工。此外，该蛋白酶抑制剂可以具有更容易得到，在病毒中寿命更长和比目前使用的药物毒性更低的优点，这可能是由于它们对逆转录病毒蛋白酶的特异性。
按照本发明，提供了一类能够抑制和/或阻碍HIV蛋白酶活性，从而使HIV病毒的增殖终止的新化合物，含有这些化合物的药物组合物和这些化合物作为HIV蛋白酶抑制剂的应用。
发明综述本发明涉及下式(1)的化合物及其药物上可接受的盐，它们可抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)编码的蛋白酶。这些化合物可用于HIV感染和获得性免疫缺陷综合症(爱滋病)。本发明的化合物，其药物上可接受的盐和药物组合物可以单独使用或与其它抗病毒剂，免疫调节剂，抗生素或疫苗合用。本发明的化合物也可用作药物前体。本发明还公开了爱滋病的方法，HIV感染的方法和抑制HIV蛋白酶的方法。
本发明的化合物或其药物上可接受的盐如式(1)所示 其中Q1和Q2独立地选自氢，取代的和未取代的烷基和芳基，Q1和Q2还可与G形成一个环，Q3选自巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基，Q4-Q8独立地选自氢，羟基，巯基，硝基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，亚硫酰基，磺酰基，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环，芳基，和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q4-Q8任一个可以是螺环的一员，Q4-Q8任意两个可一起为环成员，Y和G独立地选自氧，-NH，-N-烷基，硫，硒和两个氢原子，D是碳或氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳或氮，Q9选自氢，卤素，羟基，巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基和芳基，其中Q9可形成部分环，A是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代，B是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代。
具体地说，本发明涉及式(1)的优选的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2至少一个是取代的或未取代的烷基，另一个如上所定义，Q3选自硫醚和芳基，Q4-Q8独立地选自氢，羟基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，氨基，烷基和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q4-Q8任一个或多个可以形成部分环，Y和G各自为氧，D是氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳或氮，Q9是氢，A是碳环或杂环，是芳族或部分饱和的5-7元单环，可选择性地被进一步取代，
B是杂环，是饱和或部分饱和的8-12元多环，可选择性地被进一步取代。
更具体地说，本发明涉及式(1)的优选的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2之一是取代的或未取代的烷基，优选叔丁基，另一个是氢，Q3选自硫芳基和芳基，优选硫苯基和苯基，Q4是烷基，优选甲基，Q5是羟基或-O-J，其中J是可水解的基团或取代或未取代的烷氧基或氨基，Q6-Q8独立地选自氢，羟基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，氨基，烷基和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q6-Q8任一个或多个可以形成部分环，Y和G各自为氧，D是氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳，Q9是氢，A是碳环，是芳族5-6元单环，优选苯基，可选择性地被进一步取代，B是杂环，是饱和的6-14元单环或多环，可选择性地被进一步取代，优选下式的杂环 其中M1和M2独立地选自氢，巯基，羟基，取代和未取代的硫醚，烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，五元杂环和碳环，亚硫酰基，磺酰基和酰基，且其中M1和M2可选择性地形成至多10元的环，其中优选M1和M2独立地具有0-8个非氢原子。
式(1)的优选化合物包括如下所定义的化合物，其中Q1和Q2之一是叔烷基，优选叔丁基，另一个是氢，Q3选自硫苯基，苯基，萘基或硫萘基，Q4是甲基，Q5是羟基，氨基或-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，Q6-Q8独立地选自氢，羟基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，氨基，烷基和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q6-Q8任一个或多个可以形成部分环，Y和G各自为氧，D是氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳，Q9是氢，A是苯基，可选择性地被进一步取代，B是杂环，是饱和的9-10元双环，优选十氢异喹啉基或七氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶基。
按照某些实施方案，式(1)的下式部分 被指定为Z或Z1，和/或式(1)的下式部分 被指定为X或X1。
按照某些实施方案，本发明的化合物或其药物上可接受的盐如式1(A)所示 其中Z是具有下列结构的基团 其中a是1，2，3，4或5；b是1或2；c是1或2；d是1，2，3或4；每个R2独立地为氢，羟基，硫羟基，卤素，氨基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4)烷氨基，硝基，羧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤代(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，C1-C6烷硫基(C1-C6)烷基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，C1-C4烷基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基或C1-C4烷基磺酰氨基；A1和A2独立地为-CH2-或-N(R8)-；A3和A4独立地为-CH-或-N-；A5和A6独立地为-CH2-或-N(R9)-；A7和A8独立地为-CH-或-N-；R8是氢或C1-C4烷基；R9是氢或C1-C4烷基；R1是芳基或-S-芳基；X是具有下列结构的基团 或 其中R是氢，C1-C4烷基或-CH2-吡啶基；R3是具有下列结构的基团1)-C(O)-NR4R4， 或 p是4或5；每个R4独立地为氢，C1-C6烷基或羟基(C1-C4)烷基；和R5和R6独立地选自氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或羟基(C1-C4)烷基；条件是(1)A1和A2之一必须是-N(R8)-；(2)A1和A2不能同时是-N(R8)-；(3)A3和A4不能同时是-N-；(4)A5和A6之一必须是-N(R9)-；(5)A5和A6不能同时是-N(R9)-；(6)A7和A8不能同时是-N-。
按照某些实施方案，本发明的化合物或其药物上可接受的盐如式1(B)所示 其中R1是芳基或-S-芳基；X1是下式所示的基团 或 T2是氢，卤素或C1-C4烷基；R3是具有下列结构的基团1)-C(O)-NR4R4， 或p是4或5；
每个R4独立地为氢，C1-C6烷基或羟基(C1-C4)烷基；和R5和R6独立地选自氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或羟基(C1-C4)烷基；Z1是具有下列结构的基团 其中a是1，2，3，4或5；b是1或2；c是1或2；d是1，2，3或4；
每个R7独立地为氢，羟基，硫羟基，卤素，氨基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4)烷氨基，硝基，羧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤代(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，C1-C4烷基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基或C1-C4烷基磺酰氨基；A1和A2独立地为-CH2-或-N(R8)-；A3和A4独立地为-CH-或-N-；A5和A6独立地为-CH2-或-N(R9)-；A7和A8独立地为-CH-或-N-；R8是氢或C1-C4烷基；R9是氢或C1-C4烷基；T2是氢或C1-C4烷基；条件是(1)A1和A2之一必须是-N(R8)-；(2)A1和A2不能同时是-N(R8)-；(3)A3和A4不能同时是-N-；(4)A5和A6之一必须是-N(R9)-；(5)A5和A6不能同时是-N(R9)-；(6)A7和A8不能同时是-N-。
式(1)的优选化合物为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺及其药物上可接受的盐，特别是甲磺酸盐，和它的药物前体类似物，其中3″羟基被转化为如上所定义的-O-J，特别是磷酸二氢盐酸盐；和〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺及其药物上可接受的盐，特别是甲磺酸盐，和它的药物前体类似物，其中3″羟基被转化为如上所定义的-O-J。
本发明还提供包括有效量的式(1)化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体如稀释剂或赋形剂的药物制剂。
本发明还提供了爱滋病的方法，该方法包括给宿主或患者如灵长类服用有效量的本发明化合物。
本发明还提供了抑制HIV复制的方法，该方法包括给HIV感染的细胞，易被HIV感染的细胞或宿主或患者如灵长类服用有效量的本发明化合物。
本发明的祥述本发明提供了如上所述的可用于HIV感染和/或爱滋病的式(1)的新化合物。
式(1)的化合物可以是药物前体。例如，如上所述的其中Q4-Q8至少一个是-O-J的化合物可以用作药物前体，它们可用于改善这些化合物的药物特性如药物动力学特性，例如改善的生物利用性或溶解性。药物前体的制备可如下进行使其中Q4-Q8至少一个是-O-H的式(1)化合物与例如活化的氨基酰基，磷酰基或半琥珀酰基衍生物。
本文所述的所有温度均为摄氏度(℃)。所用的所有测量单位均为重量单位，但液体以体积单位计量。
本文所用的术语″烷基″是指直链或支链基团，优选具有1-8个，更优选具有1-6个，最优选具有1-4个碳原子。术语″C1-C6烷基″表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基，异己基等。术语″C1-C6烷基″的定义中包括术语″C1-C4烷基″。
术语″环烷基″表示饱和或部分饱和的单或多碳环，优选具有5-14个环碳原子。典型的环烷基包括具有3-7个，优选3-6个碳原子的单环如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。典型的环烷基是C5-C7环烷基，它是含有5-7个碳原子的饱和烃环结构。
术语″烷氧基″表示-O-烷基。烷氧基的实例有C1-C6烷氧基，表示具有1-6个与氧原子连接的碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。C1-C6烷氧基的定义中包括C1-C4烷氧基。
本文所用的术语″芳基″指碳环或杂环，芳族5-14元单环或多环。典型的芳基包括苯基，萘基，蒽基，苯蒽基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，异噻唑基，呋咱基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，苯并〔b〕噻吩基，萘并〔2，3-b〕噻蒽基，异苯并呋喃基，烯基，呫吨基，吩噁噻吩基，中氮茚基，异吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，四氢喹啉基，噌啉基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，咱啶基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。
术语″芳氧基″表示-O-芳基。
术语″可水解的基团″是其当与氧键合时形成酯，在体内可被水解为羟基的基团。可被选择性取代的典型的可水解的基团包括酰基官能团，磺酸官能团和磷酸官能团。例如，这类可水解的酯基包括保护的或未保护的氨基酸残基，半琥珀酸残基和烟酸残基。
术语″卤素″表示氯，氟，溴或碘。术语″卤代″表示氯代，氟代，溴代或碘代。
术语″碳环″表示芳族或饱和或部分饱和的5-14元单环或多环，如5-7元单环或7-10元双环，其中所有环成员都是碳原子。
术语″杂环″表示芳族或饱和或部分饱和的5-14元单环或多环，如5-7元单环或7-10元双环，具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，其中任何氮和硫杂原子可被选择性氧化，任何氮杂原子可被选择性季铵化。杂环可连在任何适宜的杂原子或碳原子上。这类杂环的实例包括十氢异喹啉基，十氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶基，基，哌嗪基，氮杂基，吡咯基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，异苯并呋喃基，呋咱基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，噻蒽基，三嗪基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，吲哚基，喹啉基，烯基，呫吨基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二嗪基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并吡咯基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并〔b〕噻吩基，萘并〔2，3-b〕噻吩基，噻吗啉基，噻吗啉基亚砜，噻吗啉基砜，噁二唑基，三唑基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吩噁噻吩基，中氮茚基，异吲哚基，吲唑基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，四氢喹啉基，噌啉基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，咱啶基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。
术语″硫醚″包括S-芳基如苯硫基和萘硫基；其中杂环是饱和或部分饱和的S-杂环；S-(C5-C7)环烷基；和S-烷基如C1-C6烷硫基。在硫醚中，-芳基，-杂环，-环烷基和-烷基可被选择性取代。硫醚的一个例子是″C1-C6烷硫基″，它表示具有1-6个与硫原子相连的碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C6烷硫基包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，己硫基等。
术语″巯基″表示-SH。
术语″氨基″表示-NL1L2，其中L1和L2优选独立地选自氧，碳环，杂环，烷基，磺酰基和氢；或NC(O)L3，其中L3优选为烷基，烷氧基，氢或-NL1L2。芳基，烷基和烷氧基可被选择性取代。氨基的例子是″C1-C4烷氨基″，它表示具有1-4个与氨基相连的碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C4烷氨基包括甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，仲丁氨基等。氨基的其它例子是二(C1-C4)烷氨基，它表示各自具有1-4个与一个共同的氨基相连的碳原子的两条直链或支链烷基链。典型的二(C1-C4)烷氨基包括二甲氨基，乙基甲氨基，甲基丙氨基，乙基异丙氨基，丁基甲氨基，仲丁基乙氨基等。氨基的其它例子还有C1-C4烷基磺酰氨基，它表示具有1-4个与磺酰氨基部分相连的碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C4烷基磺酰氨基包括甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基，异丙基磺酰氨基，丁基磺酰氨基，仲丁基磺酰氨基，叔丁基磺酰氨基等。
术语″酰基″表示L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，其中L4优选为烷基，氨基，羟基，烷氧基或氢。烷基和烷氧基可被选择性取代。典型的酰基是C1-C4烷氧羰基，它表示具有1-4个与羰基部分相连的碳原子的直链或支链烷氧基链。典型的C1-C4烷氧羰基包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基等。另一典型的酰基是其中L6是单键和L4是烷氧基，氢或羟基的羧基。再一个典型的酰基是N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基(L6是单键和L4是氨基)，它是具有1-4个与氨基甲酰基部分的氮原子相连的碳原子的直链或支链烷基链。典型的N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基包括N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基，N-丁基氨基甲酰基，N-叔丁基氨基甲酰基等。另外典型的酰基是N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，它具有两条直链或支链烷基链，每条链具有1-4个与氨基甲酰基部分的氮原子相连的碳原子。典型的N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基包括N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-乙基甲基氨基甲酰基，N，N-甲基丙基氨基甲酰基，N，N-乙基异丙基氨基甲酰基，N，N-丁基甲基氨基甲酰基，N，N-仲丁基乙基氨基甲酰基等。
术语″亚硫酰基″表示-SO-L5，其中L5优选为烷基，氨基，芳基，环烷基或杂环。烷基，芳基，环烷基和杂环均可被选择性取代。
术语″磺酰基″表示-SO2-L5，其中L5优选为烷基，芳基，环烷基，杂环或氨基。烷基，芳基，环烷基和杂环均可被选择性取代。磺酰基的实例是C1-C4烷基磺酰基，它是具有1-4个与磺酰基部分相连的碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C4烷基磺酰基包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基等。
如上所述，许多基团都可被选择性取代。对于本文中所有的结构式，所有的化学基团都可以是取代的或未取代的，只要这些基团的化学键允许这样的取代，即使在化学基团的定义中没有明确指出这些基团是取代的或未取代的。例如，如果一个基团被简单地定义为烷基，则它可以是取代的或未取代的烷基。烷基和芳基的取代基的实例包括巯基，硫醚，硝基(NO2)，氨基，芳氧基，卤素，羟基，烷氧基和酰基以及芳基，环烷基和饱和和部分饱和的杂环。杂环和环烷基的取代基的实例包括上面在烷基和芳基的取代基中所列举的那些基团以及芳基和烷基。
取代芳基的实例包括被一个或多个取代基取代的苯环或萘环，优选1-3个取代基，独立地选自卤素，羟基，吗啉代(C1-C4)烷氧羰基，吡啶基(C1-C4)烷氧羰基，卤(C1-C4)烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4)烷氨基或式-(CH2)a-R7的基团，其中a是1，2，3或4；R7是羟基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。
另一种取代的烷基是卤(C1-C4)烷基，该基团是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，其上连有1-3个卤原子。典型的卤(C1-C4)烷基包括氯甲基，2-溴乙基，1-氯异丙基，3-氟丙基，2，3-二溴丁基，3-氯异丁基，碘-叔丁基，三氟甲基等。
另一种取代的烷基是羟基(C1-C4)烷基，该基团是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，其上连有羟基。典型的羟基(C1-C4)烷基包括羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基异丙基，4-羟基丁基等。
另一种取代的烷基是C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基，该基团是其上连有C1-C4烷硫基的直链或支链C1-C4烷基。典型的C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基包括甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基丙基，仲丁硫基甲基等。
另一种典型的取代的烷基是杂环(C1-C4)烷基，该基团是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，其上连有杂环。典型的杂环(C1-C4)烷基包括吡咯基甲基，喹啉基甲基，1-吲哚基乙基，2-呋喃基乙基，3-噻吩-2-基丙基，1-咪唑基异丙基，4-噻唑基丁基等。
另一种取代的烷基是芳基(C1-C4)烷基，该基团是其上连有芳基的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链。典型的芳基(C1-C4)烷基包括苯基甲基，2-苯基乙基，3-萘基丙基，1-萘基异丙基，4-苯基丁基等。
杂环例如可被1，2或3个独立地选自下列的取代基所取代卤素，卤(C1-C4)烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4)烷氨基或结构为-(CH2)a-R7的基团，其中a是1，2，3或4；R7是羟基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。
取代的杂环的实例包括3-N-叔丁基甲酰胺十氢异喹啉基，6-N-叔丁基甲酰胺十氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶基，3-甲基咪唑基，3-甲氧基吡啶基，4-氯喹啉基，4-氨基噻唑基，8-甲基喹啉基，6-氯喹噁啉基，3-乙基吡啶基，6-甲氧基苯并咪唑基，4-羟基呋喃基，4-甲基异喹啉基，6，8-二溴喹啉基，4，8-二甲基萘基，2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，N-甲基-喹啉-2-基，2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-异喹啉-7-基等。
由A或B表示的典型的杂环体系包括(1)五元单环基如噻吩基，吡咯基，咪唑基，哌嗪基，呋喃基，异噻唑基，呋咱基，异噁唑基，噻唑基等；(2)六元单环基如吡啶基，哌嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基等；和(3)多环杂环基如十氢异喹啉基，十氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶基，苯并〔b〕噻吩基，萘并〔2，3-b〕噻蒽基，异苯并呋喃基，烯基，呫吨基及其完全或部分饱和的类似物。
环烷基可被1，2或3个独立地选自下列的取代基选择性地取代卤素，卤(C1-C4)烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4)烷氨基或结构为-(CH2)a-R7的基团，其中a是1，2，3或4；R7是羟基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。典型的取代的环烷基包括3-甲基环戊基，4-乙氧基环己基，5-羧基环庚基，6-氯环己基等。
典型的取代的可水解的基团包括N-苄基甘氨酰基，N-Cbz-L-缬氨酰基和N-甲基烟酸基。
本发明的化合物具有至少两个用下式(1)中的*表示的不对称中心 由于存在这些不对称中心，本发明的化合物可以任何可能的立体异构形式存在，并且可以立体异构体混合物形式使用，它们可以是光学活性的或外消旋的，或可以作为基本上纯的，即至少95％纯的立体异构体单独使用。所有不对称形式，各个立体异构体及它们的组合均在本发明的范围之内。
各个立体异构体可从它们各自的前体用上述方法，通过拆分外消旋混合物或通过分离非对映体来制备。拆分可以在拆解试剂存在下，通过本领域已知的谱法或重复结晶法或这些技术的某些组合来进行。关于拆分的进一步细节可参见Jacques et al.，Enan-tiomers，Racemates，and Resolutions，John Wiley & Sons 1981。
适宜的是，本发明的化合物是基本上纯的，即纯度在50％以上。优选的是，其纯度至少为75％。更优选的是其纯度大于90％。更优选的是其纯度至少为95％，更优选的是至少为97％，最优选的是至少为99％。
如上所述，本发明包括式(1)所定义的化合物的药物上可接受的盐。本发明的化合物可具有足以为酸性，足以为碱性或酸性和碱性并存的基团，因此可与许多无机或有机碱，无机或有机酸反应，形成药物上可接受的盐。
本文所用的术语″药物上可接受的盐″是指对生物体基本上无毒性的上式化合物的盐。典型的药物上可接受的盐包括通过本发明化合物与无机或有机酸或无机碱反应制备的盐。反应物通常在互溶剂如二乙醚或苯中混合形成酸加成盐，或者在水或醇中混合形成碱加成盐。盐通常在1小时至10天从溶液中析出并可通过过滤或其它常规方法分离。这样的盐被称为酸加成盐或碱加成盐。
可用来形成酸加成盐的酸是无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等，以及有机酸如对甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对溴苯基磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等。
药物上可接受的盐的实例有硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，g-盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等。
优选的药物上可接受的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括衍生于有机和无机碱的盐，如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等。这类可用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钙，碳酸钙。钾和钠盐形式是特别优选的。
应该认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定的抗衡离子并非关键性因素，只要整体的盐是药理上可接受的，且抗衡离子对整体的盐没有不利的质量影响即可。
某些化合物是上式1(A)的那些化合物或其药物上可接受的盐，其中Z是下列结构的基团 R2是氢，羟基，C1-C4烷基，卤素，氨基，硝基或三氟甲基；a是1，2或3；
c是1；R3是-C(O)NR4R4。
在这些化合物中，更优选的是取代基定义如下的化合物或其药物上可接受的盐，其中Z是 R2是氢，甲基，乙基，丙基，氯，氟，羟基或氨基；X是 或 R是-CH2-吡啶基；R1是苯基或-S-苯基；R3是-C(O)NH(R4)。
在这些化合物中，特别优选的是取代基定义如下的化合物或其药物上可接受的盐，其中Z是 R2a是甲基，乙基或丙基；
R2b是氢，羟基或氨基；R2c是氢，羟基或氨基；X是 和R3是-C(O)NH(叔丁基)。
某些其它化合物是上式1(B)的那些化合物或其药物上可接受的盐，其中X1是 T2是氢或甲基；Z1是下列结构的基团 或
R7是氢，C1-C4烷基，卤素，硝基，氨基，羟基；a是1，2或3；c是1。
在这些化合物中，更优选的是取代基定义如下的化合物或其药物上可接受的盐，其中Z1是 R7是氢，甲基，乙基，羟基，氨基，氯；R1是-S-苯基或-S-萘-2-基；R3是-C(O)NR4R4。
在这些化合物中，特别优选的是取代基定义如下的化合物或其药物上可接受的盐，其中Z1是 R7a是氢，甲基，乙基，氯，溴或氟；R7b是氢，羟基，氯或氨基；R7c是氢，羟基或氨基；R3是-C(O)NH(叔丁基)。
优选的化合物是2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺 2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐 2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺3″-磷酸二氢盐酸盐 2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-叔丁基甲酰胺 和2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐 上述五个式子各具有5个不对称中心，由此定义了可选自32个立体异构体的化合物和两种或多种立体异构体的任意混合物。
这些化合物的优选立体异构体是〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺 〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐 〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺3″-磷酸二氢盐酸盐 〔6S-(6S*，3aR*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺 和〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐 本发明的其它化合物包括
〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-丙基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺 〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(3″-羟基-2″-甲基苯基)戊基〕-4-吡啶-3″-基甲基哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺 〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢喹啉-5″-基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺
〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺 〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-乙基-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺 〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢异喹啉-5″-基)戊基〕苯甲酰胺；〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕苯甲酰胺；〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″，5″-二氨基苯基)戊基〕苯甲酰胺；〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-1-萘酰胺；和〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-氯-3″-氨基苯基)戊基〕-1-萘酰胺；或以上优选化合物的药物上可接受的盐。
式1的化合物可按照下列反应I制备。
反应I 式(1)
其中各取代基如上式1所定义。
反应I是在合成酰胺或肽中常用的标准偶联反应，在非质子传递溶剂或溶剂的混合物中使式IA的适当取代的胺与式IB适当取代的羧酸反应物进行反应。该反应通常在有或无促进剂存在下，优选在促进剂存在下和在偶联剂存在下进行。用于此反应的典型的非质子传递溶剂是四氢呋喃和二甲基甲酰胺或这类溶剂的混合物。反应温度一般为大约-30℃-大约25℃。胺反应物相对于羧酸反应物而言通常是在等摩尔量的或稍过量的偶联剂存在下以等摩尔量使用。典型的偶联剂包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺(DCC)和N，N′-二乙基碳化二亚胺；咪唑如羰基二咪唑；以及如双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)或N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)等试剂。用于此反应的优选偶联剂是DCC。该反应最好包括促进剂；优选的促进剂是羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)。
一旦反应完全，如果需要，可用本领域已知的方法分离化合物，例如，可使化合物结晶，然后过滤收集化合物，或可通过萃取，蒸发或倾析除去反应溶剂。如果需要，可用常用技术如结晶或在固体支持物如硅胶或氧化铝上谱进一步纯化化合物。
式IA的起始化合物可按照反应流程A所示的程序制备。
反应流程A
其中VA是氨基保护基；B，D，G，Q1，Q2，Q3和Q9的定义同前面的式(1)；ZZ是卤素。
按顺序进行反应1-7来完成以上的反应流程A。一旦反应完全，如果需要，可用本领域已知的方法分离中间化合物，例如，可使化合物结晶，然后过滤收集，或可通过萃取，蒸发或倾析除去反应溶剂。如果需要，可用常用技术如结晶或在固体支持物如硅胶或氧化铝上谱进一步纯化中间化合物，然后进行反应流程的下一步。
反应A.1是在本领域已知的条件下使结构如下的氨基被保护的羧酸反应物 转化成相应的混合酸酐来进行的。例如，优选在酸清除剂存在下可使氨基被保护的羧酸反应物与C1-C6烷基氯甲酸酯如异丁基氯甲酸酯反应。优选的酸清除剂是三烷基胺，优选三乙胺。反应通常在非质子传递溶剂如乙酸乙酯中进行。溶剂的选择并不关键，只要所用的溶剂对所进行的反应呈惰性，并且可使反应物充分溶解以进行预期的反应即可。生成的混合酸酐反应物不必进行分离或纯化，优选用于反应A.2。
反应A.2以两步完成。首先，使覆盖有一层醚溶剂，优选乙醚的氢氧化钠溶液与大大过量的N-甲基-N-硝基-N-硝基胍反应以形成重氮甲烷反应物。氢氧化钠优选以水溶液形式使用，每升含有4-6摩尔氢氧化钠。一旦此反应基本上完成，用干燥剂如氢氧化钾干燥有机层。然后使此溶液与以上反应A.1的混合酸酐反应，形成相应的α-重氮基羰基化合物。重氮甲烷反应物不必分离或纯化，优选用于此反应。反应温度一般为大约-50℃-大约-10℃，优选大约-20℃。
在反应A.3中，一般在非质子传递溶剂如乙醚中使反应A.2中制备的α-重氮基羰基化合物与式H-ZZ的酸(其中ZZ是卤素)反应。优选的酸反应物是可产生相应的α-氯羰基化合物的盐酸。反应温度一般为大约-30℃-大约0℃。溶剂的选择并不关键，只要所用的溶剂对所进行的反应呈惰性，并且可使反应物充分溶解以进行预期的反应即可。酸反应物通常以无水气体形式少量分批加入直至反应基本完全。该反应可用薄层谱法来监测。
在反应A.4中，用本领域已知的标准条件将反应A.3中制备的化合物上的羰基部分还原，形成相应的α-氯羟基化合物。例如，在溶剂混合物中使反应A.3中制备的化合物与还原剂化合。典型的还原剂包括硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，氢化二异丁基铝和氢化钠双(2-甲氧基-乙氧基)铝。优选的还原剂是硼氢化钠。典型的溶剂混合物包括质子传递和非质子传递混合物如四氢呋喃/水。溶剂的选择并不关键，只要所用的溶剂对所进行的反应呈惰性，并且可使反应物充分溶解以进行预期的反应即可。反应温度一般为大约-10℃，优选大约0℃。
在反应A.5中，在本领域已知的标准条件下用强碱处理反应A.4中制备的α-氯羟基化合物，形成相应的环氧化物。例如，可在醇溶剂如乙醇中使α-氯羟基化合物与氢氧化钾/乙醇混合物反应。反应温度一般为大约0℃至溶剂的回流温度。反应优选在室温下进行。
在反应A.6中，一般在醇溶剂中于大约20℃-100℃下使反应A.5中制备的环氧化物与下式的杂环反应物反应 溶剂的选择并不关键，只要所用的溶剂对所进行的反应呈惰性，并且可使反应物充分溶解以进行预期的反应即可。用于此反应的典型的溶剂包括醇，优选异丙醇或乙醇。反应温度优选为大约80℃。
反应A.7是使用本领域已知的程序和方法的标准氨基去保护反应，得到相应的可用于以上反应I的胺。此胺可不经纯化参加反应，但优选先进行纯化。
式IA的化合物(其中Q3是-S-芳基)一般是通过在大约-80-0℃下在非质子传递溶剂中先使氨基被保护的丝氨酸与三苯膦和二乙基偶氮二羧酸盐(DEAD)反应以形成相应的β-内酯制备的。该反应一般在醚如四氢呋喃中在大约-80℃--50℃下进行的。接着，通常使内酯与适当取代的结构为-S-芳基的硫代阴离子反应，打开内酯环，得到以下结构的化合物 硫代阴离子化合物优选通过使相应的硫醇与强碱如氢化钠或氢化钾反应而形成。此反应通常在0℃-40℃和惰性气氛如氮气下在非质子传递溶剂中进行。用于此反应的典型溶剂包括醚，优选四氢呋喃。
另外，式IA的化合物(Q3是-S-芳基)可用在Photaki，JACS，85，1123(1963)，和Sasaki，N.A.et al，Tetrahedron Let-ters，28，6069(1987)中详述的方法来制备。例如，该化合物可通过在二甲基氨基吡啶(DMAP)和酸清除剂如吡啶存在下在非质子传递溶剂如二氯甲烷中使双重被保护的丝氨酸(羧基被保护的和氨基被保护的)与甲苯磺酰氯反应，得到相应的甲苯磺酸盐，然后可与适当取代的结构为-S-芳基的硫代阴离子反应来制备。硫代阴离子化合物优选通过使相应的硫醇与上述强碱反应而形成。用本领域已知的条件可将羧基保护基从生成的双重被保护的芳硫基丙氨酸中除去。
用于反应A.6的下式的杂环反应物 可用本领域已知的程序和方法来制备。例如，通常从相应的氨基被保护的氨基酸经过酸活化，然后用烷基胺处理来制备杂环反应物。此反应通常在酸清除剂如N-甲基吗啉存在下进行。用标准的化学去保护技术除去氨基保护基后可得到所需的杂环反应物。具体地说，〔3S-(3R*，4aR*，8aR*)〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺是用2S-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸通过下列步骤制备的1)氨基保护(t-Boc)；2)酸活化/与叔丁基胺反应；3)催化加氢；4)氨基去保护。
哌嗪反应物可通过用本领域已知的方法，优选采用催化加氢，使适当取代的吡嗪化合物转化成相应的哌嗪化合物来制备。例如，可通过在大约0℃-60℃和氢气气氛下在非质子传递溶剂中使吡嗪反应物与催化剂混合完成氢化。适宜的催化剂包括钯/碳，铂金属，氧化铂等。优选的催化剂是氧化铂。用于此反应的典型溶剂包括四氢呋喃，二甲基甲酰胺或四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合物。
可利用本领域已知的方法使生成的哌嗪反应物上的氮原子烷基化。例如，可使哌嗪反应物与卤(C1-C4)烷基或卤甲基如或氯甲基吡啶反应。优选的卤素取代基包括氯，溴和碘。该反应在大约0℃-60℃下在相互惰性溶剂中和在酸清除剂存在下进行。优选的酸清除剂是碳酸钾。典型的溶剂包括质子传递溶剂和非质子传递溶剂如乙腈和水的混合物。溶剂的选择并不关键，只要所用的溶剂对所进行的反应呈惰性并且反应物被充分溶解以进行所需的反应即可。
另外，烷基化哌嗪反应物可利用还原性胺化来制备。例如，可在还原剂和酸存在下使以上制得的哌嗪反应物与醛(例如，3-吡啶甲醛，乙醛，丙醛)或酮反应。该反应通常在醇溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇中进行。典型的还原剂包括硼氢化钠，氰基硼氢化锂，氰基硼氢化钠等。优选的还原剂是氰基硼氢化钠。典型的酸包括任何质子传递性酸如盐酸，硫酸，甲磺酸或乙酸。优选的酸是乙酸。
中间反应物 也可制备成具有式2的化合物或其药物上可接受的盐 其中V0和V1独立地为氢，C1-C6烷基或羟基(C1-C6)烷基；V2是氢，氨基保护基或下式的基团
V3是-(CH2)t-V3′；t是0，1，2，3或4；V3′是芳基，-O-芳基或-S-芳基；V4是氢或氨基保护基；f，h和j各自独立地为0，1或2；g和i各自独立地为0或1；V5是-CH2-，-CHV5′-或-CV5′V5′-；V6是-CH2-，-CHV6′-或-CV6′V6′-；V7是-CH2-，-CHV7′-或-CV7′V7′-；V5′，V6′和V7′各自独立地选自卤素，羟基，C1-C6烷基，卤(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，氨基或氰基；T和W各自为-S-，-S(O)-，-S(O)2，-O-，-NH-或-(V9)-；和V9是C1-C6烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基或酰基；条件是g和i不能同时为0；f，g，h，i和j之和必须是2，3，4或5；如果V5是-CV5′V5′-，则V6必须是-CH2-或-CHV6′-；并且V7必须是-CH2-或-CHV7′-；如果V6是-CV6′V6′-，则V5必须是-CH2-或-CHV5′-；并且V7必须是-CH2-或-CHV7′-；如果V7是-CV7′V7′-，则V5必须是-CH2-或-CHV5′-；并且V6必须是-CH2-或-CHV6′-。式3的化合物可按照下列反应流程II来制备反应流程II 式3
其中V4，V3，V0，V1，V5，T，V6，W，V7，f，g，h，i，j的定义同上面的式2，包括其V3′，t，V5′，V6′，V7′和V9′的定义，V4是氨基保护基；和以上反应1-3中的U表示在例如V5和V6，V5和V5或V7和V6等之间存在双键，其中g是0，h是0和f是2或i是0。
上述反应流程II通过依次进行反应1-3(或1-5)来实现。一旦反应完成，如果需要，中间体化合物可用本领域已知的方法分离，例如化合物可进行结晶，然后过滤收集，或者可通过萃取，蒸发或倾析除去溶剂。如有必要，中间体化合物可用常规技术如结晶或在固体支持物如硅胶或氧化铝上谱进一步纯化，然后进行反应流程的下一步。
反应II.1通常如下进行用例如DCC或混合酸酐如异丁基活化羧酸部分，然后与式NV0V1(其中V0和V1如式(2)中所定义)的伯胺或仲胺反应。该反应通常在非极性非质子传递溶剂或溶剂的混合物中在有或无酸清除剂存在下于大约-20℃-25℃进行，得到相应的酰胺。用于此反应的适宜的溶剂包括醚和氯化烃，优选二乙醚，氯仿或二氯甲烷。此反应优选在酸清除剂如叔胺，优选三乙胺存在下进行。由此反应得到的酰胺可被分离或如反应II.2所示进一步反应。
反应II.2通常是用在Comprehensive Organic Synthesis，″Heteroatom Manipulation″，Barry M.Trost，ed.，volume 6，pages 736-746(1991)中详述的方法使得自反应II.1的化合物进行反应来进行。一般来说，在酸存在下，使适当取代的单环与醛如甲醛或三氯乙醛反应。酸可以作为溶剂使用。典型的酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸等。可将共溶剂选择性地加到反应混合物中。共溶剂的选择并不关键，只要所用的共溶剂对所进行的反应呈惰性，并且反应物被充分溶解以进行预期反应即可。用于此反应的典型溶剂包括卤化溶剂如二氯甲烷，三氯乙烷，四氯化碳等。另外，可用例如二甲氧基甲烷和适宜的酸就地生成醛。
在反应II.3中，从反应II.2分离的化合物被还原成如上所述的饱和杂环化合物。催化加氢是一种优选的还原方法。典型的催化剂包括钯催化剂，铑催化剂(例如铑/铝)和铼催化剂。优选的催化剂包括钯/碳。用于此反应的适宜的溶剂包括C1-C4醇，四氢呋喃，醇中的乙酸，乙酸乙酯等。优选的溶剂是乙醇。反应通常在大约1000-大约4000psi氢气氛下于大约25℃-大约150℃进行。反应优选在大约2000-大约3000psi氢气氛下于大约50℃-大约100℃进行。催化剂相对于反应物的用量范围一般为等摩尔量至大约12倍过量(重量)，优选催化剂相对于底物大约6-10倍过量(重量)。
反应II.4和II.5可用于制备式(3)的化合物，这些化合物相应于式(2)的化合物，其中V2是 V3和V4如在式(2)中所定义，包括其V3′和t的定义。
反应II.4是用本领域已知的程序和方法得到相应的胺的标准的氨基去保护反应，胺然后用于反应II.5。化学去保护方法是优选的。例如，在非质子传递溶剂或溶剂的混合物中于大约10℃-60℃，优选于大约20℃-40℃，用三甲基甲硅烷基碘(TMSI)使分离自II.3的化合物去保护。典型的溶剂包括二氯甲烷，乙腈，三氯乙烷等。
在反应II.5中，于大约20℃-100℃，在醇溶剂中使上述反应A.5中制备的环氧化物(其中反应A.5中的Q3被V3所替代)与分离自反应II.4的化合物反应。溶剂的选择并不关键，只要所用的共溶剂对所进行的反应呈惰性，并且反应物被充分溶解以进行预期反应即可。用于此反应的典型溶剂包括醇，优选异丙醇或乙醇。反应优选在大约80℃下进行。
分离自反应II.5的化合物可选择性地被去保护，得到式(3)的化合物，其中VA是氢。
用于反应II.5的环氧化物可用上述反应流程A来合成，其中流程A中的Q3被V3所替代。
用于反应流程I的式(IB)的羧酸反应物 在无市售情况下，可用已知的方法制备。更具体地说，通过进一步取代和/或氧化商业上可得到的碳环或杂环化合物可制备这种反应物。例如，可用本领域已知的方法氧化下式的碳环或杂环化合物 具体地说，可于大约0℃-200℃在相互惰性溶剂如水或二苯基醚中使下式的化合物 与氧化剂如二氧化硒或高锰酸钾反应。
制备式(IB)化合物的第二种方法包括用羧基保护基保护适当取代的羧酸化的碳环或杂环基团，然后用本领域已知的方法进一步取代该碳环或杂环基团。然后可用本领域已知的方法除去羧基保护基，得到所需的式(IB)的羧酸反应物。
本说明书中所用的术语″羧基保护基″是指通常用于保护羧基官能团，而使化合物上的其它官能团参与反应的羧基取代基。这类羧基保护基的实例包括甲基，对硝基苄基，对甲基苄基，对甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，2，4，6-三甲基苄基，五甲基苄基，3，4-亚甲基二氧苄基，二苯甲基，4，4′-二甲氧基二苯甲基，2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基，叔丁基，叔戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基三苯甲基，4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基，2-苯基丙-2-基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯酰甲基，2，2，2-三氯乙基，b-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基，对甲苯磺酰乙基，4-硝基苄基磺酰乙基，烯丙基，肉桂基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基和类似基团。保护羧基的优选方法包括使羧基部分转化为酰胺部分，然后水解酰胺，又得到所需的羧基取代基。这些基团的其它实例可参见E.Haslam，″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，PlenumPres，New York，N.Y.，1973，Chapter 5，and T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 5。
保护羧基部分优选的步骤包括羧基部分的酸活化，然后形成酰胺。例如，可将羧基部分转化为酰卤，酰基酸酐，酰基咪唑等，优选在酸清除剂存在下进行，形成活化的羧基部分。通常使用商业上可得到的酰氯，这样不需要进一步的酸活化。优选的酸清除剂是三烷基胺，优选三乙胺。反应通常在非质子传递溶剂如二乙醚，二氯甲烷等中进行。优选的溶剂是二氯甲烷。溶剂的选择并不关键，只要所用的溶剂对所进行的反应呈惰性，并且反应物被充分溶解以进行预期反应即可。然后使活化的羧基部分与胺，R11-NH2，例如苯胺在非质子传递溶剂中反应，得到酰胺反应物 然后可按照已知的方法进一步进行取代。
酰胺反应物 可通过下式基团的邻位去质子化被进一步取代 得到相应的阴离子，然后与各种试剂如烷基卤或卤化剂如溴进行反应。酰胺反应物一般用两当量强碱如叔丁基锂或仲丁基锂去质子化两次，根据需要可在金属配位剂如四甲基亚乙基二胺(TMEDA)存在下进行。反应通常在非质子传递溶剂，优选醚如二乙醚，四氢呋喃等中于大约-78℃-大约25℃进行。
然后可用本领域已知的方法水解生成的化合物，得到所需的式(IB)取代的羧酸反应物。例如，适宜的水解包括于大约100℃-大约160℃使酰胺反应物与强无机酸，有机酸或无机酸/有机酸混合物接触。可用于此反应的典型的酸包括氢溴酸，乙酸，盐酸等。根据需要，可使用密封的试管以加快反应速率。
制备式(IB)取代的羧酸反应物的第三种方法包括苯胺的重氮化，然后淬灭生成的重氮盐。具体地说，苯胺反应物的氨基部分通过与亚硝酸反应转化成重氮盐。亚硝酸可通过用强酸如盐酸或硫酸的水溶液处理亚硝酸钠就地生成。此反应通常在5℃或低于5℃下进行。然后重氮盐与适宜的试剂反应被淬灭，得到所需的取代的芳族体系。有代表性的淬灭试剂包括水，，卤化物，硫酸水溶液等。典型的是，应进行加热以利于所需的反应。
现有技术中有许多可用于在碳环或杂环上进行所需的取代的反应。例如，许多芳族亲电子和亲核取代反应概述于March，J.，″Advanced Organic Chemistry，″3rd edition，Wiley，1985的第11章和第13章中。
此外，通过使适当取代的碳环或杂环化合物羧化可制备式(IB)的化合物。羧化可用许多不同的试剂来完成。例如，可在Friedel-Crafts催化剂存在下使碳环或杂环试剂与光气，草酰氯，盐酸脲或N，N-二乙基氨基甲酰氯反应。另一种方式包括使碳环或杂环试剂与硫代氯甲酸烷基酯(RSCOCL)或氨基甲酰氯(H2NCOCl)反应，分别得到酰胺和硫羟酸酯。然后可将酰胺和硫羟酸酯水解，得到所需的羧基(见March，p491)。
Fridel-Crafts催化剂的实例包括路易斯酸如溴化铝(AlBr3)，氯化铝(AlCl3)，氯化铁(III)(FeCl3)，三氯化硼(BCl3)，(BF3)等。参见，March，J.，″Advanced Organic Chemistry，″3rdedition，Wiley，1985；Olah，″Friedel-Crafts and Related Reac-tions，″Interscience，New York，1963-1965；and Olah，″Friedel-Crafts Chemistry，″Wiley，New York，1973。
此外，使用在Bradford，L.et al.，J.Chem.Soc.，1947，p437中公开的Skraup反应使适当取代的苯胺与甘油反应，可制备喹啉羧酸反应物。例如，在氧化剂如间硝基苯磺酸或间硝基苯磺酸钠存在下在60-75％硫酸水溶液中使3-氨基苯甲酸与甘油反应，可得到所需的羧基取代的喹啉。反应通常在大约35℃至回流温度下进行1-6小时，优选在大约50℃至回流温度下进行2-4小时。
然后可用本领域已知的方法还原或氢化生成的反应物。例如见March，p700。优选的方法包括催化加氢，例如在催化剂存在下使喹啉羧酸反应物与氢气化合。优选的催化剂是钯/碳。适用于此反应的典型溶剂包括有机溶剂如乙酸乙酯。溶剂的选择并不关键，只要所用的溶剂对所进行的反应呈惰性，并且反应物被充分溶解以进行预期反应即可。当反应在大约25℃-大约100℃下进行时，一般在大约1-24小时后基本上完成。
按照其它的实施方案，式IA的化合物(其中Q3被R1所替代)可按照下列反应流程B来制备。
反应流程B 其中 是具有下式的基团 或
其中Rb是氨基保护基；R1，R3和T2如以上式1(B)中所定义，包括R4，R5，R6和p的定义。
以上反应流程B通过依次进行反应1-6来完成。一旦反应完全，如果需要，可用本领域已知的方法分离中间体化合物，例如，可使化合物结晶，然后过滤收集化合物，或者可通过萃取，蒸发或倾析除去反应溶剂，如果需要，可用常规技术如结晶或在固体支持物如硅胶或氧化铝上谱进一步纯化中间体化合物，然后进行反应流程的下一步。
在反应B.1中，反应通常如下进行按照本领域已知的方法和在本领域已知的条件下使适当取代的 与亚硫酰氯，亚硫酰溴，三氯化磷，三溴化磷，五溴化磷或五氯化磷反应而转化成相应的酰基氯或酰基溴。适宜的化合物 是商业上可得到的或可用本领域已知的标准方法制得。
在反应B.2中，典型的是使反应B.1制备的酰基氯或酰基溴与下式的氨或伯胺或仲胺H-NR4R4， 或 其中R4，R5，R6和p如上式1(B)所定义，在非极性非质子传递溶剂或溶剂混合物中在有或无酸清除剂存在下反应，得到相应的酰胺。反应一般在大约-20℃-大约25℃下进行。用于此反应的典型的溶剂包括醚和氯化烃，优选二乙醚，氯仿或二氯甲烷。优选的是，此反应在酸清除剂例如叔胺，优选三乙胺存在下进行。
在反应B.3中，使反应B.2中制备的酰胺在增溶剂存在下与强碱反应，得到相应的阴离子，然后使其在反应B.4中与Weinreb酰胺反应，得到酮。反应B.3典型地是在非质子传递溶剂中于大约-78℃-大约0℃进行。反应B.3中使用的典型的碱包括氨基化锂碱和烷基锂碱，优选C1-C4烷基锂碱和二(C1-C4)烷基氨基化锂碱。反应3使用的典型的增溶剂是四甲基(C1-C4)亚烷基二胺，优选四甲基亚乙基二胺。反应B.4典型地是在非质子传递溶剂中于大约-80℃-大约-40℃进行。反应B.3和B.4典型的溶剂包括醚，优选四氢呋喃。在反应B.4中，相对于Weinreb酰胺反应物，阴离子的用量通常为大约等摩尔量至大约3摩尔过量，优选大约2摩尔过量。
在反应B.5中，使用适宜的还原剂将反应B.3制备的酮还原为相应的醇。反应在质子传递溶剂中于大约-25℃-大约25℃进行。用于此反应的典型的还原剂包括硼氢化钠，硼氢化锂，氢化二异丁基铝和氢化双(2-甲氧乙氧基)铝钠。优选的还原剂是硼氢化钠。用于此反应典型的溶剂包括醇，优选乙醇。
反应B.6是采用已知的步骤和方法的标准的氨基去保护反应，以制得用于上述反应I的相应的胺。此胺可不必纯化便参与反应，但优选先进行纯化。
用作反应B.4的反应物的Weinreb酰胺典型地是在促进剂，酸清除剂和偶联剂存在下，通过使氨基被保护的氨基酸与N-甲氧基-N-甲基胺反应得到的。反应通常在非质子传递溶剂或溶剂混合物中于大约-25℃-大约25℃进行。用于此反应的优选的促进剂是HOBT·H2O。优选的酸清除剂是叔烷基胺，优选三乙胺或N-甲基吗啉。优选的偶联剂是乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐。该反应制得的Weinreb酰胺在用于反应B.4之前优选先进行分离。
式IA的化合物(其中R1替代Q3，且R1是-1S-芳基)在流程B中的制备是首先使氨基被保护的丝氨酸与三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸盐(DEAD)在非质子传递溶剂中于大约-80℃-大约0℃反应，形成相应的β-内酯。反应典型地是在醚如四氢呋喃中于大约-80℃-大约-50℃进行。然后，通过使内酯与适宜取代的结构为-S-芳基的硫代阴离子反应，打开内酯环，得到下式结构的化合物 硫代阴离子化合物优选通过使相应的硫醇与强碱如氢化钠或氢化钾反应来形成。此反应典型地是在非质子传递溶剂中于大约0℃-大约40℃在惰性气氛如氮气下进行的。用于此反应的典型溶剂包括醚，优选四氢呋喃。然后，基本上如上所述，通过使得到的羧酸反应物与N-甲氧基-N-甲基胺在促进剂，酸清除剂和偶联剂存在下反应，形成所需的酰胺反应物。
此外，可用Photaki，JACS，85，1123(1963)，and Sasaki，N.A.et al.，Tetrahedron Letters，28，6069(1987)中详述的方法，以流程B制备式(IA)的化合物，其中R1替代Q3，且R1是-S-芳基。例如，该化合物可如下制备在二甲基氨基吡啶(DMAP)和酸清除剂如吡啶存在下在非质子传递溶剂如二氯甲烷中使双重被保护的丝氨酸(羧基被保护的和氨基被保护的)与甲苯磺酰氯反应形成相应的甲苯磺酸盐化合物，然后可与适当取代的结构为-S-芳基的硫代阴离子反应。硫代阴离子化合物优选通过使相应的硫醇与如上所述的强碱反应来形成。然后可用本领域已知的条件从得到的双重被保护的芳硫基丙氨酸中除去羧基保护基。
按照某些实施方案，用于制备本发明化合物的中间体如下制备。该中间体具有式4 其中R1是芳基或-S-芳基；
R10是氢或氨基保护基；R0是C1-C4烷基或-CH2-吡啶基；R3是下列结构的基团1)-C(O)-NR4R4，2) 或 p是4或5；每个R4独立地为氢，C1-C6烷基或羟基(C1-C4)烷基；R5和R6独立地选自氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或羟基(C1-C4)烷基；或其药物上可接受的盐。具有式4的中间体通常用包括下列步骤的方法制备(a)还原下式的化合物 得到哌嗪化合物；
(b)使哌嗪化合物烷基化，得到下式的化合物 (c)在醇溶剂中于大约20℃-大约100℃使步骤(b)的哌嗪化合物与下式的环氧化物反应 其中Rb是氨基保护基；形成式4的化合物，其中R10是氨基保护基；和(d)选择性脱除氨基保护基，形成式4化合物，其中R10是氢。
下面的制备例和实施例说明本发明的不同方面，但仅限于说明的目的，其意不在限定本发明的范围。
熔点，核磁共振谱，电子冲击质谱，场解析质谱，快原子轰击质谱，红外光谱，紫外光谱，元素分析，高效液相谱和薄层谱的缩写分别为m.p.，NMR，EIMS，MS(FD)，MS(FAB)，IR，UV，分析，HPLC和TLC。此外，所列出的是IR光谱的最大吸收值，而不是所有观察到的最大吸收值。
关于NMR谱，使用了下面的缩写单峰(s)，双峰(d)，两个双峰的双重谱线(dd)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，多重峰的双重谱线(dm)，宽单峰(br.s)，宽双峰(br.d)，宽三重峰(br.t)，和宽多重峰(br.m)。J是以赫兹(Hz)表示的偶合常数。除非另有注明，NMR数据指所述化合物的游离碱。
NMR谱是用Bruker Corp.270MHz仪器或General ElectricQE-300MHz仪器获得的。化学位移以δ值(以四甲基硅烷为内标的ppm)表示。MS(FD)谱是用碳树枝晶体发射体在Varian-MAT731分光计上得到的。EIMS谱是用CEC 21-110仪器(得自Con-silidated Electrodynamics Corporation)得到的。MS(FAB)谱是用VG ZAB-3分光计得到的。IR光谱是用Perkin-Elmer 281仪器得到的。UV光谱是用Cary 118仪器得到的。TLC是在E.Merck硅胶板上进行的。熔点是未经校正的。
制备例1A.〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔3′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯基〕丁基-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺将〔1′S-(1′R*，1R*)〕-1-〔1′-N-(苄氧基羰基)氨基-2′(苯基)乙基〕环氧乙烷和〔3S-(3R*，4aR*，8aR*〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺在无水乙醇中的溶液在80℃加热过夜。反应混合物在减压下浓缩至干得到残余物。此残余物用快速谱(梯度洗脱剂10-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到6.47g灰白泡沫。产率75％.1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.25-2.05(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，2.55-2.70(m，11H)，2.85-3.10(m，3H)，3.24(br.s，1H)，3.82(br.s，1H)，3.98(br.s，1H)，4.99(br.s，2H)，5.16-5.18(m，1H)，5.80(br.s，1H)，7.05-7.38(m，10H).IR(CHCl3)3600-3100(br.)，3031，2929，1714，1673，1512，1455，1368，1232，1199，1047cm-1.MS(FD)m/e 536(M+).
B.〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基〕丁基-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺将快速搅拌中的6.37g(11.91mmol)制备例A1的化合物和1.2g 10％钯/碳于200ml无水乙醇中的悬浮液置于氢气氛下，大约48小时后，用硅藻土过滤反应混合物，并在减压下浓缩至干，得到5.09g所需的标题化合物。此化合物不必进一步纯化被使用。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.40-1.95(m，10H)，2.25-2.48(m，2H)，2.59-2.75(m，3H)，2.80-3.40(m，7H)，3.75-3.90(m，1H)，6.19(br.s，1H)，7.18-7.35(m，5H).IR(CHCl3)3600-3100(br.)，2929，2865，1671，1515，1455，1367，1245，1047cm-1.MS(FD)m/e 402(M+，100).
制备例2A.2R-N(苄氧羰基)氨基-3-萘-2-基硫代丙酸在氮气下，向1.28g(8.00mmol)萘-2-硫醇的30ml四氢呋喃溶液中缓慢加入1.77g(8.16mmol)60％氢化钠。搅拌大约15分钟后，缓慢加入N(苄氧羰基)丝氨酸-β-内酯的20ml四氢呋喃溶液。使反应混合物在室温下反应大约1小时，然后减压浓缩，得到残余物。将此残余物溶于乙酸乙酯并用0.5N硫酸氢钠和饱和盐水溶液相继洗涤。使得到的层分离，有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到残余物。此残余物用快速谱纯化，得到2.08g淡黄固体。产率68％.1H NMR(CDCl3)δ3.42-3.61(br.m，2H)，5.53-5.76(br.s，1H)，4.85-5.08(br.m，2H)，5.54-5.76(br.s，1H)，7.06-7.97(m，12H).[α]D-55.72°(c 1.0，MeOH).IR(KBr)3348，3048，1746，1715，1674，1560，1550，1269，1200，1060cm-1.MS(FD)m/e 381(M+)，381(100).分析C20H19NO4S计算C，66.12；H，5.02；N，3.67；实测C，66.22；H，5.04；N，3.86.
B.3R-1-重氮基-2-氧代-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-(萘-2-基硫代)丁烷在氮气下，通过注射器向15.38g(40.3mmol)制备例2A的化合物的230ml乙酸乙酯冷(-30℃)溶液中缓慢加入5.62ml(40.3mmol)三乙胺。然后通过注射器向所得溶液中加入7.84ml(60.5mmol)氯甲酸异丁酯。在一个单独的烧瓶中，将10g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)-胍小心加到170ml二乙醚和170ml 5N氢氧化钠溶液的双层混合物中，导致大量气体逸出。当此反应基本完全时，将有机层从水层倾析到氢氧化钾上并干燥。用等量的二乙醚和氢氧化钠和30g N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)-胍重复这一重氮甲烷形成和加入。然后将生成的重氮甲烷反应物加到以上制备的混合酸酐溶液中并使反应混合物冷(-30℃)反应大约20分钟。当反应基本上完全(如TLC所示)时，使用火琢巴斯德吸移管将氮气通入溶液以除去过量的重氮甲烷，然后减压浓缩该溶液，得到残余物。此残余物用快速谱(洗脱剂10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到13.62g黄油状物。产率83％.1H NMR(CDCl3)δ3.32-3.46(m，2H)，4.40-4.67(m，1H)，5.00-5.09(m，2H)，5.44(s，1H)，5.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.86(m，12H).
C.3R-1-氯-2-氧代-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-(萘-2-基硫代)丁烷将无水盐酸(气体)瞬间(约2秒)通入13.62g(33.59mmol)制备例2B化合物的230ml二乙醚冷(-20℃)溶液中，导致气体逸出。重复此过程，注意不要加入过量盐酸。当反应基本上完全(如TLC所示)时，减压浓缩溶液，得到残余物。此残余物用快速谱法(洗脱剂10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到12.05g淡褐固体。产率87％.1H NMR(CDCl3)δ3.41(dd，J＝12,6Hz，1H)，3.53(dd，J＝12,6Hz，1H)，4.18(AB q，J＝41.9Hz，J＝15.9Hz，2H)，4.77(dd，J＝9,3Hz，1H)，
5.04(AB q，J＝12Hz，J＝10.4Hz，2H)，5.59(d，J＝7Hz，1H)，7.24-7.85(m，12H).[α]D-80.00°(c 1.0，MeOH).IR(CHCl3)3426，3031，3012，1717，1502，1340，1230，1228，1045cm-1.MS(FD)m/e 413(M+)，413(100).分析C22H20NO3SCl计算C，63.84；H，4.87；N，3.38；实测C，64.12；H，4.95；N，3.54.
D.〔3R-(3R*，4S*)〕-1-氯-2-羟基-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-(萘-2-基硫代)丁烷向530mg(1.28mmol)制备例2C化合物于10ml四氢呋喃和1ml水的冷(0℃)溶液中加入73mg(1.92mmol)硼氢化钠。当反应基本上完全(如TLC所示)时，用10ml饱和氯化铵水溶液和500μl5N盐酸溶液将溶液调至pH3。所得溶液用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到残余物。此残余物用径向谱(洗脱剂二氯甲烷)纯化，得到212mg褐固体。产率40％.1H NMR(CDCl3)δ3.4 0(s，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.97-3.99(m，2H)，4.99(s，2H)，5.16(br.s，1H)，7.21-7.83(complex，12H).MS(FD)m/e 415(M+)，415(100).[α]D-47.67°(c 0.86，MeOH).IR(CHCl3)3630，3412，3011，1720，1502，1236，1044cm-1.分析C22H22NO3ClS计算C，63.53；H，5.33；N，3.37；实测C，63.72；H，5.60；N，3.64.
E.〔1′R-(1′R*，1S*)〕-1-〔(1′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-(萘-2-基硫代)乙基〕环氧乙烷将31mg(0.55mmol)氢氧化钾的1ml乙醇溶液加到190mg(0.46mmol)制备例2D化合物于6ml 1∶2乙醇/乙酸乙酯溶液的溶液中。当反应基本上完全(如TLC所示)时，将反应混合物倒入水/二氯甲烷混合物中。使得到的层分离，有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到残余物。此残余物用径向谱(洗脱剂10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到172mg浅褐固体。产率99％.1H NMR(CDCl3)δ2.76(br.s，2H)3.01(br.s，1H)，3.31(d，J＝5Hz，2H)，3.77(br.s，1H)，5.05(s，2H)，5.22(d，J＝6Hz，1H)，7.25-7.85(complex，12H).[α]D-125.42°(c 0.59，MeOH).MS(FD)m/e 379(M+)，379(100).IR(CHCl3)3640，3022，2976，1720，1502，1235，1045cm-1.分析C22H21NO3S计算C，69.63；H，5.58；N，3.69；实测C，69.41；H，5.53；N，3.64.
F.〔2S-(2R*，2′R*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-(N-苄氧羰基)氨基-4′-(萘-2-基硫代)丁基〕-2-N-(叔丁基)甲酰胺将0.51g(1.34mmol)制备例2E的化合物和0.26g(1.41mmol)制备例4C的化合物的25ml异丙醇溶液加热到55℃，保持大约48小时。将所得反应混合物冷却，然后减压浓缩，得到粗产物。此粗产物用径向谱(4mm板；洗脱剂10％丙酮的二氯甲烷溶液)纯化，得到104mg白泡沫。产率14％.1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.44-1.82(m，6H)，2.19(m，1H)，2.40(m，1H)，2.68(m，2H)，3.09(m，1H)，3.46(m，2H)，4.00(m，2H)，5.01(s，2H)，5.73(d，1H)，6.01(br.s，1H)，7.23-7.34(m，5H)，7.45(m，3H)，7.72-7.83(m，4H).MS(FD)m/e 563(M+，100).
G.〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-氨基-4′-(萘-2-基硫代)丁基〕-2-N-(叔丁基)甲酰胺使含有1.05g(0.18mmol)制备例2F化合物的10ml 30％氢溴酸/乙酸溶液反应大约1小时。将所得反应混合物浓缩，与甲苯一起共沸三次，重新溶于含有各4.5ml二乙胺和氢氧化铵的甲醇中，然后减压浓缩，得到残余物。此残余物用径向谱(1mm板；洗脱剂含有1％乙酸的3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到64mg白泡沫。产率80％.1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.52-1.73(m，6H)，1.84(m，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.75-3.04(m，5H)，3.17(m，1H)，3.41(m，1H)，3.71(m，1H)，6.22(br.s，1H)，7.47(m，3H)，7.73-7.82(m，4H).
MS(FD)m/e 430(M+，100).
制备例3A.2S-N-(苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸五氟苯基酯向30g(0.12mol)2S-N-(苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸和25.8g(0.14mol)五氟苯酚的450ml四氢呋喃冷(0℃)溶液中一次加入27.7g(0.14mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)，然后加入150ml二氯甲烷。将所得反应混合物温热至室温并反应大约4小时。当反应基本上完全(如TLC所示)时，减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶于500ml乙酸乙酯，相继用水，碳酸钾，1N盐酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到固体。将此固体重新溶于己烷，用碳酸钾洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到45.95g所需标题化合物。产率92％.1H NMR(CDCl3)δ1.95-2.15(m，2H)，2.20-2.35(m，1H)，2.35-2.50(m，1H)，3.50-3.75(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，5.02-5.30(m，2H)，7.20-7.45(m，5H).
B.2S-N-(苄氧羰基)吡咯烷-2-N(叔丁基)甲酰胺向45.90g(0.111mmol)制备例3A化合物的100ml无水二氯甲烷冷(0℃)溶液中缓慢加入100ml(0.952mmol)叔丁胺。将所得反应混合物温热至室温并反应大约1小时，然后用1000ml二氯甲烷稀释，相继用1N碳酸钾，1N盐酸，1N碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液插塞过滤，得到37.74g所需化合物，该化合物不必进一步纯化被使用。1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.50(m，9H)，1.70-2.40(m，4H)，3.30-3.60(m，2H)，4.10-4.30(m，1H)，4.95-5.35(m，2H)，5.65(br.s，0.5H)，6.55(br.s，1H)，7.20-7.50(m，5.5H).
C.2S-吡咯烷-2-N-(叔丁基)甲酰胺用500mg 10％钯/碳和氢气(1大气压)在200ml乙醇中，基本上如制备例1B所祥述，使制备例3B的化合物(2.71g，8.9mmol)去保护。产率1.53g(100％).1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.60-1.75(m，2H)，1.76-1.90(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.58(br.s，1H)，2.80-3.05(m，2H)，3.55-3.65(m，1H)，7.45(br.s，1H).
D.〔2S-(2R*，2′S*，3′R*)〕-1-〔3′-N(苄氧羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯基丁基〕吡咯烷-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含有122mg(0.72mmol)制备例3C的化合物和200mg(0.68mmol)〔1S-(1R*，1′R*)〕-1-〔(1′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-苯基)乙基〕环氧乙烷的10ml甲醇溶液搅拌过夜。当反应基本上完全(如TLC所示)时，减压浓缩反应混合物。所需化合物用柱谱(梯度洗脱剂2-4％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到232.2mg透明的非晶形固体。产率55％.[α]D-56.97°(c＝0.27，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.55-1.95(m，4H)，2.05-2.25(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)，2.80-3.00(m，3H)，3.15-3.30(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.86(br.d，J＝1.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.95(m，1H)，7.15-7.40(m，10H).IR(CHCl3)3700-3100(br.)，3434，3031，2976，1720，1664，1604，1512，1455，1394，1367，1343，1233，1156，1107，1063，1028，911cm-1.MS(FD)m/e 468(M+，100)E.〔2S-(2R*，2′S*，3′R*)〕-1-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基丁基〕吡咯烷-2-N-叔丁基甲酰胺用67mg 10％钯/碳和氢气(1大气压)在15ml乙醇中，基本上如制备例1B所祥述，使制备例3D的化合物(222mg，0.47mmol)去保护。所得化合物用柱谱(洗脱剂含有0.75％氢氧化铵的10％异丙醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到80mg灰白固体。产率51％.[α]D-55.26°(c＝0.23，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ0.80-3.70(m，25H)，6.90-7.40(m，6H).IR(CHCl3)3692，3600-3200(br.)，2975，1657，1603，1522，1497，1479，1455，1393，1366，1232，1198，1137，1049，882cm-1.MS(FD)m/e 334(M+，100).
制备例4A.2S-N-(叔丁氧羰基)-2-羧酸将1.64g碳酸钠的15ml水溶液加到2.0g(15.5mol)2S-羧酸的50ml二噁烷冷(0℃)溶液中。大约10分钟后，将3.7g(17.0mol)二碳酸二叔丁基酯加到混合物中。使所得反应混合物反应大约6小时，浓缩至原体积的1/4，然后用1M硫酸氢钠和乙酸乙酯酸化至pH2。使所得层分离，有机层用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到2.67g白结晶固体。产率75％.[α]D-55.26°(c＝0.23，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(m，15H)，2.15-2.30(m，1H)，2.85-3.10(m，1H)，3.90-4.10(m，2H)，4.70-5.00(m，1H).IR(CHCl3)3700-1800(br.)，3025，3018，3011，2980，2947，2865，1716，1685，1449，1394，1368，1280，1252，1162，1147，1129cm-1.MS(FD)m/e 229(M+，100).分析C27H37N3O4计算C，57.63；H，8.35；N，6.11；实测C，57.90；H，8.35；N，6.19.
B.2S-N-(叔丁氧羰基)-2-羧酸五氟苯基酯向2.53g(11.03mol)制备例4A的化合物和2.34g(12.7mol)五氟苯甲酸的50ml四氢呋喃冷(0℃)溶液中加入2.42g(12.7mol)EDC。将所得反应混合物温热至室温并反应大约2小时。减压浓缩混合物，得到固体。将此固体重新溶于二氯甲烷，相继用碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到3.85g透明油状物，该油状物经放置固化。产率88％.1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.90(m，15H)，2.30-2.40(m，1H)，2.90-3.15(m，1H)，3.90-4.15(m，1H)，5.05-5.35(m，1H).
C.2S-N-(叔丁氧羰基)-2-N-叔丁基甲酰胺向3.8g(9.6mmol)制备例4B化合物的200ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中缓慢加入2.53ml(24.0mmol)叔丁胺。使反应混合物反应大约4小时，然后减压浓缩，得到残余物。将此残余物重新溶于二氯甲烷，然后相继用1M碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后用柱谱(梯度洗脱剂10-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到2.52g白固体。产率92％.[α]D-41.47°(c＝0.506，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.70(m，15H)，2.20-2.35(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，3.90-4.10(m，1H)，4.62(br.s，1H).IR(CHCl3)3600-3300(br.)，2978，2945，2869，1677，1512，1455，1413，1394，1367，1317，1280，1255，1162，1144，1127，1078，1042，868cm-1.MS(FD)m/e 284(M+，100).分析C15H28N2O3计算C，63.35；H，9.92；N，9.85；实测C，63.10；H，9.66；N，9.92.
D.2S--2-N-叔丁基甲酰胺将含有1.0g(3.5mol)制备例4C的化合物和3.5ml三氟乙酸的25ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌大约2小时。将反应混合物浓缩并与甲苯共沸一次。然后，将所得反应混合物分配于二氯甲烷和碳酸氢钠之间。将所得层分离，有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干，得到641mg标题化合物。产率99％.[α]D-22.45°(c＝0.95，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.50(m，12H)，1.51-1.62(m，1H)，1.64(s，1H)，1.75-1.88(m，1H)，
1.90-2.00(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，2.98-3.10(m，2H)，6.63(br.s，1H).IR(CHCl3)3363，3002，2969，2940，2860，1738，1660，1522，1480，1455，1398，1367，1324，1295，1230，1129，1110，852cm-1.MS(FD)m/e 184(M+，100).
E.〔2S-(2R*，2′S*，3′R*)〕-N-〔3′-(叔苄氧羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯基〕丁基-2-N-叔丁基甲酰胺将含有195mg(1.06mmol)制备例4D的化合物和300mg(1.01mmol)〔1S-(1R*，1′R*)〕-1-〔(1′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-苯基)乙基〕环氧乙烷的10ml异丙醇溶液在55℃下搅拌大约48小时。当反应基本上完全(如TLC所示)时，减压浓缩反应混合物。所需化合物用柱谱(梯度洗脱剂1-5％异丙醇的二氯甲烷溶液)纯化。产率395mg(81％).[α]D-55.64°(c＝0.22，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.45-1.90(m，6H)，2.25-2.50(m，2H)，2.70-3.20(m，5H)，3.30-3.40(m，1H)，3.75-4.05(m，2H)，4.95-5.10(m，3H)，6.15(br.s，1H)，7.18-7.40(m，10H).IR(CHCl3)3700-3100(br.)，3623，3021，2976，1668，1603，1511，1456，1313，1047，878cm-1.MS(FD)m/e 482(M+，100).
F.〔2S-(2R*，2′S*，3′R*)〕-N-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基〕丁基-2-N-叔丁基甲酰胺用110mg 10％钯/碳和氢气在20ml乙醇中，基本上如制备例1B所祥述，使制备例4E的化合物(371mg，0.77mmol)去保护，得到260mg白泡沫。产率97％.[α]D-64.92°(c＝0.39，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.45-1.90(m，6H)，2.25-2.35(m，1H)，2.50-2.90(m，5H)，3.00-3.40(m，3H)，3.85-3.98(m，1H)，6.29(s，1H)，7.15-7.38(m，5H).IR(CHCl3)3693，3650-3100(br.)，2943，2862，1671，1603，1517，1497，1455，1394，1367，1233，1185，1049，887cm-1.MS(FD)m/e 348(M+，100).
制备例5A.哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺向50g(0.403mol)哌嗪-2-羧酸的600ml四氢呋喃和100ml二甲基甲酰胺的浆液中加入65.9g(0.407mol)羰基二咪唑。在50℃使所得反应混合物反应直到气体逸出停止。反应混合物冷却后，缓慢加入73.5g(1.00mol)叔丁胺。使反应混合物反应大约30分钟，减压浓缩，重新溶于500ml二氯甲烷，然后相继用水，盐酸(pH2)，饱和碳酸氢钠，水，1M氢氧化钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到68.5g白固体。产率95％.1H NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，7.73(br.s，1H)，8.49(m，1H)，8.72(m，1H)，9.38(s，1H).
B.(+/-)-哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺在40℃和氢气氛(60psi)下将68.5g(0.382mol)制备例5A的化合物，70g(0.308mol)氧化铂在186ml乙醇中的混合物加热过夜。将所得粗产物过滤并浓缩滤液，得到65g白固体。产率95％.
C.(+/-)-4-(吡啶-3′-基甲基)哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺向5.0g(0.027mol)制备例5B的化合物的160ml水和乙腈1∶1混合物中的溶液中加入18.65g(0.135mol)碳酸钾。在加入4.43g(0.027mol)3-氯甲基吡啶盐酸盐的过程中强烈搅拌所得混合物，然后使之反应过夜。减压浓缩所得反应混合物，在20％异丙醇的氯仿溶液中浆化，相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到残余物。此残余物用快速谱法(洗脱剂5％甲醇的含有1％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)纯化，得到1.34g透明的黄油状物。产率18％.1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)，1.89-2.01(m，2H)，2.35(m，1H)，2.57-2.74(m，4H)，
3.09(m，1H)，3.27(s，2H)，6.71(br.s，1H)，7.03(m，1H)，7.44(m，1H)8.26(m，2H).IR(KBr)3691，3611，3366，2974，1666，1602，1521，1479，1456，1427，1393，1366，1324，1139，1047，839cm-1.MS(FD)m/e 276(M+，100).
D.〔2S-(2R*，2′S*，3′R*)〕-1-〔2′-羟基-3′-(N-苄氧羰基)氨基-4′-苯基丁基〕-4-(吡啶-3″-基甲基)哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺将含有0.377g(1.27mmol)〔1S-(1R*，1′R*)〕-1-〔(1′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-苯基)乙基〕环氧乙烷和0.350g(1.27mmol)制备例5C化合物的12ml异丙醇溶液在45℃反应大约48小时。将反应混合物冷却，然后减压浓缩，得到粗产物。此粗产物用径向谱(6mm板；梯度洗脱剂5-10％异丙醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到120mg异构体A和68mg异构体B。总产率26％.异构体A1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.26-2.89(m，13H)，3.29(m，1H)，3.45(s，2H)，3.79-3.95(m，3H)，4.73(br.s，1H)，4.97(br.s，2H)，5.20(m，1H)，7.14-7.29(m，6H)7.57(m，1H)，
7.82(br.s，1H)，8.53(m，2H).IR(KBr)3692，3434，2970，2829，1714，1661，1604，1579，1512，1455，1427，1393，1365，1231，1149，1029，909cm-1.MS(FD)m/e 573(M+，100).
E.〔2S-(2R*，2′S*，3′R*)〕-1-〔2′-羟基-3′-氨基-4′-苯基〕丁基-4-(吡啶-3″-基甲基)哌嗪-2-N-(叔丁基)甲酰胺在1.5ml 30％氢溴酸的乙酸溶液中将含有0.062g(0.11mmol)制备例5D的化合物(异构体A)的溶液搅拌大约90分钟。将所得混合物浓缩，与甲苯共沸三次，重新溶于含有各1ml二乙胺和氢氧化铵的甲醇中，然后减压浓缩，得到残余物。此残余物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂15-25％甲醇的含有1％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)纯化，得到13mg白固体。产率28％.1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.36-3.21(m，15H)，3.47(d，2H)，3.75(m，1H)，7.19-7.30(m，6H)7.57(m，2H)，8.52(m，2H).MS(FD)m/e 440(M+，100).
制备例6A.〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔3′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-羟基-4′-苯硫基丁基〕-4-(吡啶-3″-基甲基)哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺(异构体B)
将596mg(1.81mmol)〔1S-(1R*，1′S*)〕-1-〔(1′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-(苯硫基)乙基〕环氧乙烷和500mg(1.81mmol)制备例5C化合物的15ml异丙醇溶液在43℃加热大约48小时。用TLC(10％异丙醇的含有1％氢氧化铵的二氯甲烷溶液；异构体ARf＝0.7；异构体B Rf＝0.6)监测反应。当反应基本上完全时，减压浓缩反应混合物，得到残余物。此残余物用径向谱(6mm板；梯度洗脱剂5-15％异丙醇的含有1％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)纯化，得到200mg异构体A浅褐泡沫和119mg灰泡沫(异构体B)。异构体A产率18％.1H NMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，2.25-2.62(m，7H)，2.78-2.95(m，2H)，2.98-3.08(m，1H)，3.10-3.25(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，3.72-3.85(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，5.05(s，2H)，7.01(br.s，1H)，7.10-7.40(m，11H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(s，2H).MS(FD)m/e 606(M+，100).分析C33H43N5O4S计算C，65.42；H，7.15；N，11.56；实测C，65.38；H，7.27；N，11.36.异构体B产率11％.1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.25-2.85(m，8H)，3.20-3.32(m，3H)，3.47(s，2H)，3.78-3.95(m，2H)，5.06(s，2H)，5.30-5.38(m，1H)，7.10-7.42(m，12H)，7.55-7.85(m，2H)，8.50-8.60(m，2H).MS(FD)m/e 606(M)，497(100).分析C33H44N5O4S计算606.3114；实测606.3141.
B.〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-氨基-4′-苯硫基丁基〕-4-(吡啶-3″-基甲基)哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺将110mg(0.18mmol)得自制备例6A的异构体B的5ml 30％氢溴酸/乙酸溶液在室温下搅拌大约1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将此残余物重新溶于4ml氢氧化铵。用每份10ml的10％异丙醇的氯仿溶液萃取所得溶液四此。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。此残余物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂10-30％甲醇的含有1％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)纯化，得到65mg浅黄泡沫。产率72％.1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，9H)，2.25-2.78(m，7H)，3.00-3.32(m，4H)，3.47(s，2H)，3.60-3.75(m，1H)，4.18-4.35(m，1H)，6.90-7.65(m，9H)，8.40-8.60(m，2H).MS(FD)m/e 473(M+，100).
制备例7A.〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔3′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-羟基-4′-(萘-2-基硫代)〕丁基-十氢异喹啉-3-N-(叔丁基)甲酰胺制备含有165mg(0.40mmol)制备例2E的中间体和94mg(0.43mmol)3-(1-N(叔丁基)氨基-1-氧代甲基)七氢-(2H)-异喹啉的5ml乙醇溶液。使所得反应混合物在80℃反应大约19小时。然后使溶液冷却至室温并减压浓缩，得到残余物。此残余物用径向谱(洗脱剂10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到103mg灰白泡沫。产率42％.1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.73(m，20H)，2.13-2.31(m，2H)，2.44-2.53(m，1H)，2.56-2.68(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，3.52(br.s，2H)，4.02(br.s，2H)，4.98(s，2H)，5.65(s，1H)，5.94(s，1H)，7.25-7.83(complex，13H).MS(FD)m/e 629(M+)，138(100).[α]D-92.45°(c 1.06，MeOH).IR(CHCl3)3429，3010，2929，1713，1670，1514，1455，1047cm-1.分析C35H47N3O4S计算C，69.98；H，7.67；N，6.80；实测C，69.86；H，7.78；N，6.58.
B.〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-(萘-2-基硫代)〕丁基十氢异喹啉-3-N-(叔丁基)甲酰胺制备含有50mg(0.081mmol)制备例7A的中间体和1ml 38％氢溴酸水溶液的乙酸溶液。使所得反应混合物在室温下反应大约1小时，然后减压浓缩，得到残余物。此残余物用甲苯浆化，然后减压浓缩，得到61mg所需的标题中间体。此化合物不必经过实施例9的纯化以粗产物形式使用。1H NMR(CDCl3)δ1.14(s，1H)，1.17-2.07(complex，15H)，2.66-2.87(m，2H)，3.21-3.25(m，2H)，3.75(d，J＝12Hz，1H)，3.85(d，J＝6Hz，1H)，4.36-4.47(m，1H)，6.73(s，1H)，7.39-7.90(complex，7H).MS(FD)483(M+)，483(100).
制备例8A.2R-2-N(苄氧羰基)氨基-3-苯硫基丙酸基本上按照步骤2A中所祥述的方法制备所需的标题中间体，用13.1ml(127mmol)硫代苯酚，4.6g(117mmol)60％氢化钠溶液和25.6g(116mmol)L-N(苄氧羰基)-丝氨酸-β-内酯在450ml四氢呋喃中得到残余物。此残余物用快速谱(梯度洗脱剂0-2％乙酸的4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯混合物的溶液)纯化，得到27.9g白固体。产率72％.1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.18(m，10H)，5.55(d，J＝7Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.73-4.60(m，1H)，3.55-3.30(m，2H).IR(KBr)3304，3035，1687，1532，736cm-1.MS(FD)m/e 332，288，271，181.分析C17H17NO4S计算C，61.61；H，5.17；N，4.23；实测C，61.69；H，5.22；N，4.47.
B.3S-1-重氮基-2-氧代-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-苯硫基丁烷基本上按照步骤2B中所祥述的方法，制备所需的标题化合物，用2.1g(37mmol)制备例8A的化合物，5.09ml(37mmol)三乙胺，7.13ml(55mmol)氯甲酸异丁酯，146mmol重氮甲烷溶液得到残余物，。如制备例2B所述，用100ml二乙醚，150ml 5N氢氧化钠溶液和21g(146mmol)N(甲基)-N(硝基)-N(亚硝基)-胍制备重氮甲烷溶液。此残余物用快速谱(梯度洗脱剂0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到黄油状物。产率73％.1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.19(m，10H)，5.62(d，J＝7Hz，1H)，5.47(br.s，1H)，5.11(s，2H)，4.50-4.32(m，1H)，
3.33(d，J＝6Hz，1H).IR(KBr)3012，2115，1720，1501，1367，1228cm-1.MS(FD)m/e 356，328，242.
C.3R-1-氯-2-氧代-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-苯硫基丁烷基本上按照步骤2C中所祥述的方法制备所需的标题化合物，用22.3g(63mmol)制备例8B的化合物和少量盐酸(气体)在400ml二乙醚中得到21g白固体。此固体不必进一步纯化被使用。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.15(m，10H)，5.56(dd，J＝2，6.7Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.78-4.67(m，1H)，4.20(d，J＝15.9Hz，1H)，4.12(d，J＝15.9Hz，1H)，3.48-3.23(m，2H).IR(KBr)3349，1732，1684，1515，1266cm-1.MS(FD)m/e 363(M+).分析C18H18NO3SCl计算C，59.42；H，4.99；N，3.85；实测C，59.57；H，5.09；N，4.13.
D.〔2S-(2R*，3S*)〕-1-氯-2-羟基-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-苯硫基丁烷基本上按照步骤2D中所祥述的方法制备所需的标题化合物，用21g(58mmol)制备例8C的化合物和2.4g(63mmol)硼氢化钠在300ml四氢呋喃中得到残余物。此残余物先用快速谱(梯度洗脱剂0-2％甲醇的二氯甲烷溶液)，再用快速谱(梯度洗脱剂0-2％乙酸乙酯的氯仿溶液)纯化，然后在-78℃用二氯甲烷重结晶，得到8.3g标题化合物。产率39％.1H NMR(CDCl3)d 7.47-7.19(m，10H)，5.22-5.03(m，1H)，5.09(s，2H)，4.01-3.89(m，2H)，3.75-3.58(m，2H)，3.32(d，J＝4Hz，2H).IR(KBr)3321，2951，1688，1542，1246，738cm-1.MS(FD)m/e 366(M+)，119.分析C18H20NO3SCl计算C，59.09；H，5.51；N，3.83；实测C，59.03；H，5.50；N，3.96.
E.〔1′R-(1′R*，1S*)〕-1-〔(1′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-苯硫基〕乙基环氧乙烷基本上按照步骤2E中所祥述的方法制备所需的标题化合物，用8.3g(23mmol)制备例8D的化合物，1.4g(25mmol)氢氧化钾在400ml乙醇中得到残余物。此残余物用快速谱(梯度洗脱剂0-2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到6.4g白固体。产率85％.1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.15(m，10H)，5.12(s，1H)，5.08(s，2H)，3.77-3.62(m，1H)，3.21(d，J＝6Hz，2H)，2.99(m，1H)，2.77(m，2H).IR(KBr)3303，3067，1694，1538，1257，741cm-1.MS(FD)m/e 329.分析C32H45N3O4S计算C，65.63；H，5.81；N，4.25；实测C，65.48；H，5.82；N，4.29.
F.〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔3′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-羟基-4′-(苯基)硫代〕丁基十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照步骤2F中所祥述的方法制备所需的标题化合物，用6.3g(19mmol)制备例8E的化合物，5g(21mmol)〔3S-(3R*，4aR*，8aR*)〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺在300ml乙醇中得到残余物。此残余物用快速谱(梯度洗脱剂0-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到4.3g白固体。产率40％.1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.11(m，10H)，5.90(d，J＝5Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.05(d，J＝4Hz，2H)，4.08-3.90(m，2H)，3.40(d，J＝6，2H)，3.05(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.62-2.45(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.78-1.10(m，7H)，1.29(s，9H).IR(KBr)3330，2925，2862，1706，1661，1520，1454，1246，738，694cm-1.MS(FD)m/e 568(M+)，467.分析C32H45N3O4S计算C，67.69；H，7.99；N，7.40；实测C，67.64；H，8.20；N，7.45.
G.〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-(苯基)硫代〕丁基十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照步骤2G中所祥述的方法，用1g(1.8mmol)制备例8F的化合物和40ml 30％氢溴酸的乙酸溶液制备所需的标题化合物，不同的是将粗产物溶于30ml甲醇。向所得溶液中加入2ml二乙胺和2ml浓氢氧化铵，然后减压浓缩混合物，得到残余物。将此残余物重新溶于水和乙酸乙酯。使所得层分离，相继用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到残余物。此残余物用快速谱(梯度洗脱剂0-10％甲醇的氯仿溶液(每1000ml氯仿中含有三滴氢氧化铵))纯化，得到0.54g白泡沫。产率71％.1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.16(m，5H)，6.07(s，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.03-2.84(m，3H)，2.38-2.20(m，3H)，2.00-1.05(m，12H)，1.33(s，9H).IR(KBr)2924，2862，1660，1517，1454，1439，737，691cm-1.MS(FD)m/e 434(M+)，293.
制备例9A.3-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺将13.4ml(147mmol)苯胺的30.7ml三乙胺溶液缓慢加到含有25.1g(147mmol)3-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中。使所得反应混合物反应大约30分钟，然后用1N碳酸氢钠稀释。分离得到的层，有机层相继用水，1M氢氧化钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到31.6g灰白固体。产率95％.
B.3-甲氧基-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺向4.54g(20mmol)制备例9A化合物和5.11g(44mmol)TME-DA的70ml无水四氢呋喃冷(-70℃)溶液中加入26.9ml 1.56M正丁基锂的己烷溶液。将所得反应混合物温热至-15℃，搅拌大约45分钟，得到黄浆液。将浆液再冷却至-70℃，加入2.89g(20mmol)，导致形成白沉淀。反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和氯化铵淬灭并用二乙醚稀释。分离得到的层，有机层相继用饱和氯化铵，水，饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，得到白固体，用2∶1乙酸乙酯/己烷溶液重结晶进行纯化，得到4.00g针晶。产率99％.1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(s，1H)，6.90-7.70(m，8H).IR(CHCl3)3424，3013，2963，2943，2840，1678，1597，1585，1519，1463，1438，1383，1321，1264，1240，1178，1083，1069cm-1.MS(FD)m/e 241(M+，100).分析C15H15NO2计算C，74.67；H，6.27；N，5.80；实测C，74.65；H，6.29；N，5.82.
C.3-羟基-2-甲基苯甲酸将1.21g(5.00mmol)制备例9B的化合物，35ml 5N盐酸和20ml 30％氢溴酸的乙酸溶液混合物回流加热24小时。冷却后，用100ml乙酸乙酯和100ml水稀释反应混合物。分离得到的层，有机层用水洗涤一次，然后用0.5N氢氧化钠碱化至pH11。分离所得层，用5N盐酸重新酸化水层至pH1。然后用乙酸乙酯从此水层中萃取所需化合物。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到残余物，用己烷两次浓缩后得到750mg白固体。产率98％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，6.98(d，J＝8.03Hz，1H)，7.02(t，J＝7.69Hz，1H)，7.15(d，J＝7.37Hz，1H)，9.55(br.s，1H).IR(CHCl3)3600-2100(br.)，3602，2983，1696，1588，1462，1406，1338，1279，1174，1154，1075，1038，920，892，854，816cm-1.MS(FD)m/e 152(M+，100).分析C8H8O3计算C，63.15；H，5.30；实测C，63.18；H，5.21.
另外，通过少量分次加入22.6g(0.33mol)亚硝酸钠至冷却的(-10℃)45g(0.30mol)3-氨基-2-甲基苯甲酸和106g(58ml；1.08mol)浓硫酸的400ml水溶液中，同时使温度维持在7℃以下制备所需的标题化合物。将所得反应混合物在-10℃搅拌大约30分钟，倒入240ml浓硫酸的1.2l水溶液中，然后缓慢加热至80℃(在40-60℃之间发生重气体逸出)。当气体逸出停止时，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(600ml)萃取标题化合物5次。将合并的有机相与500ml饱和碳酸钠水溶液合并。分离所得层，用浓盐酸将水层酸化至pH2。然后用乙酸乙酯(500ml)萃取标题化合物，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物。此粗产物用乙酸乙酯/氯仿混合物两次重结晶进行纯化，得到23.2g浅桔黄粉末。产率52％.
制备例10A.2-乙基-3-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺基本上按照制备例9B中所祥述的方法，用13.5ml(21mmol)1.56M正丁基锂，2.27g(10.0mmol)制备例9A的化合物，2.56g(22.0mmol)TMEDA和1.56g(10.0mmol)乙基碘在50ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用乙酸乙酯/己烷3∶1溶液重结晶进行纯化，得到1.57g针晶。产率62％.1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，J＝7.4Hz，3H)，2.81(q，J＝7.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.45(m，4H)，7.50(s，1H)，7.62(d，J＝7.95Hz，1H).MS(FD)m/e 255(M+，100).分析C16H17NO2计算C，75.27；H，6.71；N，5.49；实测C，75.39；H，6.72；N，5.43.
B.2-乙基-3-羟基苯甲酸将含有180mg(0.71mmol)制备例10A的化合物，3ml 5N盐酸和3ml 30％氢溴酸/乙酸溶液的溶液在密封试管中于155℃加热20小时。冷却后，用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。分离得到的层，有机层用水萃取一次，然后用0.5N氢氧化钠碱化至pH11。分离所得层，用5N盐酸重新酸化水层至pH1。然后用乙酸乙酯从此水层中萃取所需化合物。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到103mg淡红固体。产率88％.1H NMR(acetone-d6)δ1.16(t，J＝7.4Hz，3H)，2.98(q，J＝7.4Hz，2H)，7.00-7.15(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，8.48(br.s，1H).MS(FD)m/e 166(M+，100).
制备例11A.2-氟-3-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺基本上按照制备例9B中所祥述的方法，通过将3.15g(10.0mmol)N-氟苯磺酰亚胺的5ml四氢呋喃溶液加到含有13.5ml(21.0mmol)1.56M正丁基锂，2.27g(10.0mmol)制备例9A的化合物和2.56g(22.0mmol)TMEDA的50ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用乙酸乙酯/己烷2∶1溶液重结晶两次，然后用径向谱(6mm板，洗脱剂0.5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)进一步纯化，得到540mg灰白固体。产率22％.1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.05-7.80(m，8H)，8.35-8.50(m，1H).MS(FD)m/e 245(M+，100).
B.2-氟-3-羟基苯甲酸基本上按照制备例9C中所祥述的方法，用255mg(1.02mmol)制备例11A的化合物，3ml 5N盐酸和5ml 30％氢溴酸的乙酸溶液的溶液制备标题化合物，得到134mg白固体。产率86％.1H NMR(acetone-d6)δ7.05-7.50(m，5H).MS(FD)m/e 156(M+，100).
制备例12
A.4-N-(苯基)氨基甲酰基吡啶将22.8ml(250mmol)苯胺的104.5ml(750mmol)三乙胺溶液缓慢加到44.5g(250mmol)4-氯甲酰吡啶鎓盐酸盐的500ml氯仿溶液中。将所得反应混合物搅拌过夜，然后回流2小时。冷却后，用600ml水稀释反应混合物，导致沉淀的生成。将200ml异丙醇加到混合物中，然后分离得到的层，有机层相继用0.1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后在70℃减压浓缩，得到带有褐的白固体。该固体用200ml乙酸乙酯洗涤，得到38.9g所需的标题化合物。产率78％.
B.4-N-(苯基)氨基甲酰基吡啶N-氧化物在鼓风屏后面向19.8g(100mmol)制备例12A化合物的60ml冰醋酸热(80-90℃)溶液中缓慢加入51ml过氧化氢。使所得反应混合物在90℃反应大约4小时，冷却至室温，用大约60ml异丙醇和氯仿的混合物稀释，然后碱化至pH12。分离得到的层，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到淡黄固体。此固体用250ml二氯甲烷研制并浓缩至干，得到15.95g灰白固体。产率75％.
C.2-氯-4-N-(苯基)氨基甲酰基吡啶向20.2g(97.0mmol)五氯化磷的27ml(289mmol)磷酰氯溶液中加入14.4g(67.2mmol)制备例12B的化合物。将所得反应混合物缓慢加热至130℃并反应大约40分钟。使反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩，得到残余物。将此残余物重新溶于80ml水中，然后用80ml碳酸钾水溶液稀释，导致黄沉淀的生成。过滤分离沉淀物，溶于250ml热乙醇中，然后热过滤，得到暗黄溶液。将此溶液减压浓缩至大约160ml，再次热过滤后，加入50-60ml水。使所得溶液冷却，经重结晶分离所需化合物，得到8.0g淡黄和白针晶。产率51％.
D.2-甲氧基-4-N-(苯基)氨基甲酰基吡啶向4.09g(18.0mmol)制备例12C化合物的30ml甲醇浆液中加入2.92g(42.0mmol)甲醇钠。将所得反应混合物回流大约48小时，冷却并减压浓缩，得到固体。此固体用水洗涤并用冷苯研制，得到1.8g固体。该固体的分析表明反应不完全，因此将另外10.01g(144mmol)甲醇钠加到该固体的甲醇溶液中。将所得反应混合物在甲醇中回流15小时并同样进行处理，得到300mg固体。此固体用柱谱(2mm板；洗脱剂40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用热己烷重结晶，得到140mg所需化合物。产率3％.
E.2-甲氧基-3-甲基-4-N-(苯基)氨基甲酰基吡啶基本上按照制备例9B中所祥述的方法，用260mg(1.17mmol)制备例12D的化合物，404ml(2.68mmol)TMEDA，1.78ml(2.68mmol)正丁基锂和329ml(5.61mmol)在2ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(2mm板；洗脱剂40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用热己烷重结晶，得到140mg所需标题化合物。
F.3-甲基-2-吡啶酮-4-羧酸将150mg(0.598mmol)制备例12E标题化合物的4ml 5N盐酸(含水)浆液回流大约5小时。冷却后，减压浓缩反应混合物，得到黄油状物。将此油状物溶于15ml水中，用氢氧化钾将所得溶液调至pH8，然后用10ml甲苯稀释。分离得到的层，用5N盐酸溶液酸化水层至pH3.5，然后减压浓缩，得到黄固体。将此固体在2ml热乙醇中浆化并通过棉塞过滤。减压浓缩滤液至干，得到130mg固体。用5ml热的10％乙酸的乙酸乙酯溶液洗涤此固体，得到17mg固体，然后在乙醇中结晶，得到6.8mg所需标题化合物。产率6％.
制备例132，6-二氯-3-羟基苯甲酸在氮气氛下，将(20g；282mmol)缓慢通入20g(145mmol)3-羟基苯甲酸的100ml甲醇冷(-70℃)溶液中，导致温度升至约-5℃。使反应混合物重新冷却并在大约30分钟后，用氮气清洗。使反应混合物升至室温并用100ml水稀释。经重结晶分离所需标题化合物，得到白固体。此固体用90ml水重结晶，再用250ml含有10ml丙酮的苯重结晶进行纯化，得到4.8g所需的标题化合物。产率16％制备例142-氯-3-羟基苯甲酸在氮气氛下，将(10.3g；147mmol)缓慢通入20g(145mmol)3-羟基苯甲酸的100ml甲醇冷溶液中，同时使温度维持在-60℃以下。在大约30分钟后，用氮气清洗。使反应混合物升至室温并用100ml水稀释。经重结晶分离所需标题化合物，得到白固体。此固体用50ml水重结晶，再用130ml含有10ml丙酮的苯重结晶进行纯化，得到所需的标题化合物。产率16％制备例15A.2-甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将306mg(2.00mmol)制备例9C的化合物，1.06ml(20.0mmol)和1.38g(10.0mmol)碳酸钾的8ml丙酮浆液回流大约3小时。由于反应不完全，将另外2ml(37.7mmol)，2g(14.5mmol)碳酸钾和10ml丙酮加到反应混合物中。回流混合物大约16小时后，过滤混合物。然后减压浓缩滤液，得到残余物。将此残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，然后减压浓缩至干，得到188mg所需产物，产率为88％。
B.2-甲基-3-甲氧基苯甲酸将116mg(4.86mmol)氢氧化锂的1ml水溶液加到175mg(0.97mmol)制备例9A化合物的3ml四氢呋喃溶液中。快速搅拌所得反应混合物。当反应基本上完全(如TLC所示)时，减压浓缩反应混合物，得到残余物。用10ml己烷，25ml水和3ml 1N氢氧化钠重新溶解该残余物。分离得到的层，水层用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸酸化至pH1。分离得到的层，乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干，得到73mg所需的标题化合物。
制备例16A.2-丁基-3-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺基本上按照制备例9B中所祥述的方法，用11.95ml 1.51M正丁基锂的己烷溶液(18.04mmol)，1.95g(8.95mmol)制备例9A的化合物，2.19g(18.89mmol)TMEDA和1.60g(9.45mmol)在30ml无水四氢呋喃中制备所需的标题化合物。所得粗产物用径向谱(4mm板；洗脱剂15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到83mg透明的无油状物。产率3.5％.1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.27Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.56(m，2H)，2.78(m，2H)，3.84(s，3H)，6.92(d，J＝7.98Hz，1H)，7.00(d，J＝7.36Hz，1H)，7.11-7.22(m，2H)，7.35(t，2H)，7.59(m，2H).IR(CHCl3)3691，3619，3424，3024，3010，2963，2874，1679，1602，1580，1517，1459，1437，1315，1265，1177，1055，877cm-1.MS(FD)m/e 283(M+，100).
B.2-丁基-3-羟基苯甲酸基本上按照制备例10B中所祥述的方法制备所需的标题化合物，用80mg(0.28mmol)制备例16A化合物的2ml5N盐酸溶液和2ml 30％氢溴酸的乙酸溶液，得到44mg粗产物，该粗产物不必进一步纯化被使用。产率60％(1H NMR).1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，J＝8.09Hz，3H)，1.44(m，2H)，1.59(m，2H)，3.03(m，2H)，6.99(d，J＝8.03Hz，1H)，7.15(t，J＝7.77Hz，1H)，7.59(d，J＝6.85Hz，1H).
制备例17A.3-甲氧基-2-丙基-N-苯基苯甲酰胺基本上按照制备例9B中所祥述的方法制备所需的标题化合物，用2.5g(11.0mmol)制备例9A的化合物，2.81g(24.2mmol)TMEDA，15.23ml(23.13mmol)正丁基锂和1.33g(11.0mmol)烯丙基溴在30ml四氢呋喃中，得到2.5g粗产物。在0.5g 10％钯/碳存在下，将此粗产物溶于30ml无水乙醇中，在氢气氛下使所得混合物反应大约12小时。然后用硅藻土过滤混合物，减压浓缩滤液，得到桔黄油状物。此油状物用径向谱(6mm板；洗脱剂10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到438mg白泡沫。产率15％.1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，J＝7.35Hz，3H)，1.62(m，2H)，2.75(m，2H)，3.84(s，3H)，6.92(d，J＝8.06Hz.1H)，7.00(d，J＝7.39Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.34(t，2H)，7.59(d，2H)，7.69(br.s，1H).
B.3-羟基-2-丙基苯甲酸基本上按照制备例10B中所祥述的方法制备所需的标题化合物，用438mg(1.62mmol)制备例17A化合物的7ml 5N盐酸溶液和7ml 30％氢溴酸的乙酸溶液，得到褐固体。此固体用热甲苯重结晶进行纯化，得到84mg褐固体。产率29％.1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，J＝7.33Hz，3H)，1.63(m，2H)，2.98(m，2H)，6.98(d，J＝7.97Hz，1H)，7.14(t，J＝7.86Hz，1H)，7.57(d，J＝7.28Hz，1H).IR(KBr)3383，3047，2962，2872，2641，1698，1458，1412，1341，1296，1278，1223，1174，1086，929，815，752cm-1.MS(FD)m/e 180(M+，100).
制备例18A.2-异丙基-3-甲氧基苄晴向2.76g(0.115mol)镁的75ml二乙醚混合物中缓慢加入24.31g(0.143mol)异丙基碘。使所得反应混合物进行反应直到消耗掉所有的镁为止。然后，用90分钟加入15.0g(0.92mol)2，3-二甲氧基苄晴的75ml二乙醚溶液。使所得反应混合物在室温下反应过夜，然后回流4小时。使所得反应混合物冷却至0℃并将顶层倾析到饱和氯化铵和冰中。分离得到的层，有机层相继用稀氢氧化钠溶液，水和稀盐酸溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到桔黄油状物。减压蒸馏(5英寸vigreux柱，0.2mm Hg)该油状物，得到6.25g桔黄油状物。产率39％1H NMR(CDCl3)δ1.37(d，J＝6.47Hz，6H)，3.55(m，1H)，3.83(s，3H)，7.04(d，J＝7.79Hz，1H)，7.18(m，2H).IR(CHCl3)3690，3617，3019，2968，2939，2841，2228，1577，1470，1457，1440，1387，1363，1265，1100，1070，1045，878cm-1.MS(FD)m/e 175(M+，100).
B.3-羟基-2-异丙基苯甲酸基本上按照制备例10B中所祥述的方法，用330mg(1.88mmol)制备例18A化合物的2ml 5N盐酸溶液和30％氢溴酸的乙酸溶液制备所需的标题化合物。粗产物用径向谱(2mm板；洗脱剂3％甲醇的含有1％乙酸的二氯甲烷溶液)纯化，得到125mg玫瑰固体。1H NMR(CDCl3)δ1.40(d，J＝6.92Hz，6H)，3.62(m，1H)，6.83(d，J＝7.86Hz，1H)，7.06(t，J＝7.89Hz，1H)，7.24(d，J＝7.55Hz，1H).IR(CHCl3)3599，3025，2965，2876，1695，1603，1584，1466，1454，1404，1360，1275，1234，1166，1148，1086，1057，926cm-1.MS(FD)m/e 180(M+，100).分析C10H12O3计算C，66.65；H，6.71；实测C，66.53；H，6.84.
制备例193-甲基异烟酸向10.7g(0.1mol)3，4-二甲基吡啶的100ml二苯基醚热(155℃)溶液中逐份加入18g(0.16mol)二氧化硒。大约20分钟后，将反应混合物加热至185℃并使之反应大约30分钟。冷却后，用水稀释反应混合物并过滤。用氯仿萃取滤液，然后减压浓缩氯仿萃取物，得到6.0g淡褐固体。产率44％.1H NMR(CDCl3)δ2.43(s，3H)，7.61(d，J＝4.98Hz，1H)，8.49(d，J＝4.99Hz，1H)，8.53(s，1H).13C NMR(CDCl3)δ17.91，123.21，132.81，138.15，148.12，152.71，167.89ppm.IR(KBr)3425，2418，1724，1606，1445，1387，1303，1278，1235，1100，1072，850cm-1.MS(FD)m/e 138(M+，100).
制备例20
5-喹啉羧酸向含有15g(0.1mol)间氨基苯甲酸，27g(0.13mol)间硝基苯磺酸盐和25g(0.4mol)甘油的溶液中加入125g 70％硫酸。将所得反应混合物回流大约2.5小时，用125ml水稀释，用氢氧化铵碱化至pH9，与5g活性炭一起搅拌过夜，然后过滤。将滤液与5g活性炭一起煮沸，过滤后冷却至50℃，用冰醋酸(15ml)酸化至pH5，过滤后得到褐固体。将此固体在300ml含有10ml乙酸的水中煮沸并热过滤，得到粗产物。此粗产物用沸腾的乙酸重结晶进行纯化，得到6.1g淡褐固体。产率32％.1H NMR(CDCl3)δ7.62(m，1H)，7.81(t，J＝7.82Hz，1H)，8.20(m，2H)，8.93(d，J＝3.79Hz，1H)，9.24(d，J＝8.58Hz，1H).IR(KBr)2772，2431，1906，1708，1610，1589，1507，1363，1323，1269，1235，1211，1141，1076，1034，999，866，807cm-1.MS(FD)m/e 173(M+，100).
制备例211，2，3，4-四氢-5-喹啉羧酸将含有1.03g(5.95mmol)制备例20的标题化合物，1.87g(29.77mmol)甲酸铵的100ml乙醇溶液用氮气吹洗10分钟。向此溶液中加入0.5g钯黑并将所得反应混合物加热至65℃。大约3小时后，过滤反应混合物；减压浓缩所得滤液，得到残余物。将此残余物分配于水(pH4)与10％异丙醇的氯仿溶液之间。分离得到的层，有机层用水(pH4)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到粗产物。此粗产物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂5-10％甲醇的含有1％乙酸的二氯甲烷溶液)纯化，得到87mg褐固体。产率8％.1H NMR(CDCl3)δ1.04(m，2H)，2.16(t，2H)，2.40(m，2H)，5.81(d，J＝8.05Hz，1H)，6.09(t，J＝7.78Hz，1H)，6.23(d，J＝7.96Hz，1H).IR(KBr)3296，2965，2929，1691，1597，1474，1461，1443，1350，1305，1279，1236，1184，1159，1106，1073，1022，827cm-1.MS(FD)m/e 177(M+，100).分析C10H11NO2计算C，67.78；H，6.26；N，7.90；实测C，67.96；H，6.10；N，7.88.
制备例22A.3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯将10g(66.2mmol)3-氨基-2-甲基苯甲酸和20g对甲苯磺酸单水合物的400ml甲醇溶液回流过夜，然后用乙酸乙酯和1M碳酸钾的混合物稀释。将得到的层冷却，然后分离。有机层相继用1M碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到9.23g桔黄油状物。产率85％.1H NMR(CDCl3)δ2.34(s，3H)，3.73(br.s，2H)，3.88(s，3H)，6.81(d，J＝7.96Hz，1H)，7.05(t，J＝7.78Hz，1H)，7.19-7.30(m，1H).IR(CHCl3)3406，3027，3012，2978，2953，1718，1621，1467，1435，1315，1301，1265，1196，1159，1108，1066，1045，810cm-1.MS(FD)m/e 165(M+，100).
B.3-N-(甲基磺酰基)氨基-2-甲基苯甲酸甲酯向1.07g(6.48mmol)制备例22A化合物的50ml无水二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入1.18g(6.80mmol)甲基磺酸酐。使所得反应混合物在室温下反应过夜，然后用100ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重新溶于己烷后再次浓缩，得到残余物。此残余物在己烷中研制3次，然后减压浓缩至干，得到1.46g粉固体。将此固体用20ml 30％己烷/50％乙酸乙酯/20％甲醇混合物重结晶。产率57％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.25-2.4 5(m，4.5H)，2.97(s，1.5H)，3.80(s，3H)，7.23-7.63(m，3H)，9.24(s，1H).IR(KBr)3900-2400(br.)，3298，1713，1466，1320，1290，1265，1248，1210，1183，1156，1047，971，964，752，563，519cm-1.MS(FD)m/e 243(M+，100).分析C10H13NO4S计算C，49.37；H，5.39；N，5.76；实测C，49.15；H，5.54；N，5.80.
C.3-N-(甲基磺酰基)氨基-2-甲基苯甲酸基本上按照制备例15B中所祥述的方法制备所需的标题化合物，用400mg(1.64mmol)制备例22B的化合物和118mg(4.93mmol)氢氧化锂在20ml四氢呋喃和8ml水中得到206mg白固体。产率55％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，2.97(s，3H)，7.26(t，J＝7.87Hz，1H)，7.43(d，J＝7.79Hz，1H)，7.60(d，J＝7.17Hz，1H).IR(KBr)3800-2200(br.)，3252，1685，1404，1334，1309，1277，1149，982，965，914，780，763，748，632，518，498cm-1.MS(FD)m/e 243(M+，100).
制备例23A.3-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺将13.4ml(147mmol)苯胺的30.7ml三乙胺溶液缓慢加入含有25.1g(147mmol)3-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中。使所得反应混合物反应大约30分钟，然后用1N碳酸氢钠稀释，分离得到的层，有机层相继用水，1M氢氧化钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到31.6g灰白固体。产率95％.
B.3-甲氧基-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺向4.54g(20mmol)制备例23A的化合物和5.11g(44mmol)TMEDA的70ml无水四氢呋喃冷(-70℃)溶液中加入26.9ml 1.56M正丁基锂的己烷溶液。使所得反应混合物升至-15℃并搅拌大约45分钟，得到黄浆液。将此浆液重新冷却至-70℃并加入2.89g(20mmol)，导致白沉淀的生成。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和氯化铵淬灭并用二乙醚稀释。分离得到的层，有机相相继用饱和氯化铵，水，饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，得到白固体，用2∶1乙酸乙酯/己烷溶液重结晶进行纯化，得到4.00g针晶。产率99％.1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(s，1H)，6.90-7.70(m，8H).IR(CHCl3)3424，3013，2963，2943，2840，1678，1597，1585，1519，1463，1438，1383，1321，1264，1240，1178，1083，1069cm-1.MS(FD)m/e 241(M+，100).分析C15H15NO2计算C，74.67；H，6.27；N，5.80；实测C，74.65；H，6.29；N，5.82.
C.2-甲基-3-羟基苯甲酸将1.21g(5.00mmol)制备例23B的化合物，35ml 5N盐酸和20ml 30％氢溴酸的乙酸溶液混合物回流加热24小时。冷却后，用100ml乙酸乙酯和100ml水稀释反应混合物。分离得到的层，有机层用水洗一次，然后用0.5N氢氧化钠碱化至pH11。分离得到的层.用5N盐酸重新酸化水层至pH1。然后用乙酸乙酯从该水层中萃取所需化合物。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到残余物，用己烷两次浓缩后，得到750mg白固体产率98％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，6.98(d，J＝8.03Hz，1H)，7.02(t，J＝7.69Hz，1H)，7.15(d，J＝7.37Hz，1H)，9.55(br.s，1H).IR(CHCl3)3600-2100(br.)，3602，2983，1696，1588，1462，1406，1338，1279，1174，1154，1075，1038，920，892，854，816cm-1.MS(FD)m/e 152(M+，100).分析C8H8O3计算C，63.15；H，5.30；实测C，63.18；H，5.21.
制备2-甲基-3-羟基苯甲酸的另一方法向0.54g(3.3mmol)2-甲基-3-氨基苯甲酸在5ml含有0.65ml浓硫酸的水中的冷(0℃)悬浮液中加入0.25g(3.6mmol)固体亚硝酸钠。大约15分钟后将反应混合物倒入20ml含有4ml浓硫酸的温水中。将所得反应混合物缓慢加热至90℃，导致气体逸出。气体逸出停止后，使溶液冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用0.5N盐酸洗涤，干燥并减压浓缩。粗残余物通过硅胶快速过滤(洗脱剂5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到350mg白固体(m.p.137-138℃)。产率69％.1H NMR(CDCl3)δ8.18(br.s，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，2.46(s，3H).分析C8H8O3计算C，63.15；H，5.29；实测C，63.32；H，5.36.
制备例24A.N-(叔丁基)-2-甲基苯甲酰胺在25℃，氮气氛下，向139.2g(0.9mol)邻甲苯酰氯的1200ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中缓慢加入180.0g(1.8mol)三乙胺，然后滴加含有73.14g(1.0mol)叔丁基胺的200ml二氯甲烷溶液。使所得反应混合物升至室温并反应2.5小时。然后用1800ml水稀释反应混合物。分离得到的有机层和水层，有机层相继用2N氢氧化钠，1.0N盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩至干，得到167.6g所需标题化合物的灰白固体(m.p.77-78℃)。产率97％.1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.41(s，3H)，5.54(br.s，1H)，7.13-7.30(m，4H).IR(CHCl3)3430，3011，2971，2932，1661，1510，1484，1452，1393，1366，1304，1216，876cm-1.MS(FD)m/e 191(M+)，191(100).分析C12H17NO计算C，75.35；H，8.76；N，7.32；实测C，75.10；H，9.11；N，7.20.
B.S-N-叔丁基-2-(3-(N-苄氧羰基)氨基-2-氧代-4-苯基丁基)苯甲酰胺通过注射器向7.0g(36.5mmol)制备例24A化合物的200ml无水四氢呋喃溶液中加入12.1ml(80.3mmol)N，N，N′，N′-四甲基亚乙基二胺(TMEDA)。将所得溶液冷却至-78℃，然后通过注射器滴加55.9ml仲丁基锂，同时使反应温度维持在-60℃以下。然后在-78℃搅拌所得反应溶液大约1小时，通过套管加入含有5.00g(14.6mmol)S-N-甲氧基-N-甲基-2-(N-苄氧羰基)氨基-3-苯基丙酰胺的50ml无水四氢呋喃溶液，同时使反应温度维持在-65℃以下。使所得反应混合物升至-20℃，用20ml饱和氯化铵淬灭，然后用200ml二乙醚稀释。分离得到的有机层和水层，有机层相继用水，0.2N硫酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到无油状物。此油状物用快速谱(洗脱剂25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到6.08g无泡沫。产率88％.[α]D-289.26°(c 0.12，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，2.99(dd，J＝15；6Hz，1H)，3.24(dd，J＝15；6Hz，1H)，
3.89(d，J＝18Hz，1H)，4.16(d，J＝18Hz，1H)，4.72(dd，J＝15,6Hz，1H)，5.00-5.09(m，2H)，5.56(d，J＝6Hz，1H)，5.93(br.s，1H)，7.03-7.40(m，14H).IR(CHCl3)3431，3027，3012，2973，1713，1658，1511，1454，1383，1366，1307，1231，1046cm-1.MS(FD)m/e 472(M+)，218(100).分析C29H32N2O4计算C，73.70；H，6.82；N，5.93；实测C，73.41；H，6.98；N，5.83.
C.〔2R-(2R*，3S*)〕-N-叔丁基-2-(3-(N-苄氧羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁基)苯甲酰胺在氮气下，向6.96g(14.7mmol)制备例24B化合物的200ml无水乙醇溶液中加入2.78g(73.5mmol)硼氢化钠。当反应基本上完全(如TLC所示)时，用200乙酸乙酯稀释反应混合物，滴加20ml饱和氯化铵进行淬灭。分离得到的有机层和水层，有机层相继用1N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到6.4g无油状物。此油状物用快速谱(梯度洗脱剂2-10％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到5.12g标题化合物。产率74％.[α]D+10.38°(c 0.10，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.79(dd，J＝12；3Hz，1H)，2.90-2.98(m，2H)，3.04(44，J＝12,3Hz，
1H)，3.70-3.81(m，1H)，3.97(m，1H)，4.96-5.08(m，2H)，5.10(d，J＝9Hz，1H)，5.88(d，J＝6Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.13-7.42(m，14H).IR(CHCl3)3431，3028，3012，2971，1773，1643，1515，1454，1367，1229，1028cm-1.MS(FD)m/e 475(M+)，475(100).分析C29H34N2O4计算C，73.39；H，7.22；N，5.99；实测C，73.12；H，7.48；N，5.62.
D.〔2R-(2R*，3S*)〕-N-叔丁基-2-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)苯甲酰胺制备含有41.0g(120mmol)制备例24C的化合物和500mg10％钯/碳的150ml无水乙醇悬浮液。将此悬浮液在Parr震荡器中在60psi氢气下震荡。然后过滤除去10％钯/碳催化剂。将所得滤液减压浓缩至干，得到31.1g浅黄泡沫。此化合物不必进一步纯化被使用。产率96％.[α]D+34.68°(c 1.0，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.71(dd，J＝13.7；9.5Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.3；2.51Hz，1H)，
2.95-3.06(m，2H)，3.23-3.29(m，1H)，3.84-3.90(m，1H)，6.23(s，1H)，7.19-7.37(m，12H).IR(CHCl3)3440，3382，3007，2970，2934，1643，1516，1454，1367，1213cm-1.MS(FD)m/e 341(M+)，341(100).
制备例25A.2R-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-萘-2-基硫代丙酸室温下向2.14g(13.4mmol)2-萘硫醇的40ml无水四氢呋喃溶液中加入0.54g(13.5mmol)氢化钠的矿物油悬浮液。大约15分钟后，滴加2.5g(13.4mmol)S-N(叔丁氧羰基)-丝氨酸-b-内酯的30ml四氢呋喃溶液。使所得反应混合物反应大约1小时，然后减压浓缩，得到粘性固体。该固体用快速谱(洗脱剂1％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到4.35g白固体。产率94％.1H NMR(CDCl3)δ10.25(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(m，3H)，7.46(m，3H)，5.39(d，1H)，4.61(m，1H)，3.49(m，2H)，1.37(s，9H).
B.2R-N(甲氧基)-N(甲基)〔2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-萘-2-基硫代〕丙酰胺向含有4.3g(12.4mmol)制备例25A的中间体，1.58g(16.15mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐，2.18g(16.15mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)，2.24ml(16.15mmol)三乙胺和2.73ml(24.86mmol)N-甲基吗啉的100ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入2.62g(13.67mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)。使所得反应混合物在室温下反应过夜。反应混合物用100ml己烷稀释，相继用200ml饱和碳酸氢钠溶液和200ml盐水洗涤。分离得到的层，有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到透明的黄油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.80(m，3H)，7.49(m，3H)，5.41(d，1H)，4.92(m，1H)，3.59(s，3H)，3.18-3.46(m，2H)，3.05(s，3H)，1.42(s，9H).MS(FD)m/e 391(M+)，390(100).
C.3R-N(叔丁基)-2-〔2′-氧代-3′-N(叔丁氧羰基)氨基-4′-萘-2-基硫代〕丁基苯甲酰胺在惰性气氛下，通过注射器向含有8.60g(45mmol)制备例24A的化合物和14.2ml(95mmol)TMEDA的100ml无水四氢呋喃冷(-78℃)溶液中缓慢加入111ml(95mmol)0.85M仲丁基锂的己烷溶液。在加入仲丁基锂过程中监测反应容器的内部温度以确保温度不超过-57℃。使所得反应混合物在大约-78℃反应大约1小时，然后滴加7.90g(20mmol)制备例2B中间体的80ml四氢呋喃溶液。加完时，使反应混合物升至-20℃，然后加入饱和氯化铵溶液淬灭。然后用600ml二乙醚稀释反应混合物。分离得到的层，有机层相继用1M硫酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到黄油状物。此油状物用快速谱(梯度洗脱剂10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到8.5g所需的标题中间体。产率82％.1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.79(t，3H)，7.48(m，3H)，7.40(d，1H)，7.29(m，2H)，7.05(d，1H)，5.94(br.s，1H)，5.65(m，1H)，4.65(d，1H)，4.24(d，J＝17Hz，1H)，3.86(d，J＝17Hz，1H)，3.66(m，1H)，3.40(m，1H)，1.42(s，9H)，1.39(s，9H).MS(FD)m/e 521(M+)，521(100).
D.〔2R-(2R*，3R*)〕-N(叔丁基)-2-〔2′-羟基-3′-N(叔丁氧羰基)氨基-4′-萘-2-基硫代〕丁基苯甲酰胺向3.49g(6.7mmol)制备例25C中间体的150ml无水乙醇溶液中加入0.51g(13mmol)硼氢化钠并使所得反应混合物在室温下反应过夜。然后使反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液淬灭并用550ml二氯甲烷稀释。分离得到的层，有机层相继用1N盐酸，2N氢氧化钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到无泡沫。此泡沫用快速谱(梯度洗脱剂10-25％己烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到2.78g所需的标题中间体。产率78％.
6.53(s，1H)，5.32(d，1H)，3.86(m，2H)，3.33(m，2H)，2.83(m，2H)，1.40(s，9H).MS(FD)m/e 523(M+)，522(100).分析C30H38N2O4S计算C，68.94；H，7.33；N，5.36；实测C，68.65；H，7.35；N，5.15.
E.〔2R-(2R*，3R*)〕-N(叔丁基)-2-〔2′-羟基-3′-氨基-4′-萘-2-基硫代〕丁基苯甲酰胺向2.89g(5.53mmol)制备例25D中间体的100ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入18ml三氟乙酸。使所得反应混合物反应大约1小时。然后减压浓缩反应混合物得到泡沫。将该泡沫在甲苯中浆化，然后减压浓缩，得到泡沫。此泡沫用快速谱(洗脱剂5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到1.71g白泡沫。产率74％.1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.85(m，4H)，7.24-7.51(m，7H)，6.06(s，1H)，3.75(m，1H)，3.61(m，1H)，3.07(m，2H)，2.95(m，2H)，1.47(s，9H).MS(FD)m/e 423(M+)，422(100).
制备例26A.N-叔丁基-2-甲基-1-萘酰胺基本上按照制备例24A所祥述的方法制备所需的标题化合物。用己烷/乙酸乙酯混合物重结晶纯化粗产物，得到20.99g无针晶(m.p.124-126℃)。产率68％.1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，2.50(s，3H)，5.50-5.65(br.s，1H)，7.23-7.54(m，3H)，
7.74(d，J＝10Hz，1H)，7.78(d，J＝10Hz，1H)，7.87(d，J＝10Hz，1H).IR(CHCl3)3424，3010，2969，1660，1512，1503，1454，1366，1291，1263，1221cm-1.MS(FD)m/e 241(M+)，241(100).分析C16H19NO计算C，79.63；H，7.94；N，5.80；实测C，79.90；H，8.11；N，5.76.
B.S-N-叔丁基-2-(3-(N-苄氧羰基)氨基-4-苯基-2-氧代丁基)-1-萘酰胺基本上按照制备例24A所祥述的方法制备所需的标题化合物。用快速谱(梯度洗脱剂10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得残余物，得到7.43g无泡沫。产率86％.[α]D-6.86°(c 0.10，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.03(dd，J＝15,8Hz，1H)，3.18(dd，J＝15,5Hz，1H)，3.91(d，J＝16Hz，1H)，4.04(d，J＝16Hz，1H)，4.70-4.80(m，1H)，4.94-5.06(m，2H)，5.41(d，J＝8Hz，1H)，6.12-6.20(br.s，1H)，7.10-7.38(m，11H)，分析C33H34N2O4计算C，75.84；H，6.56；N，5.36；实测C，75.56；H，6.74；N，5.17.
C.〔2R-(2R*，3S*)〕-N-叔丁基-2-(3-(N-苄氧羰基)氨基-3-苯基甲基-2-羟基丙基)-1-萘酰胺基本上按照制备例24C所祥述的方法制备所需的标题化合物。用快速谱(梯度洗脱剂2-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化所得产物，得到5.50g无泡沫。产率74％.[α]D+11.85°(c 0.20，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，2.85-3.15(m，4H)，3.85-3.95(m，1H)，4.00-4.13(m，2H)，4.90-5.34(m，3H)，5.85-5.95(m，1H)，7.05-7.60(m，15H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，9Hz，2H).IR(CHCl3)3420，3012，2970，1713，1643，1515，1454，1367，1219，1209，1028cm-1.MS(FD)m/e 524(M+)，524(100).分析C33H36N2O4计算C，75.55；H，6.92；N，5.34；实测C，75.41；H，7.16；N，5.14.
D.〔2R-(2R*，3S*)〕-N-叔丁基-2-(3-氨基-2-羟基丙基)-1-萘酰胺基本上按照制备例24D所祥述的方法制备所需的标题化合物。浓缩粗滤液，得到1.30g无泡沫，该泡沫不必进一步纯化被使用。产率92％.
制备例27A.2-碘-4-羟甲基甲苯向5.0g(19.1mmol)2-碘-3-甲基苯甲酸的50ml无水四氢呋喃溶液中缓慢加入22ml 1M甲的四氢呋喃溶液。使所得反应混合物反应大约90分钟，然后用乙醇淬灭，导致氢气逸出。用乙酸乙酯稀释混合物。分离得到的层，有机层相继用碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并用己烷/乙酸乙酯混合物结晶.得到120mg所需的标题化合物。
B.2-甲基-5-羟甲基苯甲酸使142mg(5.92mmol)氢氧化锂和249mg(1.48mmol)制备例27A的化合物在3∶1四氢呋喃/水混合物中的混合物反应大约24小时。当反应完全(如TLC所示)时，减压浓缩反应混合物，并加入1N盐酸进行酸化。用乙酸乙酯稀释混合物并分离得到的层。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到70mg所需的标题化合物。
制备例28
2-甲基-3-甲氨基苯甲酸向500mg(2.5mmol)2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入387mg(2.7mmol)和700mg(5.4mmol)二异丙基乙胺。将所得反应混合物加热至70℃大约2小时，然后倒入10ml 1N氢氧化钾中。大约16小时后，加入2N盐酸酸化混合物至pH6。用乙酸乙酯萃取所需的标题化合物，干燥并蒸发至干，得到343mg白固体(m.p.165-167℃)。产率84％.1H NMR(CDCl3)δ12.52(br.s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.21(s，3H).分析C9H11NO2计算C，65.44；H，6.71；N，8.48；实测C，65.62；H，6.84；N，8.26.
制备例29A.2-甲基-5-氨基苯甲酸用锡/盐酸混合物还原2-甲基-5-硝基苯甲酸制备所需的标题化合物(m.p.142-144℃)。产率75％.1H NMR(DMSO-d6)δ12.67(br.s，1H)，7.23(s，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，
6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，3.25(s，2H)，2.40(s，3H).分析C8H9NO2计算C，63.57；H，6.00；N，9.27；实测C，63.81；H，6.24；N，9.06.
B.2-甲基-5-羟基苯甲酸基本上按照制备例23C的另一方法中所祥述的程序，用制备例25A的标题化合物制备所需的标题化合物。产率60％(m.p.136-139℃).1H NMR(DMSO)δ12.77(br.s，1H)，9.46(br.s，1H)，7.26(s，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，2.41(s，3H).分析C8H8O3计算C，63.15；H，5.29；实测C，63.27；H，5.22.
制备例30A.5-氰基异喹啉向10.0g(61.4mmol)5-氨基异喹啉的288ml 1.5N盐酸冷(0℃)溶液中加入15ml 5.2M亚硝酸钠水溶液。大约5分钟后，将碳酸氢钠冷饱和溶液加到反应混合物中直到用碘和淀粉试纸测得反应溶液呈阴性为止。将所得溶液倒入含有300ml甲苯和150ml含8.4g(177mmol)和7.6g(85mmol)氰化铜水溶液的冷(0-5℃)两相混合物中。使所得反应混合物升至室温，反应大约1小时，然后用乙酸乙酯和水的混合物稀释。分离得到的层，有机相用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，得到5.9g黄固体。产率56％.1H NMR(CDCl3)δ9.38(s，1H)，8.76(d，J＝5.89Hz，1H)，8.25(d，J＝8.29Hz，1H)，8.13(d，J＝8.30Hz，1H)，8.03(d，J＝8.59Hz，1H)，7.71(t，J＝7.78Hz，1H)；IR(KBr)3433，3090，3026，2924，2226，1618，1574，1495，1433，1373，1277，1225，1034，829，766，714.
B.5-羧基异喹啉将6.5g(42mmol)制备例30A化合物的55ml浓盐酸溶液在密封的试管中加热到155℃5.5小时，然后冷却至室温并浓缩至干，得到固体。将此固体重新溶于300ml水中，并用稀氢氧化铵溶液将所得溶液调至pH6，导致褐固体的沉淀。此固体用过滤法分离，与苯一起共沸，然后于130℃减压干燥大约3小时，得到5.7g暗褐细粉(m.p.270-272℃)。产率78％.1H NMR(DMSO)δ13.4(br.s，1H)，8.69(d，1H，J＝6.00Hz)，8.58(d，1H，J＝4.6Hz)，8.40(d，1H，J＝7.37Hz)，8.36(d，1H，J＝8.12Hz)，
7.74(t，1H，J＝7.76)；IR(KBr)3460，3014，2930，2851，2777，2405，1912，1711，1622，1574，1493，1427，1375，1264，1211，1152，1044.
C.5-羧基异喹啉五氟苯酯向1.53g(7.39mmol)1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)的60ml乙酸乙酯冷(0℃)溶液中加入1.28g(7.39mmol)制备例30B的化合物和4.08g(22.17mmol)五氟苯酚的30ml乙酸乙酯溶液。使所得反应混合物在0℃反应大约6小时，然后用硅藻土过滤。所得滤液相继用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，然后减压浓缩，得到白固体。用柱谱(硅胶；洗脱剂33％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该固体，得到1.80g所需的标题化合物(m.p.142-144℃)。产率72％.1H NMR(CDCl3)δ9.38(s，1H)，8.74(m，3H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H)；IR(KBr)3422，3021，2089，1752，1622，1522，1215，758.分析C16H6NO2F5·0.3CH2Cl2计算C，57.30；H，2.17；N，4.03.实测C，57.40；H，2.10；N，4.33.
制备例315-羧基喹啉五氟苯酯基本上按照制备例30C所祥述的方法，用0.236g(1.36mmol)5-羧基喹啉，0.746g(4.05mmol)五氟苯酚和0.571g(2.76mmol)DCC的25ml乙酸乙酯溶液制备所需的标题化合物，不同的是使反应混合物反应48小时。用柱谱纯化所得粗产物，得到0.40g白固体。产率87％.1H NMR(CDCl3)δ9.33(d，J＝8.54Hz，1H)，9.03(dd，J＝4.16，1.28Hz，1H)，8.63(d，J＝7.25Hz，1H)，8.47(d，J＝8.53Hz，1H)；7.87(t，J＝7.96Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.76，4.18Hz，1H)；IR(KBr)3472，2667，2461，1749，1520，1319，1259，1182，1145，1105，1005，947，812.
制备例321H-二氢吲哚-4-羧酸向含有100mg(0.62mmol)吲哚-4-羧酸的5ml乙酸冷(10℃)溶液中加入390mg(6.2mmol)氰基硼氢化钠固体。使所得反应混合物在室温下反应大约16小时，然后用水稀释。用二氯甲烷从该溶液中萃取所需化合物，有机萃取物用硫酸钠干燥后过滤。用柱谱(硅胶；洗脱剂1％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗产物，得到12mg标题化合物(m.p.97-98℃)。产率12％.1H NMR(CDCl3)δ7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(t，J＝8.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.59(m，4H).分析C9H9NO2计算C，66.25；H，5.56；N，8.58.实测C，66.36；H，5.82；N，8.42.
制备例33A.2，3-二甲氧基-6-氯甲苯向25g(0.16mmol)1-甲基-2，3-二甲氧基苯的25ml乙酸混合物中缓慢加入26.4g(0.33mmol)1-氯甲基甲醚。使所得反应混合物在30℃反应过夜，然后用冷水稀释，导致沉淀的生成。此沉淀用热己烷重结晶进行纯化，然后减压浓缩至干，得到20.3g白固体(m.p.69-70℃)。产率62％.1H NMR(CDCl3)δ7.01(d，J＝6.1Hz，1H)，6.75(d，4.62(s，2H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，2.37(s，3H).分析C10H13O2Cl计算C，59.93；H，6.54；实测C，59.87；H，6.43.
B.2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸向3.0g(15mmol)制备例33A化合物的150ml水混合物中加入3.2g(20mmol)高锰酸钾固体和3.0g(36mmol)碳酸钠。将所得反应混合物加热至80℃并使之反应大约24小时。冷却后，将反应混合物过滤并用乙酸乙酯稀释。然后分离得到的层，用2N盐酸酸化水层，导致沉淀的生成。此沉淀用过滤法分离并用冷己烷洗涤，得到1.70g白固体(m.p.179-180℃)。产率58％.1H NMR(DMSO-d6)δ12.49(br.s，1H)，7.71(br.s，1H)，6.99(br.s，1H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)，2.45(s，3H).分析C10H12O4计算C，61.28；H，6.17；实测C，61.36；H，6.24.
C.2-甲基-3，4-二羟基苯甲酸向250ml(1.3mmol)制备例33B化合物的5ml二氯甲烷冷(0℃)混合物中加入6.4ml 6.4mmol/1.0m三溴化硼的二氯甲烷溶液。使所得反应混合物反应大约90分钟，然后用25ml 2N盐酸稀释。用乙酸乙酯萃取所需化合物，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到197mg褐固体(m.p.200-201℃)。产率92％.1H NMR(DMSO)δ12.14(br.s，1H)，9.96(br.s，1H，)，8.34(br.s，1H)，7.27(d，J＝7.0Hz，1H)，6.67(d，J＝6.7Hz，1H)，2.37(s，3H).分析C8H8O4计算C，57.14；H，4.80；实测C，57.34；H，4.76.
实施例1〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-氟-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺向含有80mg(0.20mmol)制备例1B的化合物，31mg(0.20mmol)制备例11B的化合物和27mg(0.20mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)的3ml无水四氢呋喃冷(-10℃)溶液中加入41mg(0.20mmol)1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)。将反应混合物在室温下搅拌36小时，然后减压浓缩。将所得残余物重新溶于乙酸乙酯，用硅藻土过滤，相继用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂2-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗产物，得到79mg白泡沫。产率73％.[α]D-90.80°(c＝0.333，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.24(s，9H)，1.16-2.05(m，14H)，2.20-2.40(m，2H)，2.55-2.70(m，2H)，2.90-3.04(m，2H)，3.10-3.25(m，1H)，4.03(br.s，1H)，4.51(br.s，1H)，6.01(s，1H)，6.90-7.35(m，9H).IR(CHCl3)3580，3550-3100(br.)，2929，2865，1662，1596，1521，1472，1455，1394，1368，1293，1157，1047，879，839cm-1.MS(FD)m/e 540(M+，100).HR MS(FAB)m/e for C31H43N3O4F计算540.3238；实测540.3228.
实施例2〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-氯-吡啶-3″-基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用80mg(0.20mmol)制备例1B的化合物，31mg(0.20mmol)2-氯烟酸，41mg(0.20mmol)DCC和27mg(0.20mmol)HOBT·H2O在3ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到58mg灰白泡沫。产率54％.[a]D-70.64°(c＝0.224，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)，1.17-2.10(m，12H)，2.25-2.37(m，2H)，2.52-2.70(m，2H)，2.97-3.06(m，2H)，3.44-3.53(m，2H)，4.05(br.s，1H)，4.60-4.70(m，1H)，5.64(s，1H)，7.18-7.38(m，7H)，7.60-7.63(m，1H)，8.38-8.40(m，1H).IR(CHCl3)3618，3428，3650-3100(br.)，2929，1667，1583，1515，1455，1401，1368，1247，1071，1046，877cm-1.MS(FD)m/e 541(M+)，440(100).分析C30H41N4O3Cl计算C，66.59；H，7.64；N，10.35；Cl，6.55；实测C，66.60；H，7.58；N，10.17；Cl，6.84.
实施例3〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-乙基-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用80mg(0.20mmol)制备例1B的化合物，35mg(0.21mmol)制备例10B的化合物，41mg(0.20mmol)DCC和27mg(0.20mmol)HOBT·H2O在3ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂3-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到71mg灰白泡沫。产率65％.[α]D-76.29°(c＝0.291，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.03(t，J＝7.42Hz，3H)，1.21(s，9H)，1.22-2.10(m，11H)，2.24-2.35(m，2H)，2.44-2.70(m，4H)，2.96-3.05(m，2H)，3.26-3.40(m，1H)，3.96-4.23(m，2H)，4.53(br.s，1H)，5.80(s，1H)，6.30-6.56(m，3H)，6.77(d，J＝7.77Hz，1H)，6.88(t，J＝7.75Hz，1H)，7.19-7.39(m，5H).IR(CHCl3)3700-3100(br.)，3429，3327，3011，2971，2930，2867，1662，1604，1585，1514，1455，1394，1368，1278，1155，1087，1046，910cm-1.MS(FD)m/e 550(M+，100).HR MS(FAB)m/e for C33H48N3O4计算550.3645；实测550.3664.
实施例4〔2S-(2R*，2′S*，3′R*)〕-1-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕吡咯烷-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用55mg(0.16mmol)制备例3E的化合物，25mg(0.16mmol)制备例9B的化合物，33mg(0.16mmol)DCC和22mg(0.16mmol)HOBT·H2O在2ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂4-8％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到52mg白固体。产率69％.[α]D-72.15°(c＝0.211，MeOH).1H NMR(CD3OD)δ1.33(s，9H)，1.70-1.90(m，4H)，2.06-2.20(m，1H)，2.45-3.30(m，8H)，3.60-3.70(m，1H)，4.25-4.38(m，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15-7.32(m，5H).IR(CHCl3)3600-2700(br.)，3450，3255，2968，2928，1653，1632，1588，1513，1454，1364，1291，1233，1064，884，836cm-1.MS(FD)m/e 468(M+，100).分析C27H37N3O4计算C，69.35；H，7.98；N，8.99.实测C，69.54；H，8.10；N，9.19.
实施例5〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(吡啶-3″-基-N-氧化物)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用80mg(0.20mmol)制备例1B的化合物，28mg(0.20mmol)烟酸N-氧化物，41mg(0.20mmol)DCC和27mg(0.20mmol)HOBT·H2O在3ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂5-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到81mg白泡沫。产率76％.[α]D-104.39°(c＝0.213，MeOH).1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(s，9H)，1.19-2.10(m，14H)，2.50-2.60(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，2.95-3.10(m，2H)，3.83(br.s，1H)，4.22-4.32(m，1H)，4.87(d，J＝5.5Hz，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.33-7.44(m，3H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(d，J＝6.4Hz，1H)，8.44-8.48(m，2H).IR(CHCl3)3600-3100(br.)，3428，2930，2864，1669，1603，1515，1479，1455，1432，1394，1368，1300，1279，1245，1135，1083，1046，1017cm-1.MS(FD)m/e 522(M+，100).
实施例6〔2S-(2R*，2′S*，3′R*)〕-1-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用100mg(0.29mmol)制备例4F的化合物，44mg(0.29mmol)制备例9B的化合物，59mg(0.29mmol)DCC和39mg(0.29mmol)HOBT·H2O在5ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂1.5-7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到57mg灰白泡沫。产率41％.[α]D-58.90°(c＝0.163，MeOH).1H NMR(CD3OD)δ1.29(s，9H)，1.50-2.20(m，10H)，2.60-2.75(m，4H)，3.10-3.35(m，4H)，3.85-4.02(m，2H)，4.10-4.35(m，2H)，4.85(s，1H)，3.85-4.02(m，2H)，4.10-4.35(m，2H)，4.85(s，1H)，6.55(d，J＝7.29Hz，1H)，6.75(d，J＝7.83Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.15-7.35(m，5H).IR(CDCl3)3601，3600-3100(br)，3428，3340，3008，2941，2861，1661，1601，1587，1514，1455，1394，1367，1284，1156，1086，1047，832cm-1.MS(FD)m/e 482(M+，100).分析C28H39N3O4计算C，69.83；H，8.16；N，8.72.实测C，69.84；H，8.46；N，8.50.
实施例7〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-氟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用80mg(0.20mmol)制备例1B的化合物，31mg(0.20mmol)3-氟-2-甲基苯甲酸，41mg(0.20mmol)DCC和27mg(0.20mmol)HOBT·H2O在3ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂1.5-3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到40mg白泡沫。产率37％.[α]D-80.10°(c＝0.132，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.13(s，9H)，1.13-2.10(m，16H)，2.20-2.35(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.53-3.58(m，1H)，3.98(s，1H)，4.03-4.10(m，1H)，5.68(s，1H)，6.83-7.07(m，3H)，7.10-7.40(m，5H).IR(CHCl3)3650-3150(br)，3429，3030，3008，2930，2863，1672，1608，1514，1455，1394，1368，1277，1046，910，830cm-1.MS(FD)m/e 538(M+，100).HR MS(FAB)m/e for C32H45N3O3F计算538.3445；实测538.3469.
实施例8〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-氯-3″，5″-二羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用100mg(0.25mmol)制备例1B的化合物，47mg(0.25mmol)2-氯-3，5-二羟基苯甲酸，51mg(0.25mmol)DCC和34mg(0.25mmol)HOBT·H2O在2ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂2-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到47mg白固体。产率33％.[α]D-53.79°(c＝0.097，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ0.5-3.10(m，32H)，3.70-4.60(m，2H)，6.00-7.50(m，8H).IR(CHCl3)3700-3100(br.)，2930，2865，1658，1604，1521，1455，1368，1246，1156，1047，1014，856cm-1.MS(FD)572(M+，100).分析C31H42N3O5Cl计算C，65.08；H，7.40；N，7.34.实测C，65.30；H，7.35；N，7.43.
实施例9〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″，5″-二氨基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用100mg(0.25mmol)制备例1B的化合物，41mg(0.25mmol)3，5-二氨基-2-甲基苯甲酸，51mg(0.25mmol)DCC和34mg(0.25mmol)HOBT·H2O在2ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂1-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到30mg浅桔黄泡沫。产率22％.[α]D-89.27°(c＝0.137，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.21(s，9H)，1.30-2.02(m，16H)，2.19-2.35(m，2H)，2.48-2.70(m，2H)，2.90-3.07(m，2H)，3.10-3.23(m，1H)，3.50(br.s，4H)，3.94(br.s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，5.70(s，1H)，5.89-5.95(m，2H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.33(m，5H).IR(CHCl3)3600-3100(br)，3029，3005，2928，2865，1664，1621，1513，1455，1392，1367，1276，1244，1171，1047，841cm-1.MS(FD)m/e 550(M+，100).HR MS(FAB)m/e for C32H48N5O3计算550.3757；实测550.3762.
实施例10〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″，5″-二硝基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用100mg(0.25mmol)制备例1B的化合物，56mg(0.25mmol)3，5-二硝基-2-甲基苯甲酸，51mg(0.25mmol)DCC和34mg(0.25mmol)HOBT·H2O在3ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到61mg灰白泡沫。产率41％.[α]D-105.96°(c＝0.302，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.02-2.60(m，20H)，2.90-3.06(m，2H)，3.21(br.s，1H)，3.60-3.75(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，4.65-4.80(m，1H)，5.47(s，1H)，7.20-7.50(m，5H)，8.00-8.20(m，2H)，8.56(s，1H).IR(CHCl3)3621，3500-3100(br)，3428，3024，2977，2931，1665，1615，1539，1455，1347，1278，1245，1047，878cm-1.MS(FD)m/e 610(M+，100).HR MS(FAB)m/e for C32H44N5O7计算610.3241；实测610.3240.
实施例11〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-氯-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用116mg(0.29mmol)制备例1B的化合物，50mg(0.29mmol)制备例14的化合物，60mg(0.29mmol)DCC和39mg(0.29mmol)HOBT·H2O在4ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到83mg白固体。产率51％.[α]D-74.29°(c＝0.140，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.19-2.80(m，16H)，2.90-3.15(m，2H)，3.35(br.s，1H)，4.06(br.s，1H)，4.56(br.s，1H)，5.85(br.s，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.90-7.35(m，8H).IR(CHCl3)3621，3600-3100(br)，3429，2977，2929，1671，1584，1515，1445，1394，1368，1292，1182，1046，878，823cm-1.MS(FD)m/e 556(M+，100).分析C31H42N3O4Cl计算C，66.95；H，7.61；N，7.56.实测C，66.76；H，7.72；N，7.69.
实施例12〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用261mg(0.65mmol)制备例1B的化合物，100mg(0.65mmol)制备例9B的化合物，134mg(0.65mmol)DCC和88mg(0.65mmol)HOBT·H2O在6ml无水四氢呋喃和0.2ml无水二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗产物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂1-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到304mg白固体。产率87％.[α]D-75.00°(c＝0.200，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.19-2.05(m，18H)，2.20-2.35(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，2.90-3.05(m，2H)，3.22-3.35(m，1H)，3.96-4.05(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，5.77(s，1H)，6.53(d，J＝7.4Hz，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85-6.90(m，1H)，7.15-7.35(m，6H).IR(CHCl3)3606，3600-3100(br.)，3429，3011，2929，2865，1663，1604，1587，1514，1455，1367，1277，1200，1156，1046，910cm-1.MS(FD)m/e 537 (M+，100).HR MS(FAB)m/e for C32H46N3O4计算536.3488；实测536.3488.
实施例13〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-甲氧基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用80mg(0.20mmol)制备例1B的化合物，33mg(0.20mmol)制备例15B的化合物，41mg(0.20mmol)DCC和27mg(0.20mmol)HOBT·H2O在2ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(2mm板；洗脱剂2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到93mg白泡沫。产率84％.1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，9H)，1.17-2.05(m，12H)，2.05(s，3H)，2.25-2.38(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.35-3.50(m，1H)，3.79(s，3H)，3.98-4.15(m，2H)，4.59-4.65(m，1H)，5.72(s，1H)，6.47(br.d，J＝8.21Hz，1H)，6.63(d，J＝7.7Hz，1H)，6.82(d，J＝8.12Hz，1H)，7.08(t，J＝7.0Hz，1H)，7.15-7.45(m，5H).分析C33H47N3O4计算C，72.10；H，8.62；N，7.64.实测C，71.84；H，8.49N，7.67.
实施例14〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″，3″-二氯苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用80mg(0.20mmol)制备例1B的化合物，38mg(0.20mmol)2，3-二氯苯甲酸，41mg(0.20mmol)DCC和27mg(0.20mmol)HOBT·H2O在3ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到95mg白泡沫。产率84％.1H NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)，1.17-2.05(m，12H)，2.20-2.38(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.40-3.55(m，1H)，3.69(s，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.58-4.72(m，1H)，5.77(s，1H)，6.98-7.47(m，9H).MS(FD)m/e 574(M+)，473(100).
实施例15〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-三氟甲基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用80mg(0.20mmol)制备例1B的化合物，38mg(0.20mmol)2-三氟甲基苯甲酸，41mg(0.20mmol)DCC和27mg(0.20mmol)HOBT·H2O在3ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到72mg白泡沫。产率63％.1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)，1.16-2.05(m，14H)，2.15-2.35(m，2H)，2.45-2.70(m，2H)，2.92-3.05(m，2H)，3.38-3.55(m，1H)，3.70(br.s，1H)，3.98-4.10(m，1H)，4.58-4.70(m，1H)，5.90(s，1H)，7.00-7.65(m，10H).MS(FD)m/e 573(M+，100).分析C32H42N3O3F3计算C，67.00；H，7.38；N，7.32.实测C，67.11；H，7.09；N，7.10.
实施例16〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-氧代-3″-甲基-吡啶-4″-基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用14.7mg(0.037mmol)制备例1B的化合物，5.6mg(0.037mmol)制备例12F的标题化合物，7.6mg(0.037mmol)DCC和4.9mg(0.037mmol)HOBT·H2O在1.3ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；洗脱剂10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到6.5mg白固体。产率34％.1H NMR(CDCl3)δ1.00-3.40(m，32H)，4.00-4.70(m，3H)，5.90-6.10(m，1H)，6.90-7.40(m，8H).MS(FD)m/e 537(M+，100).
实施例17〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″，6″-二氯-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用48mg(0.12mmol)制备例1B的化合物，25mg(0.12mmol)制备例13的标题化合物，2.5mg(0.12mmol)DCC和16mg(0.12mmol)HOBT·H2O在2ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂2-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到14mg所需的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.9-2.15(m，23H)，2.22-2.85(m，4H)，2.95-3.10(m，2H)，3.30-3.58(m，1H)，3.98-4.12(m，1H)，4.56-4.75(m，1H)，5.60-5.82(m，1H)，6.60-6.79(m，1H)，6.90-7.40(m，6H).IR(CHCl3)3010，2937，1644，1606，1605，1497，1474，1454，1433，1417，1341，1313，1274，1252，1161，1093，1074，1027，991cm-1.MS(FD)m/e 590(M+，100).
实施例18〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-氨基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用100mg(0.25mmol)制备例1B的化合物，38mg(0.25mmol)3-氨基-2-甲基苯甲酸，34mg(0.25mmol)HOBT·H2O和52mg(0.25mmol)DCC在3ml无水四氢呋喃中制备标题化合物，不同的是反应在76mg(0.75mmol)三乙胺存在下进行。所得产物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂2-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到78mg灰白泡沫。产率58％.1H NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.20-2.08(m，15H)，2.20-2.35(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，2.92-3.05(m，2H)，3.28-3.38(m，1H)，3.61(br.s，1H)，3.93-4.20(m，2H)，4.45-4.58(m，1H)，5.80(s，1H)，6.44(d，J＝7.5Hz，2H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17-7.36(m，6H).MS(FD)m/e 535(M+，100).
实施例19〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(3″-羟基-2″-甲基苯基)戊基〕-4-吡啶-3″-基甲基哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用50mg(0.11mmol)制备例6B的化合物，16mg(0.11mmol)制备例9C的化合物，14mg(0.11mmol)HOBT·H2O和22mg(0.11mmol)DCC在2ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。所得产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂5-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到35mg灰白泡沫。产率55％.1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，2.18(s，3H)，2.23-2.33(m，1H)，2.45-2.85(m，7H)，3.20-3.35(m，3H)，3.45(s，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，5.00-5.40(br.s，1H)，6.61(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76-6.80(m，2H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.43(m，7H)，7.57-7.62(m，1H)，7.78(br.s，1H)，8.48-8.58(m，2H).MS(FD)m/e 606(M+，100).
实施例20〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-异丙基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用55mg(0.137mmol)制备例1B的化合物，24.7mg(0.137mmol)制备例18B的化合物，28.25mg(0.137mmol)DCC和18.5mg(0.137mmol)HOBT·H2O在8ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；洗脱剂3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到46mg白泡沫。产率60％.[α]D-84.61(c＝2.60，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.19(d，J＝3.7Hz，3H)，1.21(d，J＝3.75Hz，3H)，1.23(s，9H)，1.27-1.51(m，7H)，1.61-2.00(m，6H)，2.26-2.35(m，2H)，2.56-2.65(m，2H)，2.91-3.03(m，3H)，3.19-3.27(m，1H)，3.96(m，1H)，4.51(m，1H)，5.82(br.s，1H)，5.93(br.s，1H)，6.23(d，J＝8.53Hz，1H)，6.46(d，J＝7.15Hz，1H)，6.66(d，J＝7.17Hz，1H)，6.86(t，J＝7.74Hz，1H)，7.21-7.31(m，5H).IR(CDCl3)3427，3322，3028，3008，2930，2868，1660，1603，1582，1513，1455，1393，1366，1304，1278，1245，1088，1059cm-1.MS(FD)m/e 564(M+，100).分析C34H49N3O4计算C，72.43；H，8.76；N，7.45；实测C，72.13；H，8.85；N，7.30.
实施例21〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-丁基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用91mg(0.227mmol)制备例1B的化合物，44mg(0.227mmol)制备例16B的化合物，46.7mg(0.227mmol)DCC和30.6mg(0.227mmol)HOBT·H2O在10ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂4-7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到72mg白泡沫。产率55％.[α]D-77.36(c＝0.36，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(s，9H)，1.29-2.00(m，18H)，2.27(m，2H)，2.48-2.69(m，4H)，2.99(m，2H)，3.29(m，1H)，3.99(m，1H)，4.49(m，1H)，5.85(s，1H)，6.45(m，2H)，6.75(d，J＝7.19Hz，1H)，6.86(t，J＝7.67Hz，1H)，7.21-7.31(m，5H).IR(KBr)3303(br.)，3087，3029，2927，2862，1647，1583，1520，14S5，1366，1281，1209，1108，735，698cm-1.MS(FD)m/e 578(M+，100).HR MS(FAB)m/e for C35H51N3O4计算578.3958；实测578.3962.
实施例22〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-丙基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用67mg(0.167mmol)制备例1B的化合物，30mg(0.167mmol)制备例17B的化合物，34mg(0.167mmol)DCC和23mg(0.167mmol)HOBT·H2O在4ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；洗脱剂3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到75mg白泡沫。产率80％.[α]D-43.75(c＝0.160，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.18(s，9H)，1.21-2.04(m，15H)，2.24-2.33(m，2H)，2.49-2.58(m，3H)，2.66(m，1H)，2.98(m，2H)，3.37(m，1H)，3.99(m，1H)，4.52(m，1H)，5.07(m，1H)，5.70(s，1H)，6.43(d，J＝8.32Hz，1H)，6.56(d，J＝7.32Hz，1H)，6.76(d，J＝7.12Hz，1H)，6.95(t，J＝7.78Hz，1H)，7.20-7.33(m，5H).IR(KBr)3287(br.)，3 086，2932，2868，1681，1558，1456，1368，1334，1291，1261，1218，1169，1101，1042，776，734，552cm-1.MS(FD)m/e 564(M+，100).HR MS(FAB)m/e for C34H50N3O4计算564.3801；实测564.3789.
实施例23〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用70mg(0.16mmol)制备例8G的化合物，24.6mg(0.16mmol)制备例9C的化合物，33mg(0.16mmol)DCC和22mg(0.16mmol)HOBT·H2O在4ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；洗脱剂3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到54mg白泡沫。产率60％.[α]D-119.23(c＝0.26，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.09(s，9H)，1.12-1.79(m，12H)，1.93-2.02(m，2H)，2.17-2.30(m，2H)，2.31(s，3H)，2.43-2.61(m，2H)，2.91(m，1H)，3.42(m，1H)，3.78(m，1H)，4.07(m，1H)，4.47(m，1H)，5.37(m，1H)，5.51(br.s，1H)，6.84(m，1H)，7.06(m，2H)，7.17-7.32(m，4H)，7.45(m，2H).IR(KBr)3297，2925，2862，1627，1586，1530，1482，1466，1439，1366，1287，1221，1156，1119，1026，801，735，689cm-1.MS(FD)m/e 568(M+，100).HR MS(FAB)for C32H46N3O4S计算568.3209；实测568.3182.
实施例24〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-(萘-2-基硫代甲基)-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用70mg(0.145mmol)制备例7B的化合物，22mg(0.145mmol)制备例9C的化合物，29mg(0.145mmol)DCC和19mg(0.145mmol)HOBT·H2O在4ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用快速谱(梯度洗脱剂5-15％丙酮的二氯甲烷溶液)纯化，得到65mg白固体。产率73％.[α]D-112.00(c＝0.25，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)，1.15-1.80(m，12H)，1.93-2.06(m，1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.29(s，3H)，2.42-2.61(m，2H)，2.94(d，1H)，3.51(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，4.10(m，1H)，5.36(br.s，1H)，5.53(br.s，1H)，6.79(m，1H)，6.93(m，2H)，7.21(d，J＝8.83Hz，1H)，7.40-7.53(m，3H)，7.73(m，3H)，7.90(s，1H).IR(KBr)3427，3311(br)，2929，2864，1703，1661，1587，1514，1456，1393，1366，1276，1200，1177，1146，1119，1070，1042cm-1.MS(FD)m/e 618(M+，100).分析C34H49N3O4计算C，69.98；H，7.67；N，6.80.实测C，69.92；H，7.72；N，6.75.
实施例25〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-(萘-2-基硫代甲基)-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用28mg(0.065mmol)制备例2G的化合物，10mg(0.065mmol)制备例9C的化合物，13.5mg(0.065mmol)DCC和9mg(0.065mmol)HOBT·H2O在2ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；洗脱剂2％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到23mg白泡沫。产率63％.[α]D-233.33(c＝0.09，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，9H)，1.26(m，1H)，1.56-1.73(m，6H)，2.19-2.23(m，2H)，2.25(s，3H)，2.42(m，1H)，2.62-2.73(m，2H)，3.11-3.19(m，1H)，3.50-3.72(m，2H)，4.10(m，1H)，4.45(m，1H)，5.89(s，1H)，6.77-6.87(m，3H)，7.00(d，J＝8.65Hz，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.72-7.80(m，3H)，7.88(s，1H).IR(KBr)3329，2934，2857，1646，1586，1522，1457，1364，1284，1223，1133，1072，944，835，811，744，474cm-1.MS(FD)m/e 564(M+，100).HR MS(FAB)for C32H42N3O4S计算564.2896；实测564.2916.
实施例26〔2S-(2R*，2′S*，3′R*)〕-1-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用65mg(0.148mmol)制备例5E的化合物，22.5mg(0.148mmol)制备例9C的化合物，30.5mg(0.148mmol)DCC和20mg(0.148mmol)HOBT·H2O在5ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；洗脱剂3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到64mg白泡沫。产率75％.1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.86(s，3H)，2.30(m，1H)，2.49-2.98(m，11H)，3.33(m，1H)，3.46(m，1H)，4.02(m，1H)，4.46(m，1H)，6.29(d，J＝9.16Hz，1H)，6.46(d，J＝7.23Hz，1H)，6.73(d，J＝7.79Hz，1H)，6.83(t，J＝7.84Hz，1H)，7.17-7.31(m，7H)，7.60(m，1H)，7.95(br.s，1H)，8.50-8.55(m，2H).MS(FD)m/e 574(M+，100).HR MS(FAB)m/e for C33H44N5O4计算574.3393；实测574.3373.
实施例27〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-乙基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺单甲磺酸盐向35.1mg(0.064mmol)实施例3标题化合物的2μl无水二氯甲烷冷(0℃)溶液中滴加134ml(0.067mmol)0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。将所得反应物减压浓缩至干(0.2-0.1乇)，得到38mg(粗)浅黄泡沫。产率90％.1H NMR(CD3OD)δ0.91(t，J＝7.39，3H)，1.29(s，9H)，1.30-3.20(m，21H)，4.00-4.40(m，2H)，6.47(d，J＝7.30Hz，1H)，6.73(d，J＝7.78Hz，1H)，6.91(t，J＝7.78Hz，1H)，7.15-7.32(m，5H).
实施例28〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺单甲磺酸盐基本上按照实施例27所祥述的方法制备标题化合物，用125mg(0.23mmol)实施例13的标题化合物的5ml无水二氯甲烷溶液和240μl(0.24mmol)1.0M甲磺酸的二氯甲烷溶液，得到136mg(粗)灰白泡沫。产率95％.1H NMR(CD3OD)δ1.12(s，9H)，1.10-2.20(m，16H)，2.60-2.75(m，4H)，3.10-3.50(m，6H)，3.60-3.70(m，1H)，3.90-4.30(m，3H)，6.53(d，J＝7.35Hz，1H)，6.55(t，J＝7.87Hz，1H)，6.89(t，J＝7.82Hz，1H).
实施例29〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用15mg(0.034mmol)制备例8G的化合物，4.7mg(0.034mmol)邻甲苯酸，7.13mg(0.034mmol)DCC和4.7mg(0.034mmol)HOBT·H2O在2.5ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；洗脱剂10％丙酮的二氯甲烷溶液)纯化，得到16mg白泡沫。产率84％.[α]D-80.00(c＝0.15).1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)，1.08-1.80(m，11H)，1.93(m，3H)，2.22(m，4H)，2.44(m，1H)，2.49(s，3H)，2.58(m，1H)，2.94(m，1H)，
3.47(m，1H)，3.84(m，1H)，4.03(m，1H)，4.50(m，1H)，5.45(br.s，1H)，7.12-7.32(m，7H)，7.45(m，2H)，7.51(d，J＝7.51Hz，1H).IR(KBr)3327，2928，2852，1627，1574，1535，1481，1364，1311，1275，1225，1088，737cm-1.HR MS(FAB)for C32H46N3O3S计算552.3260；实测552.3272.
实施例30〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔3″-甲基-吡啶-4″-基)〕戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用15mg(0.034mmol)制备例8G的化合物，6.69mg(0.048mmol)制备例19的标题化合物，7.13mg(0.034mmol)DCC和4.7mg(0.034mmol)HOBT·H2O在1.5ml四氢呋喃和1ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂3-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到10mg白泡沫。产率52％.[α]D-95.65(c＝0.115).1H NMR(CDCl3)δ1.00(s，9H)，1.20-1.77(m，12H)，1.99(m，1H)，2.17(m，2H)，2.44(m，5H)，2.92(m，1H)，3.41(m，1H)，3.84(m，1H)，4.13(m，1H)，4.56(m，1H)，5.39(s，1H)，7.20-7.46(m，6H)，
7.75(d，J＝8.94Hz，1H)，8.46(m，2H).IR(KBr)3307，2925，2860，1653，1542，1481，1439，1391，1365，1281，1224，1058，1041，738，691，669cm-1.HR MS(FAB)for C31H45N4O3S计算553.3212；实测553.3222.
实施例31〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(喹啉-5″-基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用15mg(0.034mmol)制备例8G的化合物，6.0mg(0.034mmol)制备例20的标题化合物，7.13mg(0.034mmol)DCC和4.7mg(0.034mmol)HOBT·H2O在2ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂3-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到15mg白泡沫。产率74％.[α]D-99.50(c＝0.201).1H NMR(CDCl3)δ0.74(s，9H)，1.15-1.79(m，12H)，1.97(m，1H)，2.17(m，2H)，2.36(m，1H)，2.54(m，1H)，2.90(m，1H)，3.45(m，1H)，3.99(m，1H)，4.16(m，1H)，4.62(m，1H)，5.29(s，1H)，7.18-7.32(m，3H)，7.40-7.50(m，3H)，7.70(m，1H)，
7.89(m，2H)，8.17(m，1H)，8.91(m，2H).IR(KBr)3299，2923，2862，1644，1546，1481，1439，1390，1327，1279，1222，1207，1037，810，735，689cm-1.HR MS(FAB)for C34H45N4O3S计算589.3212；实测589.3237.
实施例32〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢喹啉-5″-基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用18mg(0.04mmol)制备例8G的化合物，7.38mg(0.04mmol)制备例21的标题化合物，8.56mg(0.4mmol)DCC和5.61mg(0.04mmol)HOBT·H2O在2ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂3-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到12mg白泡沫。产率50％.[α]D-98.59(c＝0.142).1H NMR(CDCl3)δ1.13(s，9H)，1.14-2.04(m，15H)，2.19(m，2H)，2.45(m，1H)，2.57(m，1H)，2.75(m，1H)，2.90-3.09(m，2H)，3.26(m，2H)，3.44(m，2H)，3.75(m，1H)，4.01-4.14(m，2H)，4.42(m，1H)，
5.56(s，1H)，6.49(d，J＝7.96Hz，1H)，6.80(d，J＝7.40Hz，1H)，6.93(t，J＝7.72Hz，1H)，7.08(d，J＝8.39Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.27(m，2H)，7.42(d，2H).IR(KBr)3327，2928，2852，1629，1590，1519，1481，1449，1364，1310，1275，1229，1087，738，690cm-1.HR MS(FAB)for C34H49N4O3S计算593.3525；实测593.3552.
实施例33〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢喹啉-5″-基)戊基〕-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺向含有45mg(0.10mmol)制备例6B的化合物，18mg(0.10mmol)1，2，3，4-四氢喹啉-5-羧酸，30mg(0.30mmol)三乙胺和14mg(0.10mmol)HOBT·H2O的2ml无水四氢呋喃冷(-10℃)溶液中加入22mg(0.11mmol)DCC。将所得反应混合物在室温下搅拌大约24小时，然后减压浓缩，得到残余物。将此残余物重新溶于乙酸乙酯中并用硅藻土过滤。滤液相继用饱和碳酸氢钠(两次)，盐水萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到33mg灰白泡沫。产率62％.1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.79-1.97(m，2H)，2.26-3.00(m，11H)，3.20-3.50(m，9H)，3.95-4.05(m，1H)，4.23-4.35(m，1H)，6.43-6.62(m，2H)，6.89(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12-7.35(m，6H)，7.41(d，J＝7.7Hz，2H)，7.57-7.70(m，2H)，8.50-8.58(m，2H).MS(FD)m/e 631(M+，100).
实施例34〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(喹啉-5″-基)戊基〕-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺从实施例33中分离标题化合物，得到13mg灰白泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)，2.27-2.90(m，9H)，3.17-3.60(m，5H)，4.07-4.19(m，1H)，4.40-4.55(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，6.90-7.68(m，11H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.48-8.60(m，2H)，8.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.89-8.97(m，1H).MS(FD)m/e 527(M+，100).
实施例35〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔3″-甲基--4″-基)〕戊基〕-4-(吡啶-3基甲基)哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用20.3mg(0.148mmol)制备例19的化合物，70mg(0.148mmol)制备例19的标题化合物，31mg(0.148mmol)DCC和20mg(0.148mmol)HOBT·H2O在含有62ml三乙胺的四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂2.5-15％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到48mg白泡沫。产率55％.1H NMR(CDCl3)δ1.23(s，9H)，2.30-2.90(m，12H)，3.16-3.50(m，5H)，4.02-4.10(m，1H)，4.30-4.42.41(m，1H)，4.85(br.s，1H)，6.90-7.60(m，10H)，8.38-8.57(m，3H).MS(FAB)m/e 591.4(M+，100).
实施例36〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基-3″-N-(甲基磺酰基)氨基苯基)〕戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用70mg(0.17mmol)制备例1B的化合物，40mg(0.17mmol)制备例22的标题化合物，35mg(0.17mmol)DCC和23mg(0.17mmol)HOBT·H2O在2ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂1-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到72mg灰白固体。产率69％.1H NMR(CDCl3)δ1.14(s，9H)，1.19-2.38(m，19H)，2.50-2.70(m，2H)，2.92-3.06(m，4H)，3.43-3.55(m，1H)，4.01-4.10(m，1H)，4.58-4.70(m，1H)，5.66(s，1H)，6.37(br.s，1H)，6.82-6.93(m，2H)，7.10-7.39(m，6H)，7.48(d，J＝8.16Hz，1H).IR(KBr)3691，3600-3300(br.)，2929，2866，1672，1603，1513，1455，1393，1368，1327，1277，1154，1047，972，909，877cm-1.MS(FD)m/e(M+，100).
实施例37〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢喹啉-5″-基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用18.5mg(0.046mmol)制备例1B的化合物，8.14mg(0.046mmol)制备例20的标题化合物，9.48mg(0.046mmol)DCC和6.21mg(0.046mmol)HOBT·H2O在2ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂2-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到11mg泡沫。产率43％.1H NMR(CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.25-2.02(m，15H)，2.28(m，2H)，2.46-2.70(m，4H)，2.99(m，2H)，3.21(m，1H)，3.35(m，1H)，3.98(m，1H)，4.49(m，1H)，5.75(br.s，1H)，6.38(m，3H)，6.83(t，1H)，7.21-7.33(m，5H).
实施例38〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔6″-甲基-(1″，2″，3″，4″-四氢喹啉-5″-基)〕戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用15mg(0.035mmol)制备例8G的化合物，6.5mg(0.035mmol)6-甲基-1，2，3，4-四氢-5-喹啉羧酸，7.15mg(0.035mmol)DCC和4.71mg(0.035mmol)HOBT·H2O在2ml四氢呋喃和1ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂3-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到12.5mg白固体。产率60％.HR MS(FAB)for C35H47N4O3S计算603.3369；实测603.3384.
实施例39〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″，6″-二甲基-3″-羟基苯基〕戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺基本上按照实施例1所祥述的方法，用20mg(0.046mmol)制备例8G的化合物，11.53mg(0.0694mmol)2，6-二甲基-3-羟基苯甲酸，9.54mg(0.046mmol)DCC和6.25mg(0.046mmol)HOBT·H2O在3ml四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(1mm板；洗脱剂4％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到14mg白固体。产率52％.HR MS(FAB)for C33H48N3O4S计算582.3375；实测582.3373.
实施例40〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基-3″-羟基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例40所祥述的方法，用100mg(0.29mmol)制备例24D的化合物，44mg(0.29mmol)制备例23C的化合物，60mg(0.29mmol)DCC和39mg(0.29mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)在4ml无水四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂2-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到58mg白粉末。产率42％.[α]D2.34°(c＝3.4，MeOH).1H NMR(CD3OD)δ1.47(s，9H)，1.88(s，3H)，
2.70-2.80(m，1H)，2.95-3.10(m，3H)，3.25-3.30(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.84(s，1H)，6.55-6.58(m，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15-7.45(m，11H).IR(CHCl3)3580，3550-3100(br)，2929，2865，1662，1596，1521，1472，1455，1394，1368，1293，1157，1047，879，839cm-1.MS(FD)475(M+，100).HR MS(FAB)m/e for C29H35N2O4计算475.2597；实测475.2610.
实施例41〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基-3″-羟基甲基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例40所祥述的方法，用95mg(0.28mmol)制备例24D的化合物，65mg(0.28mmol)制备例27B的化合物，58mg(0.28mmol)DCC和38mg(0.29mmol)HOBT·H2O在2ml含有0.2ml二甲基甲酰胺的四氢呋喃中制备标题化合物。所得粗产物用径向谱(2mm板；洗脱剂4％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到64.6mg所需的标题化合物。产率47％.[α]D-0.003(c＝1.02，MeOH).1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.98(s，3H)，2.70-2.85(m，1H)，3.00-3.12(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.85-3.97(m，1H)，4.00-4.10(m，2H)，4.35-4.46(m，1H)，4.50(s，2H)，6.98-7.43(m，11H)，8.06-8.18(m，1H)MS(FD)m/e(M++1，490).分析C30H36N2O4计算C，73.74；H，7.43；N，5.52；实测C，74.00；H，7.49；N，5.68.
实施例42〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基-3″-氨基苯基〕戊基〕苯甲酰胺向50mg(0.12mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺冷(0℃)溶液中加入22mg(0.14mmol)2-甲基-3-氨基苯甲酸，16mg(0.12mmol)HOBT，22mg(0.12mmol)EDC和0.081ml(0.58mmol)三乙胺。将所得反应混合物在0℃搅拌大约1小时并在室温下搅拌16小时。然后用水淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。分离得到的层，将有机层干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。此残余物用快速谱(洗脱剂3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到52mg白固体(m.p.105-106℃)。产率80％.1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.75(m，3H)，7.40(m，7H)，6.86(t，J＝9.0Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.93(s，1H)，4.51(m，1H)，4.02(m，1H)，3.68(br.s，2H)，3.51(m，3H)，3.12(s，2H)，3.04(dd，J＝13.4，10.1Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.4，3.3Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.50(s，9H).IR(KBr)3304，3068，1633，1516，1321，1221，1076，746cm-1.分析C33H37N3O3S计算C，71.32；H，6.71；N，7.56；实测C，71.54；H，6.83；N，7.32.
实施例43〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基-3″-N(甲基)氨基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，42mg(0.26mmol)制备例28的化合物，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂2％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到102mg白固体(m.p.111-113℃)。产率76％.1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.75(m，2H)，7.52-7.21(m，9H)，7.00(t，J＝7.9Hz，1H)，6.62(t，J＝7.4Hz，1H)，6.41(d，J＝9.1Hz，1H)，6.09(d，J＝5.8Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.48(m，1H)，4.01(m，1H)，3.69(s，1H)，3.50(m，2H)，3.01(m，2H)，2.85(s，3H)，2.15(s，3H)，1.45(s，9H).分析C34H39N3O3S计算C，71.67；H，6.89；N，7.37；实测C，71.92；H，6.74；N，7.42.
实施例44〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-氯-3″-氨基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，48mg(0.28mmol)2-氯-3-氨基苯甲酸，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂2％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到97mg白固体(m.p.107-108℃)。产率72％.1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.78(m，2H)，7.61-7.23(m，9H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(m，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，
6.05(d，J＝6.0Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.51(m，1H)，4.21(s，2H)，4.16(m，1H)，3.51(m，2H)，3.01(m，3H)，1.49(s，9H).分析C32H34ClN3O3S计算C，66.71；H，5.95；N，7.29；实测C，66.85；H，6.06；N，7.42.
实施例45〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-溴-3″-氨基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，61mg(0.28mmol)2-溴-3-氨基苯甲酸，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂2％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到102mg白固体(m.p.110-112℃)。产率71％.1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.78(m，2H)，7.60-7.25(m，9H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(m，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.1(d，J＝6.1Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.52(m，1H)，4.21(s，2H)，4.15(m，1H)，3.50(m，2H)，3.00(m，3H)，1.49(s，9H).分析C32H34BrN3O3S计算C，61.93；H，5.52；N，6.77；实测C，61.82；H，5.83；N，6.63.
实施例46〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基-3″-羟基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用75mg(0.18mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，32mg(0.21mmol)制备例23C的化合物，24mg(0.18mmol)HOBT，34mg(0.18mmol)EDC和0.12ml(0.88mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂1％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到52mg白固体(m.p.119-120℃)。产率53％.IR(KBr)3297，1636，1518，1284，1221，1073，746cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.76(m，3H)，7.48(m，6H)，6.79(m，4H)，6.52(d，J＝9.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.92(s，1H)，4.50(m，1H)，4.02(m，1H)，3.49(m，3H)，3.03(dd，J＝13.4，10.2Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.4，3.4Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.49(s，9H).分析C33H36N2O4S计算C，71.19；H，6.52；N，5.03；实测C，70.95；H，6.59；N，4.87.
实施例47〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基-5″-氨基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，44mg(0.28mmol)制备例29的标题化合物，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂2％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到101mg白固体(m.p.106-107℃)。产率79％.1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.76(m，3H)，7.40-7.25(m，7H)，6.85(t，J＝9.0Hz，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，6.43(d，J＝9.0Hz，1H)，6.08(d，J＝5.8Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.51(m，1H)，4.02(m，1H)，3.70(br.s，2H)，3.50(m，3H)，3.04(dd，J＝13.3，10.1Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.3，3.2Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.50(s，9H).分析C33H37N3O3S计算C，71.32；H，6.71；N，7.56；实测C，71.64；H，6.93；N，7.45.
实施例48〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基-3″-羟基苯基〕戊基〕-1-萘酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用100mg(0.21mmol)制备例26D化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，35mg(0.23mmol)制备例23C的标题化合物，29mg(0.21mmol)HOBT，40mg(0.21mmol)EDC和0.15ml(1.10mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂1.5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到106mg白固体(m.p.115-117℃)。产率82％.1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.76(m，2H)，7.53-7.24(m，11H)，6.B5(t，J＝7.6Hz，1H)，6.73(m，1H)，6.63(d，J＝5.7Hz，1H)，6.51(d，J＝9.2Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.90(s，1H)，4.50(m，1H)，4.09(m，1H)，3.48(m，2H)，3.10(dd，J＝12.9，9.7Hz，1H)，2.88(dd，J＝12.9，3.2Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.46(s，9H).分析C37H38N2O4S计算C，73.24；H，6.31；N，4.62；实测C，73.46；H，6.70；N，4.35.
实施例49〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-氯-3″-氨基苯基〕戊基〕-1-萘酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用100mg(0.21mmol)制备例26D化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，39mg(0.23mmol)2-氯-3-氨基苯甲酸，29mg(0.21mmol)HOBT，40mg(0.21mmol)EDC和0.15ml(1.10mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂1.5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到97mg白固体(m.p.110-112℃)。产率74％.1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.81(m，4H)，7.75-7.21(m，9H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.51(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(d，J＝5.9Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.50(m，1H)，4.21(s，2H)，4.15(m，1H)，3.51(m，2H)，3.00(m，3H)，1.49(s，9H).分析C36H36ClN3O3S计算C，69.05；H，5.79；N，6.71；实测C，69.21；H，5.85；N，6.54.
实施例50〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔3″-氨基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，38mg(0.28mmol)3-氨基苯甲酸，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂2％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到90mg白固体(m.p.101-102℃)。产率72％.1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.78(m，2H)，7.61-7.22(m，10H)，6.96(t，J＝7.7Hz，1H)，6.76(m，1H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，6.04(d，J＝6.1Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.5(m，1H)，4.20(s，2H)，4.15(m，1H)，3.50(m，2H)，3.01(m，3H)，1.49(s，9H).分析C32H35N3O3S计算C，70.95；H，6.51；N，7.76；实测C，71.21；H，6.72；N，7.72.
实施例51〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔3″-羟基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用50mg(0.12mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，20mg(0.14mmol)3-羟基苯甲酸，16mg(0.12mmol)HOBT，22mg(0.12mmol)EDC和0.081ml(0.58mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到36mg白固体(m.p.125-128℃)。产率57％.1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.73(m，3H)，7.20-7.50(m，7H)，6.95-7.15(m，4H)，6.80(m，1H)，6.80(m，1H)，6.50(s，1H)，6.30(m，1H)，5.95(s，1H)，4.53(m，1H)，4.10(m，1H)，3.45(m，2H)，3.03(dd，J＝13.4，10.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.4，3.5Hz，1H)，1.46(s，9H).HR MS for C32H34N2O4S计算m/e 675.1294；实测m/e 675.1311.
实施例52〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用50mg(0.12mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，19mg(0.14mmol)2-甲基苯甲酸，16mg(0.12mmol)HOBT，22mg(0.12mmol)EDC和0.081ml(0.58mmol)三乙胺制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到33mg白固体(m.p.85-87℃)。产率52％.1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝1.0Hz，1H)，7.76(m，3H)，7.15-7.52(m，11H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，6.48(d，J＝9.0Hz，1H)，6.08(d，J＝6.1Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.53(m，1H)，4.02(m，1H)，3.48(d，J＝6.8Hz，2H)，3.00(dd，J＝13.4，10.2Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.45(s，9H).HR MS for C33H36N2O3S计算m/e 673.1501；实测m/e 673.1504.
实施例53〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-甲基-3″，5″-二氨基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用50mg(0.12mmol)制备例25E化合物的2.0ml二甲基甲酰胺溶液，23mg(0.14mmol)2-甲基-3，5-二氨基苯甲酸，16mg(0.12mmol)HOBT，22mg(0.12mmol)EDC和0.081ml(0.58mmol)三乙胺制备标题化合物。粗油状物用快速谱(洗脱剂5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到28mg灰白粉末(m.p.125-128℃)。产率42％.1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝1.2Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.20-7.53(m，10H)，6.35(d，J＝9.3Hz，1H)，6.15(br.m，1H)，6.01(d，J＝2.1Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.83(d，J＝2.1Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.96(m，1H)，3.50(m，4H)，3.03(dd，J＝13.4，10.2Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.4，3.5Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.47(s，9H).HR MS for C33H38N4O3S计算m/e 703.1719；实测m/e 703.1733.
实施例54〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″，2″-二氯苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用75mg(0.18mmol)制备例25E化合物的1.0ml二甲基甲酰胺溶液，40mg(0.21mmol)2，3-二氯苯甲酸，24mg(0.18mmol)HOBT，34mg(0.18mmol)EDC和0.12ml(0.88mmol)三乙胺制备标题化合物。粗油状物用快速谱(梯度洗脱剂25-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到75mg白固体(m.p.116-119℃)。产率74％.1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.75(m，3H)，7.20-7.52(m，9H)，7.13(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.00(t，J＝7.8Hz，1H).6.64(d，J＝9.9Hz，1H)，5.88(br.s，1H)，4.52(m，1H)，4.03(m，1H)，3.50(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00(m，2H)，1.44(s，9H).分析C32H32Cl2N2O3S计算C，64.53；H，5.42；N，4.70；实测C，64.54；H，5.50；N，4.73.
实施例55〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-氯-5″-氨基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用75mg(0.18mmol)制备例25E化合物的1.0ml二甲基甲酰胺溶液，36mg(0.21mmol)制备例29的标题化合物，24mg(0.18mmol)HOBT，34mg(0.18mmol)EDC和0.12ml(0.88mmol)三乙胺制备标题化合物。粗油状物用快速谱(洗脱剂50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到90mg白固体(m.p.109-110℃)。产率90％.1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.75(m，3H)，7.21-7.52(m，10H)，7.04 (d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(m，1H)，6.55(m，2H)，5.92(br.s，1H)，4.50(m，1H)，3.99(m，1H)，3.52(d，J＝5.6Hz，2H)，3.02(m，2H)，1.45(s，9H).分析C32H34ClN3O3S计算C，66.71；H，5.95；N，7.29；实测C，66.94；H，6.34；N，6.92.
实施例56〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2″-氯-3″-羟基苯基〕戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例42所祥述的方法，用75mg(0.18mmol)制备例25E化合物的1.0ml二甲基甲酰胺溶液，36mg(0.21mmol)制备例14的标题化合物，24mg(0.18mmol)HOBT，34mg(0.18mmol)EDC和0.12ml(0.88mmol)三乙胺制备标题化合物。粗油状物用快速谱(梯度洗脱剂25-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到71mg白固体(m.p.104-105℃)。产率71％.1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝1.0Hz，1H)，7.7(m，3H)，7.19-7.52(m，8H)，7.00(m，2H)，6.87(m，1H)，6.64(d，J＝9.1Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.52(m，1H)，4.04(m，1H)，3.50(d，J＝6.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.4，10.2Hz，2H)，2.94(dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，1.45(s，9H).
C32H33ClN2O4S分析计算C，66.59；H，5.76；N，4.85；实测C，66.64；H，5.90；N，4.93.
实施例57〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(异喹啉-5″-基)戊基〕苯甲酰胺向0.40g(0.95mmol)制备例25E的化合物和134μl(1.22mmol)N-甲基吗啉的15ml四氢呋喃溶液中加入0.45g(1.33mmol)制备例30C的化合物。使所得反应混合物反应大约8小时，然后用乙酸乙酯稀释。分离得到的层，有机层相继用水和盐水洗涤.然后浓缩，得到粗产物。此粗产物用快速谱(硅胶；洗脱剂4％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.53g白固体(m.p.109-112℃)。产率97％.1H NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.50(d，J＝4.6Hz，1H)，8.23(d，J＝5.9Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.76(m，3H)，7.56(m，3H)，7.43(m，3H)，7.32(m，2H)，7.24(m，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.05(br.s，1H)，5.93(s，1H)，4.64(m，1H)，4.12(m，1H)，3.51(d，J＝6.3Hz，2H)，3.01(m，2H)，1.40(s，9H).IR(neat film)3428，3019，2978，1647，1514，1215，758cm-1.HR MS for C35H36N3O3S(MH+)计算578.2477；实测578.2468.分析C35H35N3O3S·0.17 CH2Cl2计算C，71.33；H，6.02；N，7.10；S，5.41；实测C，71.35；H，6.00；N，7.09；S，5.44.
实施例58〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢异喹啉-5″-基)戊基〕苯甲酰胺向0.15g(0.26mmol)实施例57标题化合物的6ml乙酸溶液中加入0.08g(1.27mmol)氰基硼氢化钠。使所得反应混合物反应大约1小时，然后加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取所需化合物，有机萃取物相继用水和盐水洗涤，然后减压浓缩，得到泡沫。此泡沫用快速谱(硅胶；洗脱剂4％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.10g白固体(m.p.197-199℃)。产率66％.1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.75(m，3H)，7.50-7.20(m，7H)，7.06(m，1H)，6.95(m，2H)，6.59(d，J＝9.1Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.48(br.s，1H)，4.00(br.s，1H)，3.98(s，2H)，3.45(m，2H)，3.01(s，1H)，2.98(d，J＝6.0Hz，3H)，2.89(m，3H)，1.44(s，9H)，OH not observed.IR(neat film)3418，3281，3019，1632，1516，1215，756；HR MS for C35H40N3O3S计算582.2790；实测582.2792.分析C35H35N3O3S·0.17CH2Cl2计算C，70.85；H，6.65；N，7.05；S，5.38；实测C，70.85；H，6.74；N，7.16；S，5.42.
实施例59〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-〔2-N(甲基)-1″，2″，3″，4″-四氢异喹啉-5″-基)戊基〕苯甲酰胺向0.11g(0.19mmol)实施例57标题化合物的3ml四氢呋喃热(60℃)溶液中加入53mg(1.40mmol)氰基硼氢化钠和75μl甲酸。大约1小时后，加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应混合物。然后用乙酸乙酯萃取所需化合物，有机萃取物相继用水和盐水洗涤，然后浓缩，得到泡沫。此泡沫用快速谱(硅胶；洗脱剂5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到0.05g白非晶形固体(m.p.110-113℃)。产率44％.1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.75(m，3H)，7.50-7.20(m，7H)，7.00(m，3H)，6.46(d，J＝9.0Hz，1H)，6.13(d，J＝5.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.45(m，1H)，3.97(m，1H)，3.54(s，2H)，3.46(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，
2.60(t，J＝5.9Hz，2N)，2.40(s，3H)，1.44(s，9H).IR(neat film)3432，3019，2976，1645，1516，1215，756cm-1.HRMS for C36H42N3O3S(MN+)计算596.2947；实测596.2939.分析C36H41N3O3S·0.32CH2Cl2计算C，70.02；H，6.74；N，6.75；S，5.15；实测C，70.03；H，6.74；N，6.81；S，5.24.
实施例60〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢异喹啉-5″-基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例58所祥述的方法制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.42(m，10H)，7.00(m，3H)，6.28(d，J＝9.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.60(m，1H)，3.95(bs，3H)，2.80-3.20(m，7H)，2.62(m，1H)，1.47(s，9H).分析C31H37N3O3·MeOH计算C，72.29；H，7.77；N，7.90；实测C，72.61；H，7.58；N，7.61.
实施例61向100mg(0.23mmol)制备例25E标题化合物的2.0ml二甲基甲酰胺冷(0℃)溶液中加入45mg(0.26mmol)萘-1-羧酸，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺。使所得混合物在0℃反应大约1小时并在室温下反应16小时，然后用10ml乙酸乙酯稀释。所得混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到残余物。此残余物用快速谱(洗脱剂1％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到82mg白固体(m.p.92-95℃)。1H NMR(CDCl3)δ8.35(br.s，1H)，7.95-7.68(m，7H)，7.62-7.30(m，10H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.10(d，6.2Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.61(m，1H)，4.26(m，1H)，3.51(d，J＝8.9Hz，2H)，3.0(m，2H)，1.51(s，9H).分析C36H36N2O3S；计算C，74.97；H，6.29；N，4.86；实测C，75.13；H，6.45；N，4.49.
实施例62〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(吲哚-4″-基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E化合物，42mg(0.26mmol)制备例32的标题化合物，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂1％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到43mg白固体(m.p.109-110℃)。产率35％.1H NMR(CDCl3)δ8.45(br.s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(m，3H)，7.57-7.23(m，10H)，7.19-6.89(m，3H)，6.24(d，J＝6.2Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.63(m，1H)，4.13(m，1H)，3.51(m，2H)，3.01(m，2H)，1.49(s，9H)，分析C34H36N3O3S计算C，72.18；H，6.24；N，7.43；实测C，72.31；H，6.37；N，7.22.
实施例63〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(喹啉-5″-基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例57所祥述的方法，用0.060g(0.15mmol)制备例25E的化合物，42μl(0.38mmol)N-甲基吗啉和0.074g(0.38mmol)制备例31的标题化合物在2ml四氢呋喃中制备标题化合物，得到0.045g白固体。产率54％.1H NMR(CDCl3)δ8.85(m，1H)，8.75(m，1H)，8.75(d，J＝8.21Hz，1H)，8.07(m，2H)，7.95(s，1H)，7.76(m，3H)，7.64(m，2H)，7.54(m，2H)，7.44(m，2H)，7.38(m，3H)，7.25(m，1H)，4.88(s，2H)，4.45(m，1H)，4.05(m，1H)，3.69(dd，J＝14，3.09Hz，1H)3.23(m，1H)，3.05(m，2H)，1.32(s，9H).IR(KBr)3485，3429，3279，3061，2964，1638，1543，1454，1364，1319，1219，1072，806，746cm-1.HR MS for C35H36N3O3S(MH+)计算578.2477；实测578.2491.分析C35H35N3O3S·0.6H2O计算C，71.42；H，6.20；N，7.14；S，5.45；实测C，71.44；H，6.16；N，7.19；S，5.41.
实施例64〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢异喹啉-5″-基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例58所祥述的方法，用0.023g(0.36mmol)氰基硼氢化钠，0.041g(0.07mmol)实施例63的标题化合物和2ml乙酸制备标题化合物，得到0.024g白非晶形固体。产率60％.1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.75(m，3H)，7.42(m，6H)，6.79(t，J＝7.73Hz，1H)，6.54(d，J＝7.28Hz，1H)，6.44(d，J＝8.15Hz，2H)，6.10(br.1H)，5.91(br.s，1H)，4.45(m，1H)，4.05(m，1H)，3.48(m，2H)，3.24(t，J＝5.50Hz，2H)，2.89(m，4H)1.85(m，2H)，1.46(s，9H).IR(KBr)3450，2972，1638，1618，1591，1512，1454，1309，1119，1134，1086，814，698，621cm-1.HR MS for C35H40N3O3S(MH+)计算582.2790；实测582.2792.
实施例65〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(二氢吲哚-4″-基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E的化合物，42mg(0.26mmol)制备例32的标题化合物，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂1.5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到12mg白固体(m.p.83-84℃)。产率9％.1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.76(m，3H)，7.69-7.23(m，10H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，5.99(d，J＝6.2Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.53(m，1H)，4.11(m，1H)，3.44(m，6H)，3.01(m，2H)，1.49(s，9H).分析C34H37N3O3S计算C，71.92；H，6.57；N，7.40；实测C，72.21；H，6.72；N，7.26.
实施例66〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(喹啉-4″-基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E的化合物，45mg(0.26mmol)喹啉-4-羧酸，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂1.5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到42mg白固体(m.p.89-92℃)。产率32％.1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.33(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09(d.J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，
7.80-7.71(m，4H)，7.69-7.25(m，8H)，7.15(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.85(s，1H)，4.63(m，1H)，4.21(m，1H)，3.51(d，6.2Hz，2H)，3.02(m，2H)，1.39(s，9H).分析C35H35N3O3S计算C，72.76；H，6.11；N，7.27；实测C，72.91；H，6.33；N，7.36.
实施例67〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-硝基苯基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E的化合物，47mg(0.26mmol)2-甲基-3-硝基苯甲酸，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂1％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到100mg白固体(m.p.80-81℃)。产率74％.1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.75(m，3H)，7.65-7.25(m，9H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，1H)，5.97(d，J＝6.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.53(m，1H)，4.11(m，1H)，
3.44(m，J＝6.3Hz，2H)，3.03(dd，J＝13.3，10.2Hz，1H)，2.28(dd，J＝13.5，2.8Hz，1H)，2.53(s，3H)，1.47(s，9H).分析C33H35N3O5S计算C，67.67；H，6.02；N，7.17；实测C，67.83；H，5.93；N，7.05.
实施例68〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(3″-硝基-6″-甲基苯基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E的化合物，47mg(0.26mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂1％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到102mg白固体(m.p.85-88℃)。产率75％.1H NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.59-7.22(m，10H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.03(d，J＝6.1Hz，1H)，5.9(s，1H)，4.52(m，1H)，4.13(m，1H)，3.45(d，J＝6.2Hz，2H)，
3.03(dd，J＝13.3，9.61Hz，1H)，2.9(dd，J＝13.3，3.72Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.43(s，9H).分析C33H35N3O5S计算C，67.67；H，6.02；N，7.17；实测C，67.92；H，6.22；N，7.02.
实施例69〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″-N(甲基)吲哚-4″-基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E的化合物，46mg(0.26mmol)1-N-甲基-4-羧酸二氢吲哚，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂1％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到42mg白固体(m.p.86-89℃)。产率31％.1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.53-6.95(m，13H)，6.22(d，J＝6.3Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.67(m，1H)，4.13(m，1H)，3.75(s，3H)，3.51(m，2H)，3.03(m，2H)，1.49(s，9H).分析C35H35N3O3S计算C，72.51；H，6.43；N，7.25；实测C，72.83；H，6.51；N，7.15.
实施例70〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″，4″-二羟基苯基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E的化合物，44mg(0.26mmol)制备例33C的化合物，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂2.5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到76mg白固体(m.p.121-123℃)。产率58％.1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.75(m，2H)，7.55-7.22(m，10H)，6.85(t，J＝7.9Hz，1H)，6.72(m，2H)，6.61(d，J＝5.7Hz，1H)，6.50(d，J＝9.4Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.92(s，1H)，4.51(m，1H)，4.09(m，1H)，3.51(m，2H)，3.12(dd，J＝13.1，10Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.1，3.1Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.46(s，9H).分析C33H36N2O5S计算C，69.21；H，6.34；N，4.89；实测C，69.43；H，6.72；N，4.72.
实施例71〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(3″-羟基苯基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E的化合物，45mg(0.26mmol)2-氯-4-氨基苯甲酸，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂2％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到92mg白固体(m.p.102-104℃)。产率69％.1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.77(m，2H)，7.61-7.23(m，9H)，6.95(t，J＝7.7Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.51(d，J＝7.8Hz，1H)，6.06(d，J＝6.1Hz，1H).5.90(s，1H)，4.51(m，1H)，4.20(s，2H)，4.12(m，1H)，3.50(m，2H)，3.01(m，3H)，1.48(s，9H).分析C32H34ClN3O3S计算C，66.71；H，5.95；N，7.29；实测C，66.92；H，5.97；N，7.16.
实施例72
〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-5″-羟基苯基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E的化合物，47mg(0.26mmol)制备例29B的化合物，32mg(0.23mmol)HOBT，40mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到86mg白固体(m.p.104-106℃)。产率67％.1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.72(m，3H)，7.60-7.22(m，9H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，6.72(m，1H)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.90(s，1H)，4.50(m，1H)，4.15(m，1H).4.02(m，1H)，2.51(m，2H)，3.01(m，3H)，2.36(s，3H)，1.45(s，9H).分析C33H37N3O3S计算C，71.32；H，6.71；N，7.56；实测C，71.56；H，6.76；N，7.52.
实施例73〔2R′-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫代甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(3″-羟基-4″-氨基苯基)戊基〕苯甲酰胺基本上按照实施例61所祥述的方法，用100mg(0.23mmol)制备例25E的化合物，40mg(0.26mmol)3-羟基-4-氨基苯甲酸，32mg(0.23mmol)HOBT，45mg(0.23mmol)EDC和0.16ml(1.20mmol)三乙胺在2.0ml二甲基甲酰胺中制备标题化合物。粗残余物用快速谱(洗脱剂3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到43mg白固体(m.p.119-122℃)。产率34％.1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.75(m，2H)，7.60-7.20(m，10H)，6.96(t，J＝7.9Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.55(d，J＝7.8Hz，1H)，6.1(s，1H)，5.95(s，1H)，4.51(m，1H)，4.23(s，2H)，4.12(m，1H).3.52(m，2H)，3.00(m，3H)，1.48(s，9H).分析C32H35N3O4S计算C，68.92；H，6.33；N，7.53；实测C，69.12；H，6.57；N，7.32.
以下反应流程III显示了实施例74A-L化合物的结构。
反应流程III
反应流程III(续)
实施例74实施例AN-(苄氧羰基)-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸将3.0g 3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸(L-型光学活性物可得自Aldrich或SIGMA并可用于得到光学活性产物)的75mlH2O/60ml二噁烷溶液置于500ml烧瓶中，加入5.6g K2CO3，然后加入2.85ml苄酯基氯。将混合物快速搅拌1小时。TLC(21/7/7/9，EtOAc/AcOH/CH3CN/H2O)表明起始物耗尽。所见产物Rf值较高。浓缩掉二噁烷并用Et2O(75ml)洗涤水层。将水层与CH2Cl2(150ml)混合并用5N HCl酸化至pH2.0。用CH2Cl2萃取所需N-(苄氧羰基)-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5.05g所需的N-(苄氧羰基)-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸(98％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)；7.18(d，J＝4Hz，1H)；6.95(m，1H)；6.83(m，1H)；5.35(d，J＝8Hz，1M)；5.15(s，2H)；4.7(m，1H)；and 3.4(m，2H).
实施例BN-(苄氧羰基)-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸叔丁酰胺将8.06g实施例A的标题化合物N-(苄氧羰基)-3-(2-噻吩基)-D，L-丙氨酸的130ml THF溶液置于500ml烧瓶中。将化合物冷却至0℃。加入N-甲基吗啉(4.23ml)，然后用2分钟加入氯甲酸异丁酯(4.04ml)。将混合物搅拌15-20分钟，加入3.74ml叔丁胺。除去冷浴，将混合物在室温下搅拌2小时。在旋转蒸发器上浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中。残余物相继用H2O，HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将油状物溶于100ml热己烷中并在冰箱中冷却过夜，得到固体。倾出己烷，然后干燥，得到9.25g N-(苄酯基)-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸-叔丁酰胺(97％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(s，5H)；7.2(d，J-4Hz，1H)；6.95(dd，J＝4Hz，8Hz，1H)；6.87(d，J＝4Hz，1H)；5.52(m，2H)；5.12(s，2H)；4.27(m，1H)；3.27(m，2H)，and 1.23(s，9H).
实施例CN-叔丁基-5-苄氧羰基-(4，5，6，7)-四氢-噻吩并〔3，2c〕吡啶-6S-N-叔丁基甲酰胺将500mg实施例B的标题化合物N-(苄酯基)-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸叔丁酰胺的12ml 1，1，2-三氯乙烷溶液置于50ml烧瓶中。将混合物加热至回流，然后每5分钟进行一次TLC。15分钟后，TLC表明起始物耗尽。在多数情况下，得到所需产物，除去热源后将其倒入30ml含有3.5g K2CO3和40mlCH2Cl2的H2O中。将所需的产物转入分液漏斗，将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。用快速谱(25g(SiO2)，3％EtOAc/CH2Cl2)纯化产物，得到357mg N-叔丁基-5-苄氧羰基-(4，5，6，7)-四氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6S-N-叔丁基甲酰胺(69％产率)。
从回流到除去热源用时15分钟并立即进行处理对于防止副反应是非常重要的。1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ7.35(m，7H)；6.83(m，1H)；5.15(m，2H)；4.98(m，1H)；4.35(m，2H)；3.10(m，2H)；and 1.10(s，9H).MSm/e 372(M+)实施例D〔6S-(6R*，3aS*，7aR*)〕-N-(苄氧羰基)-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺将实施例C的标题化合物N-叔丁基-5-苄氧羰基-(4，5，6，7)-四氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6S-N-叔丁基甲酰胺(10.5g)和105g 5％Pd/碳的1100ml THF和525ml ETOH溶液置于高压氢化容器中。将混合物置于H2(3000psi)，80℃下24小时。将反应混合物冷却，过滤催化剂并用20％MeOH/CHCl3洗涤。合并有机滤液并浓缩，得到粗油状物。将油状物溶于CH2Cl2中，用快速谱(25g(SiO2)，用2％MeOH/CH2Cl2洗脱)进行纯化，得到所需的顺式异构体(主要的)以及少量的次要异构体。将该混合物溶于1.5ml MeOH中，加入20ml Et2O，然后加入120ml己烷使该混合物重结晶，将混合物置于冰箱中过夜。将所得结晶过滤，用冷己烷洗涤并在真空下干燥，得到2.54g顺式异构体〔6S-(6R*，3aS*，7aR*)〕-N-(苄氧羰基)-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺(24％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(s，5H)；6.0 and 5.5(br.s，1H)；5.18(br.s，2H)；4.22(m，2H)；3.40(m，1H)；2.87(m，3H)；2.48(m，1H)；2.15(m，2H)；1.70(m，1H)；and1.15(br.s，9H).MSm/e 377(M++1).
实施例E〔6S-(6R*，3aS*，7aR*)〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺将2.41g实施例D的标题化合物〔6S-(6R*，3aS*，7aR*)〕-N-(苄氧羰基)-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺的12ml 1∶1 CH3CN/CH2Cl2溶液置于100ml烧瓶中。将第一份三甲基甲硅烷基碘(TMSI)(1.9ml)加入并搅拌10分钟。将第二份TMSI(0.94ml)加入并搅拌10分钟。将第三份TMSI(0.48ml)加入并搅拌30分钟。TLC(5％EtOAc/CH2Cl2)表明起始物耗尽。用30ml二乙醚，40ml H2O和6ml 1N HCl稀释反应混合物。弃去合并的乙醚层并合并含水洗液。加入饱和NaHCO3将水层的pH调至8。水层用200ml CH2Cl2萃取两次，合并有机层并用Na2SO4干燥。过滤并浓缩滤液，得到1.3g(84％产率)所需的〔6S-(6R*，3aS*，7aR*)〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)；3.22(m，2H)；2.95(m，4H)；2.17(m，3H)；2.0(m，1H)；1.55(m，2H)；and 1.32(s，9H).[α]D(EtOH)＝-179.1°(at 25℃).
实施例F〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-5-〔2-羟基-4-苯硫基-3-(苄氧羰基)氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺将1.45g〔1′R-(1′R*，1S*)〕-1-〔(1′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-(苯硫基)乙基〕环氧乙烷(按照制备例8E得到的(〔1′R-(1′R*，1S*)〕-1-〔(1′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-(苯硫基)乙基〕环氧乙烷也可按下面的实施例M所述方法得到))和1.07g实施例75的标题化合物〔6S-(6R*，3aS*，7aR*)〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺的30ml EtOH溶液置于100ml烧瓶中，将混合物加热至65℃ 6小时。浓缩反应混合物，得到泡沫，在谱管(4000微米板)上，用1％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化。浓缩所需的级分，得到1.8g所需的〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-5-〔2-羟基-4-苯硫基-3-(苄氧羰基)氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺。将开始时的一些混合级分合并，得到326mg混合物，在2000微米板上再次进行同样的谱，得到另外的228mg所需的〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-5-〔2-羟基-4-苯硫基-3-(苄氧羰基)氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺。所得的〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-5-〔2-羟基-4-苯硫基-3-(苄氧羰基)氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺的总产率为80.5％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(m，10H)；5.80(m，2H)；5.08(AB，2H)；3.95(m，2H)；3.42(m，2H)；
3.17(m，3H)；2.90(m，2H)；2.67(m，1H)；2.58(m，1H)；2.48(m，1H)；2.35(m，2H)；1.98(m，4H)；and 1.30(s，9H).
实施例G〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-5-〔2-羟基-4-苯硫基-3-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺将1.8g实施例F的标题化合物〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-5-〔2-羟基-4-苯硫基-3-(苄氧羰基)-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺的10mlCH2Cl2和10mlCH3CN的溶液置于100ml烧瓶中。将第一份TMSI(1.14ml)加入并搅拌10分钟。将第二份TMSI(0.72ml)加入并搅拌10分钟。将第三份TMSI(0.24ml)加入并搅拌15分钟。用40mlEt2O稀释反应混合物并倒入30ml 0.1N HCl和60ml Et2O中。分离Et2O层并弃去有机层。水层用饱和NaHCO3溶液调至碱性并用CH2Cl2萃取(2×100ml)。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.18g〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-5-〔2-羟基-4-苯硫基-3-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺(86％产率)的白固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(m，2H)；7.28(m，2H)；7.20(m，1H)；6.23(s，2H)；3.65(s，1H)；3.28(m，3H)；2.90(m，4H)；2.70(m，2H)；2.58(m，1H)；2.43(m，1H)；2.34(m，1H)；2.05(m，4H)；1.80(m，3H)；and 1.32(s，9H).IR(CHCl3)3430；3005；2973；1670；1514；1456；1366；and 1090cm-1.MSm/e 437(M+).
实施例H〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺将40mg实施例G的标题化合物〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-5-〔2-羟基-4-苯硫基-3-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺，14mg 3-羟基-2-甲基苯甲酸和12.6mg HOBT的2ml THF溶液置于25ml烧瓶中，使反应混合物冷却至0℃。加入DCC(18.7mg)，使混合物升至室温并搅拌85小时。用2ml Et2O稀释反应混合物并通过棉塞过滤，浓缩滤液并在谱管(2000微米板)上用3％ MeOH/CHCl3洗脱残余物。浓缩所需的级分，得到44mg〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺(85％产率)。
实施例I〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐将330mg实施例H的标题化合物〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺的CH2Cl2/CH3CN(4ml/2ml)的溶液置于50ml烧瓶中，通过微升注射器加入37.5ml MeSO3H。混合物变混。用1ml CH2Cl2稀释反应混合物，加入Et2O和己烷并浓缩。残余物用己烷进行声处理并浓缩两次，得到385mg所需的〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐(100％产率)。
实施例J〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-5-〔2-羟基-4-苯基-3-(苄氧羰基)-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺将145mg〔1′S-(1′R*，1R*)〕-1-〔(1′-N-(苄氧羰基)氨基-2′-(苯基)乙基〕环氧乙烷(如在下面的反应流程A(步骤1-5)中制得)和118mg实施例E的标题化合物〔6S-(6R*，3aS*，7aR*)〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺作为对映体混合物)的3ml EtOH溶液置于50ml烧瓶中。将混合物加热至65℃并在此温度下保持20小时。浓缩反应混合物，粗残余物用谱管在2000微米板上用1％ MeOH/CHCl3洗脱进行纯化，得到98mg〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-5-〔2-羟基-4-苯基-3-(苄氧羰基)-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺(37％产率)和109mg〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-5-〔2-羟基-4-苯基-3-(苄氧羰基)-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺的非对映体。
如果使用基本上对映体纯的〔6S-(6R*，3aS*，7aR*)〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺代替作为对映体混合物形式的〔6S-(6R*，3aS*，7aR*)〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺，应得到较高产率的〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-5-〔2-羟基-4-苯基-3-(苄氧羰基)-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺。(例如见以上实施例F。)实施例K〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-5-〔2-羟基-4-苯基-3-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺将85mg实施例J的标题化合物〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-5-〔2-羟基-4-苯基-3-(苄氧羰基)-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺的CH3CN/CH2Cl2溶液置于25ml烧瓶中。每隔10分钟分别以56μl，34μl和11μl的量加入TMSI并搅拌1.5小时。用Et2O(5ml)稀释混合物并将其倒入15ml 1N HCl和Et2O(20ml)中。分离并弃去有机层。水层用30ml饱和NaHCO3溶液处理并用CH2Cl2萃取(2×50ml)。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物，使油状物结晶，得到64mg〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-5-〔2-羟基-4-苯基-3-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺(100％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)；6.38(s，1H)；3.75(m，1H)；3.32(m，2H)；3.12(m，1H)；2.93(m，2H)；2.78(m，2H)；2.58(m，3H)；2.38(m，1H)；2.12(m，5H)；1.83(m，2H)；and 1.35(s，9H).
实施例L〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺将64mg实施例K的标题化合物〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-5-〔2-羟基-4-苯基-3-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺，24mg 3-羟基-2-甲基苯甲酸(用制备例23C中公开的方法制得)和22mg HOBT·H2O的2ml THF溶液置于25ml烧瓶中，使混合物冷却至-10℃。加入DCC(32mg)，使混合物升至室温并搅拌60小时。用2ml Et2O稀释反应混合物并通过棉塞过滤，浓缩滤液并在谱管(2000微米板)上用1.5％ MeOH/CHCl3-4％NeOH/CHCl3梯度洗脱残余物。浓缩所需的级分，得到72mg〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺(85％产率)。
实施例75
〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐如实施例23所述制备该化合物，不同的是如下面步骤(1)所述改变制备步骤8A和8D，并增加下面的盐形成步骤(2)。
(1)向2l烧瓶中加入Ph3P(109.6g)的500ml CH2Cl2溶液，使反应混合物冷却至-70℃。用25分钟向混合物中滴加二乙基叠氮基二羧酸酯(66ml)的60ml THF溶液。25分钟后，用45分钟滴加N-苄酯基-L-丝氨酸(100g)的400ml THF溶液并用2小时在水浴中使溶液升至室温。将150ml THF加到混合物中。在另一烧瓶中，使硫代苯酚(46g)的1l THF溶液在冰浴中冷却至0℃并用NaH分散体(10g)逐份处理，得到粘稠的溶液。1小时后，用30分钟通过加料漏斗滴加粗内酯溶液至硫羟酸盐溶液中。12小时后，滤除白沉淀，用THF洗涤滤饼。将固体溶于0.4N NaHSO4和EtOAc中，分离，有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到85g 2R-2-N(苄氧羰基)氨基-3-苯硫基丙酸的粘性油状物。
原始的固体是所需产物的钠盐。因此，通过直接分离钠盐可提高产率且容易分离。
将粗氯酮3R-1-氯-2-氧代-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-苯硫基丁烷(16.87g，46.4mmol)加到1l无水EtOH和200mlTHF中，在CO2-丙酮浴(-78°Tint)中使溶液冷却并用1小时滴加NaBH4(2.63g，69.5mmol)的200无水EtOH溶液(Tint＜-75℃)。加完后的TLC分析表明反应是完全的。用300ml乙醚稀释反应物，在搅拌下缓慢加入0.4N NaHSO3进行淬灭，使气体逸出。减压浓缩该混合物以除去大部分EtOH并加入附加的水。用乙醚萃取混合物，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到15.7g灰白固体。用沸腾的己烷(300ml)研制该物质，趁热小心倾出己烷。此过程重复10次(每次300ml)，得到10.35g灰白固体(TLC显示为一种纯异构体)。浓缩己烷滤液，得到6g白固体，搁置一边。研制的固体与50ml CH2Cl2和大约6ml己烷一起加热并趁热过滤。使透明的溶液冷却至25℃，然后放在冷冻器中。将所得固体过滤并用己烷洗涤，得到7.157g白固体。将滤液与上面的己烷滤液和得自两次小规模实验的粗反应产物(各500mg起始酮)合并，在SiO2(2∶1己烷/乙醚→1∶1己烷/乙醚，装有CH2Cl2)上对合并的物质进行谱，得到2.62g附加的产物。总共得到10.31g〔2S-(2R*，3S*)〕-1-氯-2-羟基-3-N-(苄氧羰基)氨基-4-苯硫基丁烷的纯异构体(50％得自酸的产率)。
αD＝-63.6°(c＝1，MeOH)。
(2)盐的形成将〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺(3.34g)溶于30mlMeOH和30ml CH2Cl2中，滴加甲磺酸(596mg)的10ml CH2Cl2溶液。10分钟后，浓缩反应混合物，得到泡沫。将粗盐溶于5ml THF中并在搅拌下缓慢加到175ml乙醚和25ml己烷的混合物中直到生成均匀的悬浮液为止。此悬浮液在冷冻器中冷却，冷过滤并用乙醚洗涤数次，然后在真空箱中干燥，得到3.75g(96％)〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐的白粉末。
实施例763-(二苯甲酸基氧膦基)羟-2-甲基苯甲酸 用5分钟，向706mg(4.67mmol)3-羟基-2-甲基苯甲酸的30ml吡啶冷却(0℃)，搅拌的溶液中滴加10.3ml(10.21mmol)1.0M六甲基二硅叠氮化锂溶液。搅拌5分钟后，一次加入3.0g(5.57mmol)四苄基焦磷酸酯，用30分钟使反应混合物升至室温。浓缩反应混合物，使残余物分配于2.5N HCl(200ml)和乙酸乙酯/己烷的50/50混合物(200ml)之间。分层后，用乙酸乙酯/己烷的50/50溶液萃取水层两次。将有机层合并，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。用快速谱(梯度洗脱剂50-70％乙酸乙酯/己烷/2％乙酸)纯化粗产物，得到910mg浅黄油状物，该油状物为3-(二苯甲酸基氧膦基)羟-2-甲基苯甲酸。产率47％.1H NMR(CDCl3)d 2.49(s，3H)，5.14(d，J＝8.60z，4H)，7.10-7.40(m，11H)，7.48(d，J＝8.09Hz，1H)，7.81(d，J＝7.80Hz，1H).IR(CHCl3)3700-2350(br)，1700，1457，1382，1273，1240，1179，1082，1034，1023，1001，966，881，851cm-1.MS(FD)m/e 413(M+，100).
实施例77〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧杂-5′-(2″-甲基-3″-(二苯甲酸基氧膦基)羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺 向95mg(0.23mmol)实施例76的标题化合物3-(二苯甲酸基氧膦基)羟-2-甲基苯甲酸，92mg(0.23mmol)〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基〕丁基十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺(例如见制备例1B)和31mg(0.23mmol)HOBt的5ml无水THF冷却(-10℃)溶液中一次加入48mg(0.23mmol)DCC。在室温下搅拌3天后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并通过棉塞过滤。将所得滤液用饱和碳酸钠萃取两次，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。用径向谱(2mm板；梯度洗脱剂2.5-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗产物，得到100mg白泡沫，该泡沫为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧杂-5′-(2″-甲基-3″-(二苯甲酸基氧膦基)羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺。产率52％.1H NMR(CDCl3)d 1.13(s，9H)，1.14-2.10(m，15H)，2.23-2.36(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，2.92-3.05(m，2H)，3.39-3.50(m，1H)，3.80-4.10(m，2H)，4.52-4.62(m，1H)，5.03-5.13(m，4H)，5.65(s，1H)，6.62(d，J＝8.51Hz，1H)，6.83(d，J＝7.60Hz，1H)，7.02(t，J＝8.10Hz，1H).IR(CHCl3)3690，3600-3100(br)，3009，2929，2866，1672，1603，1513，1456，1368，1277，1239，1182，1037，1023，1001，967，880cm-1.MS(FD)m/e 796(M+，100).分析C46H58N3O7P1计算C，69.41；H，7.34；N，5.28.实测C，69.57；H，7.33；N，5.20.
实施例78〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧杂-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺3″-磷酸二氢酯
将86mg(0.108mmol)实施例77的标题化合物〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-(二苯甲酸基氧膦基)羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺和23mg 10％钯/碳的16ml甲醇混合物在1大气压氢气下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到61mg〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺3″-磷酸二氢酯白固体。产率96％.1H NMR(Methanol-d4)d 1.32(s，9H)，1.33-2.21(m，14H)，2.60-2.75(m，1H)，3.18-3.49(m，5H)，3.56-3.70(m，1H)，3.95-4.35(m，3H)，5.47(s，1H)，6.71(d，J＝7.26Hz，1H)，7.02(t，J＝8.24Hz，1H)，7.15-7.35(m，5H)，7.40(d，J＝8.18Hz，1H).IR(KBr)3800-2400(br)，1673，1545，1456，1395，1368，1222，1185，1077，942，857，792cm-1.MS(FAB)m/e 616.3(M+，100).
实施例79〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧杂-5′-(2″-甲基-3″-(二苯甲酸基氧膦基)羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺 向478mg(1.16mmol)实施例76的标题化合物3-(二苯甲酸基氧膦基)羟基-2-甲基苯甲酸，500mg(1.16mmol)〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-(苯基)硫代〕丁基十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺(例如见制备例8G或制备例8A和8D如实施例75所做述进行修改的制备例8G)，352mg(3.48mmol)三乙胺和166mg(1.23mmol)HOBt的8ml无水THF冷却(0℃)，搅拌的溶液中一次加入254mg(1.23mmol)DCC。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中并通过棉塞过滤。将所得滤液用饱和碳酸钠萃取两次，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。用径向谱(6mm板；梯度洗脱剂30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到644mg白泡沫，该泡沫为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-(二苯甲酸基氧膦基)羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺。产率67％.1H NMR(CDCl3)d 1.04(s，9H)，1.15-2.61(m，19H)，2.89-3.00(m，1H)，3.39-3.50(m，1H)，3.67(s，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.03-4.15(m，1H)，4.43-4.58(m，1H)，5.00-5.20(m，4H)，5.47(s，1H)，7.10-7.55(m，19H).IR(CHCl3)3600-3150(br)，3010，2975，2929，2867，1670，1517，1457，1440，1368，1277，1239，1082，1035，1025，1001，968，
879cm-1.
MS(FAB)828.4(M+，100).分析C46H58N3O7S1P1计算C，66.73；H，7.06；N，5.07；S，3.87.实测C，66.56；H，7.29；N，4.82；S，3.62.
实施例80〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧杂-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺3″-磷酸二氢酯盐酸盐 将505mg(0.61mmol)实施例79的标题化合物〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧杂-5′-(2″-甲基-3″-(二苯甲酸基氧膦基)羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺和500mg 10％钯/碳的20ml甲醇混合物在1大气压氢气下搅拌24小时。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到380mg粗产物，用HPLC(Waters NovaPack C18 RCM柱(40×10cm)；流速40ml/分钟；洗脱剂45％(1％HCl)水，15％乙腈，40％甲醇)进行纯化，得到230mg白泡沫，该泡沫为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺3″-磷酸二氢酯。产率58％.1H NMR(Methanol-d4)d 1.10-2.30(m，25H)，2.39(s，3H)，2.95-3.65(m，4H)，3.90-4.25(m，3H)，7.15-7.50(m，8H)，7.99(s，1H).IR(KBr)3700-2100(br)，1674，1547，1458，1440，1395，1368，1241，1182，1074，1025，966，867cm-1.MS(FAB)m/e 648.3(M++1，100).分析C32H41N3O9S1Cl1P1计算C，53.37；H，7.14；N，5.83.实测C，53.44；H，6.76；N，5.84.
实施例813-(乙酰基)羟基-2-甲基苯甲酸 向3.06g(30mmol)乙酸酐和1.53g(10mmol)3-羟基-2-甲基苯甲酸的多相溶液中加入1滴浓硫酸。用空气加热加热混合物2分钟，然后倒入14ml冷水中。真空过滤收集所得沉淀，用水洗涤两次并在真空箱中干燥过夜。用20％乙酸乙酯/己烷(7ml)进行重结晶，得到595mg 3-(乙酰基)羟基-2-甲基苯甲酸白固体。产率31％.IR(CHCl3)3700-2300(br)，1765，1698，1460，1404，1372，1299，1273，1172，1081，1041，1012，933，913，865，823cm-1.MS(FD)m/e 194(M+，100).
实施例82〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧杂-5′-(2″-甲基-3″-(乙酰基)羟基苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺 向34mg(0.174mmol)实施例81的标题化合物3-(乙酰基)羟基-2-甲基苯甲酸，70mg(0.174mmol)〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基〕丁基十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺和24mg(0.174mmol)HOBt的3ml无水THF冷却(-10℃)，搅拌的溶液中一次加入36mg(0.174mmol)DCC。在室温下搅拌2天后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过棉塞过滤。将所得滤液用饱和碳酸钠萃取一次，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。用径向谱(1mm板；梯度洗脱剂0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗产物，得到65mg白泡沫，该泡沫为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-(乙酰基)羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺。产率65％.1H NMR(CDCl3)d 1.15(s，9H)，1.16-2.37(m，21H)，2.50-2.70(m，2H)，2.93-3.05(m，2H)，3.3 9-3.50(m，1H)，3.99-4.10(m，1H)，4.53-4.64(m，1H)，3.99-4.10(m，1H)，4.53-4.64(m，1H)，5.69(s，1H)，6.64(d，J＝8.45Hz，1H)，6.91(d，J＝7.47Hz，1H)，7.00(d，J＝7.57Hz，1H)，7.11(t，J＝7.75Hz，1H)，7.19-7.40(m，5H).IR(CHCl3)3700-3100(br)，3008，2929，2865，1762，1671，1604，1514，1455，1394，1368，1303，1277，1175，1121，1082，1047，910cm-1.MS(FD)m/e 578(M+，100).
实施例83
向35mg(0.061mmol)实施例82的标题化合物〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-(乙酰基)羟基苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺的2ml无水二氯甲烷冷却(0℃)的溶液中滴加128μl(0.064mmol)0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。将所得反应物减压(0.2-0.1乇)浓缩至干，得到40.5mg(粗)浅黄泡沫，该泡沫为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5 ′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-(乙酰基)羟基苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐。产率98％.
实施例84 将N-Boc-4-硫代-L-脯氨酸(可得自Sigma)(1.5g)溶于3ml甲醇中并在冰浴中冷却至0℃。在一个单独的烧瓶中，将5.8g″OXONE″溶于5ml H2O中并滴加到反应混合物中。30分钟后，使反应混合物升至室温并搅拌过夜，然后用CHCl3/H2O稀释，分离，用CHCl3萃取(3×100ml)。将有机层合并，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到上式的化合物(700mg，41％产率)白固体。
实施例85 用与上面实施例79所示相似的方法使实施例84所示通式的化合物和〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′(苯基)硫代〕丁基十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺偶联起来。用快速谱(3％ MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到40mg(51％产率)上式化合物。
实施例86 将实施例85所示通式的化合物(20mg)溶于1ml CH2Cl2中并用1ml三氟乙酸处理。在室温下30分钟后，真空浓缩反应产物，得到上式的化合物，该化合物为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*，4″S)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(噻唑啉并-4″-基-1″，1″-二氧化物)苯基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺。
Pandex IC50＝244ng/ml
实施例87 用与上面实施例77所示相似的方法使3-羧酸噻吩(可得自Aldrich)和〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基〕丁基十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺偶联起来。用快速谱(2％ MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到70mg(63％产率)上式化合物，该化合物为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(噻吩并-3″-基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺。
Pandex IC50＝25％(1000ng/ml)实施例88 用与上面实施例77所示相似的方法使3-羧酸四氢噻吩-1，1-二氧化物和〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′-苯基〕丁基十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺偶联起来。用快速谱(3％ MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到50mg(42％产率)上式化合物，该化合物为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(四氢噻吩并-3″-基-1″，1″-二氧化物)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺的非对映立体异构体混合物。
Pandex IC50＝28％(20ng/ml)实施例89 用与上面实施例74G和H所示相似的方法使3-羧酸四氢噻吩-1，1-二氧化物和〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-5-〔2-羟基-4-苯硫基-3-(苄氧羰基)-氨基丁基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺偶联起来。用快速谱(3-4％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到30mg(57％产率)〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(四氢噻吩并-3″-基-1″，1″-二氧化物)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺的非对映立体异构体混合物。
CEM IC95＝98nMPandex IC50＝0.5ng/ml(0.9)实施例90 用与上面实施例79所示相似的方法使3-甲基-2-羧酸噻吩和〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔3′-氨基-2′-羟基-4′(苯基)硫代〕丁基十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺偶联起来，得到39mg(76％产率)〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(3″-甲基-噻吩并-2″-基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺。
实施例91 将〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-6-N-叔丁基甲酰胺(例如见实施例74L)(30.5mg)溶于2ml MeOH中。在另一烧瓶中，将″OX-ONE″(51mg)溶于1ml水中并加到第一个烧瓶中。搅拌6小时后，加入另一部分″OXONE″(17mg)，将反应混合物搅拌42小时。反应混合物用CH2Cl2稀释并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用径向谱(1000微米板；3-9％ MeOH/CH2Cl2)纯化粗残余物，得到5mg〔6S-(6R*，3aS*，7aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶-1，1-二氧化物-6-N-叔丁基甲酰胺。
实施例92 用与实施例23所示相似的方法制备上面所示的化合物〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-(4-氟)苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺，不同的是用制备例8A中的4-氟硫代苯酚代替硫代苯酚。
以类似于制备例8A产物的方式将所得产物用于实施例23的后续制备方案中。
实施例93 用类似于实施例75(步骤2)的方法制备上面所示的化合物〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-(4-氟)苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟基苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐。
如上所示，本发明的化合物可用于抑制HIV蛋白酶，HIV蛋白酶是一种与病毒组分的产生和装配相关的酶。本发明的一个实施方案是一种HIV感染的方法，该方法包括给宿主或病人如灵长类服用有效量的式(1)化合物或其药物上可接受的盐。本发明的另一个实施方案是一种爱滋病的方法，该方法包括给宿主或病人服用有效量的式(1)化合物或其药物上可接受的盐。本发明的再一个实施方案是一种抑制HIV蛋白酶的方法，该方法包括给HIV感染的细胞或被HIV感染的宿主或病人如灵长类服用有效量的式(1)化合物或其药物上可接受的盐。
术语″有效量″是指式(1)化合物或其药物上可接受的盐有效抑制HIV蛋白酶介导的病毒组分产生和装配的量。按照本发明给药以获得或抑制效果的化合物的具体剂量无疑由病例的特定情况而定，包括，例如给药的化合物，给药途径，待的病症和待的各个宿主或病人。典型的每日剂量(单次或分次给药)包含每kg体重大约0.01mg-大约50mg本发明化合物的剂量水平。优选的每日剂量一般为大约0.05mg/kg-大约20mg/kg，更优选为大约0.1mg/kg-大约10mg/kg。
本发明的化合物可经多种途径给药，包括口服，直肠，透皮，皮下，静脉，肌内和鼻内途径。优选的是在给药前将本发明的化合物配制成制剂形式。因此，本发明的另一实施方案是包括有效量的式(1)化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体如稀释剂或赋形剂的药物组合物或制剂。
有效成分优选占制剂重量的0.1％-99.9％。″药物上可接受的″是指载体如稀释剂或赋形剂可与制剂中的其它成分配伍且对宿主或病人无害。
可以使用已知的方法和易于得到的成分由本发明的化合物制备药物制剂。在制备本发明的组合物时，通常将有效成分与载体混合，或用载体稀释，或包封于载体中。载体可为胶囊，小药囊，纸或其它适宜的容器形式。当载体作为稀释剂时，它可以是有效成分的媒介物，赋形剂或介质的固体，半固体或液体物质。因此，组合物可为片剂，九剂，粉剂，锭剂，小药囊，药包，酏剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆，气雾剂(作为固体或在液体介质中)，软膏(例如含有至多10％(重量)有效化合物)，软和硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液，无菌包装粉末等形式。
下列制剂实施例只是说明性的，不用以限定本发明的范围。术语″有效成分″代表式(1)的化合物或其药物上可接受的盐。
制剂例1用下列成分制备硬明胶胶囊量(mg/胶囊)有效成分 250淀粉，干的 200硬脂酸镁 10总计 460mg制剂例2用下列成分制备片剂量(mg/片)量有效成分 250纤维素，微晶 400二氧化硅，发烟的 10硬脂酸 5总计 665mg
将以上组分混匀并压成片剂，每片重665mg。
制剂例3制备含有下列组分的气雾剂溶液重量有效成分 0.25甲醇 25.75推进剂22(氯二氟甲烷) 74.00总量 100.00活性化合物与乙醇混合，将混合物加到一部分推进剂22中，冷却至-30℃并移至填充装置。然后将所需的量填加到不锈钢容器中并用余下的推进剂稀释。然后将阀件装到容器上。
制剂例4如下制备每片含有60mg有效成分的片剂量(mg/片)有效成分60淀粉45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮(10水溶液) 4
羧甲基淀粉钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石 1总计 150使有效成分，淀粉和纤维素通过No.45网U.S.目并充分混合。含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后使混合物通过No.14网U.S.目。得到的颗粒在50℃干燥，并使之通过No.18目U.S.筛。然后将事先已通过No.60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，混合后，在压片机上压成每片重150mg的片剂。
制剂例5如下制备每粒含有80mg有效成分的胶囊量(mg/胶囊)有效成分 80淀粉 59微晶纤维素 59硬脂酸镁 2总计 200将有效化合物，纤维素，淀粉和硬脂酸镁进行混合，使其通过No.45目U.S.筛，并以200mg的量将其填入硬明胶胶囊中。
制剂例6如下制备每粒含有225mg有效成分的栓剂有效成分 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2000mg总计 2225mg使有效成分通过No.60目U.S.筛，并将其悬浮于事先使用最低必要量的热融化了的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入容量为2g的栓剂模中并使之冷却。
制剂例7如下制备每5ml剂量含有50mg有效成分的悬浮液有效成分 50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香味剂q.v.
料 q.v.
纯化水至总量 5ml使有效成分通过No.45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成匀糊。将苯甲酸溶液，香味剂和料用部分水稀释，并在搅拌下将其加入。然后加入足够的水至所需体积。
制剂例8如下制备静脉用制剂
有效成分 100mg等渗盐水 1000ml上述成分的溶液一般以1ml/分钟的速率静脉给予病人。
活性筛选许多试验被用于测试HIV蛋白酶抑制性化合物的生物活性。例如，试验被用于分析蛋白水解抑制速率和对HIV感染的细胞系的抗病毒作用。下面描述这些实验的操作方法。测定结果列于下表1中或概括于以上实施例中。
I.南方研究协会(SRI)对抗HIV化合物的初级药物筛选(载于表1的结果被标示为″SRI CEM(ng/ml)″或″SRI MT2(ng/ml)″)A.MTT测定的原理SRI在微量滴定测定中对化合物的初级抗病毒分析确立了方案，其可测量所选择的化合物抑制HIV诱导的细胞杀伤的能力。此测定涉及到在代谢活性细胞中四唑翁染料MTT经线粒体酶转化为有甲 产物。SRI使用此测定系统每年筛选30,000种以上化合物。简单地说，该测定涉及到在圆底96孔平板中CEM或MT2细胞的感染。所需化合物恰在感染前加入。在37℃温育6天后用MTT给平板染。测定结果在Molecular Devices Vmax平板读出器上以分光光度法定量分析。利用内部软件程序以线性回归法分析数据以计算抗病毒活性(IC25，IC50，IC95)和毒性(TC25，TC50，TC95)以及其它数值。
初级抗病毒测定常规上是在CEM或MT-2细胞中进行的。SRI已发现所有的活性化合物都在CEM细胞中被鉴定，而在MT-2细胞系中进行的实验未发现小部分的活性化合物。
B.在CEM和MT-2细胞中的标准筛选测定1.化合物稀释并输送到平板中如果需要，将药物溶于适当的载体如蒸馏水或DMSO中。在整个操作过程中都使用橡皮手套，实验服和面罩以防与潜在伤害性试剂接触。将药物制备成适当的浓度并在筛选实验室使用前贮存在-20℃。在稀释管中用培养基进行每种化合物的首次稀释以产生最高测试浓度二倍的浓度。然后用无菌滴定管进行每种化合物的半对数系列稀释。药物稀释后，将稀释的化合物加到96孔微量滴定板的适当孔中。在单一平板上高达12种稀释液可与包括细胞对照、病毒对照、毒性对照、药物颜对照、培养基对照和塑性(背景)对照的所有适当的对照重复三次进行测定。当测试只包括6种稀释液时，可在单一微量滴定板上测定两种药物。将药物加到平板中使最终体积为100微升。
2.细胞和病毒在制备药物稀释液期间，洗涤并计数细胞。用锥虫蓝染料排斥法监测存活率。如果存活率低于90％，则不能进行测定。使细胞维持在指数生长期并在测定前一天以1∶2分裂以确保指数生长速率。
为了初级筛选，所用的细胞系为CEM和MT-2。除非另外指明，所用的培养基为具有10％热失活的胎牛血清(FBS)，谷胺酰胺和抗生素的RPMI1640。
在37℃，具有5％CO2的空气环境中使细胞繁殖。为此所用的病毒是HIV-1分离物IIIB和/或RF，它们是用急性感染方法制备的。
简单地说，病毒感染的细胞在感染后三天开始每天形成小球直至病毒杀死培养物中的所有细胞。利用逆转录酶活性和p24ELISA鉴定具有最大量病毒的库。
汇集24小时的收获物，过滤并于-90℃冷冻。在用于测定之前，将感染病毒库滴定于所有可得到的细胞系上以确定在抗病毒测定中所需要的病毒量。
一般来说，以急性感染法产生的库需要在每孔中加入1μl感染病毒，导致以0.01的感染复数筛选药物。以这种方式，制备足够的病毒并冷冻之以完成一千以上的微量滴定板，使多达两千种化合物的测试由单一的感染病毒原种进行。在长期测试中使用单一的病毒原种对测试系统的重复性具有很好的效果。
用于抗病毒测定的CEM和MT-2细胞的病毒感染是以集团感染法进行的。需要完成测定的适当数目的细胞在一锥形离心管中以1-2ml的小的总体积与感染病毒混合。
温育4小时后，用新鲜组织培养基使感染细胞达到5×104细胞/ml的适当的终浓度并取100μl加到适当的实验孔和病毒对照孔中。将同样浓度的未感染细胞置于板中作为毒性对照和细胞对照。也可用孔内感染法进行测定。在这种情况下，将药物、细胞和病毒分别加到孔中。在每种情况下，调整MOI以在病毒对照孔中于第6天引起完全的细胞杀伤。
3.CPE抑制作用的评估加入细胞和药物至微量滴定板后，在37℃下将该板温育6天。凭经验以确定长时间(7-8天)的温育或增加较多的细胞数目(1×104)的使用可导致细胞对照存活率的显著降低和用MTT染时细胞与病毒对照之间光密度差的缩小。
评估抗病毒测定的方法包括用4-8小时将20μl四唑盐MTT以5mg/ml加到该板的每一孔中。这段温育时间后，加入50μl于0.01N HCl中的20％ SDS破坏细胞。
培养物中活细胞的代谢活性产生可在570nm处在MolecularDevices Vmax平板读取器中以分光光度法测定的有反应产物。光密度值(O.D.)为甲产物量的函数，其与活细胞数目成比例。
平板读取器与评估平板数据和计算平板数据的筛选实验室微机联机。平板报告可提供所有有关的信息输出，包括粗O.D.值，O.D.计算平均值和病毒CPE的减少百分比以及包括TC50、IC50和抗病毒及特异性指数的计算。最后，结果包括可见地描绘化合物对未感染细胞的作用(毒性)和化合物对感染细胞的保护性或非保护性作用的图。
II.在Eli Lilly的抗HIV化合物的全细胞筛选(表1中记录的结果标示为″全细胞IC50nM″或″全细胞IC90nM″)A.目的和材料目的确定化合物的IC50和CC50试剂和材料培养基A培养基A〔1％DMSO〕(100μl DMSO+9.9ml培养基A)用于感染细胞的SN123(6个板，15ml)(4个板，10ml)CEM细胞@〔1×104〕细胞/ml(4板＝40ml)(6板＝60ml)DMSO(需要5ml)〔10mM〕的35B(每孔需要70μl)
〔10mM〕的A-D(于100％DMSO)4或6个μ底的96孔平板4个用于稀释的平底的96孔平板8-10盒无菌Costar管尖大约10个试剂盘Costar 12-pette相关资料1000细胞/孔＝1×104细胞/ml＝1000细胞/100μl200μl＝孔的总体积DMSO的终浓度＝0.25％Sn 123的最终稀释度＝1∶64系列稀释化合物35B，A-D，1∶3B.步骤1.细胞制备和细胞的平板培养，培养基A和培养基A(1％DMSO)a.给每种测试化合物的96孔组织培养平板编号，一个为对照平板，一个为对照化合物。
平板#记述1 对照Neg.和Pos.
2 35B3 A4 B5 C6 D
b.用血细胞记数器记数细胞并以〔1×104〕细胞/ml的浓度将其重新悬浮于40ml或80ml培养基A中。
用血细胞记数器记数细胞将两支1.8ml的nunc试管标记为1和2。
将0.5ml充分混合的CEM细胞(处于生长期)置于试管1中。
将50μl PBS和40μl锥虫蓝置于试管2中。
混合试管1中的细胞，然后取10μl细胞置于试管2中。
充分混合试管2，然后取10μl染的细胞置于血细胞计数器上。
用放大10倍的显微镜计数血细胞计数器中央方块区内的细胞数目。
原种CEM细胞的浓度(细胞/ml)如下计数的细胞×1×105＝以〔细胞/ml〕表示的CEM细胞的浓度。
c.将200μl培养基A加到平板2-6的A1中。
此为空白对照。
平板1的A4-H4中。
这些也是空白对照。
d.将5μl培养基A加到平板2-6A-D行的所有孔中，A1除外(每板最高之半)。
e.将50μl培养基A加到平板1的A1-D3孔中(板最高之半)。
f.将50μl培养基A〔1％ DMSO〕加到平板1的1-3列的所有孔中。
g.将100μl〔1×104〕细胞/ml加到平板1的1-3列的所有孔中和其它板的所有孔中(作为空白对照的A1除外)。
h.当进行药物的稀释时将平板放入培养器中。
2.制备对照药物和实验药物(a)在具有100％ DMSO的平板中制备(35B，A-D)1∶3系列稀释液。
(1)将60μl DMSO置于2-12列，A-E行的所有孔中。
(2)将70μl在100％ DMSO下〔10mM〕的35B置于A1孔中。
(3)将70μl在100％ DMSO下〔10mM〕的A置于B1孔中。
(4)将70μl在100％ DMSO下〔10mM〕的B置于C1孔中。
(5)将70μl在100％ DMSO下〔10mM〕的C置于D1孔中。
(6)将70μl在100％ DMSO下〔10mM〕的D置于E1孔中。
(7)以1∶3系列稀释(35B，A-D)直至第12列，即，从第1列移取30μl至第2列，再从第2列移取30μl至第3列，依此类推，直至第12列。每次稀释前更换管尖。
(b)用培养基A制备1∶10稀释平板(1)在另一平板的A-E行，使首次1∶10稀释的行对应于每种化合物的100％ DMSO行。
35B置于首次1∶10稀释的A行。
A置于首次1∶10稀释的B行。
B置于首次1∶10稀释的C行。
C置于首次1∶10稀释的D行。
D置于首次1∶10稀释的E行。
(2)将180μl培养基A置于对应于100％DMSO行的A-E行的所有孔中。每行需要2.5ml。
(3)从100％ DMSO行的每行所有孔中取20μl移至相应的1∶10行。
C.用培养基A制备1∶100稀释平板(1)为每3种待测化合物制一个平板。
(2)将225μl培养基A置于A，B，D，E，G和H行的所有孔中，使C和F行空置。每板使用20ml培养基A。
(3)从1∶10稀释的行1中将25μl每种化合物移置1∶100稀释平板上的相应两行中，每次移取前更换管尖。列号药物浓度 药物浓度〔μl〕125000 25.000002 83338.333333 27782.777784 9260.925935 3090.308646 1030.102887 340.034298 110.011439 3.810.0038110 1.270.0012711 0.420.0004212 0.140.000143.病毒SN 123加置平板
a.于37℃水浴中融化Sn 123大约10分钟。
b.加1ml Sn 123至15ml培养基A 1∶16稀释Sn 123。
c.加50μl Sn 123〔1∶16〕至平板2-6的E1-H12孔和平板1的E1-H3孔。
4.药物加至平板a.从1∶100稀释平板的行取50μl对照药物和试验药物加至最终平板的适当行(每次转移前更换管尖)。1∶100平板的一行将在最终平板中成为4行。使A1空置。
b.于37℃ 5％CO2温育所有的平板7天。
c.在第7天进行Xtt方案如下d.制备Xtt/PMS溶液(4板＝20ml)(6板＝30ml)(1)2mM PMS配方15.3mg PMS+0.5ml PBS＝〔100mM〕的PMS100μl〔100mM〕PMS+4.9ml PBS＝〔2mM〕的PMS(2)从高处在微波中加热500ml H2O 5分钟。
(3)将20或30ml酚红RPMI置于50ml离心管中。
(4)将RPMI置于装有热水的烧杯中。
(5)加20或30mg XTT至温热的RPMI中。
XTT的终浓度＝〔1mg/ml〕。
(6)等待XTT溶解，然后每10ml XTT溶液中加200μl〔2mM〕PMS。
e.Xtt/PMS加至平板
(1)加50μl XTT/PMS溶液至所有平板的所有孔。
(2)盖上平板并于37℃ 5％CO2温育4小时。
(3)从培养器中取出平板并用塑料板封盖替代盖。
(4)混合板的内容物。
(5)在450nM测试波长和650nM参考波长下读板。
III.荧光HIV-蛋白酶抑制剂测定以筛选HIV蛋白酶抑制作用(表1中记录的结果标示为″Pandex(ng/ml)″)本文中所用的缩写定义如下BSA-牛血清白蛋白BOC-叔丁氧羰基BrZ-2-溴苄氧羰基2-ClZ-2-氯苄氧羰基DCC-二环己基碳化二亚胺DIEA-二异丙基乙胺DTT-二硫苏糖醇EDTA-亚乙基二胺四乙酸FITC-荧光素异硫氨基甲酰HEPES-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪-乙磺酸MES-4-吗啉乙磺酸PAM-苯乙亚氨甲基TAPS-3-〔三(羟甲基)甲基〕氨基-1-磺酸TRIS-三(羟甲基)氨基甲烷TOS-对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)A.蛋白酶和Gag级分的制备
1.E.coli K12 L507/pHP10D的培养从北方地区研究实验室(Peoria，Illinois 61604)以登记号NR-RL B-18560(1989年11月14日保藏)得到E.coli K12 L507/pHP10D的冻干物。将冻干物倒入含有10mlLB培养基的试管中(每升10g Bacto-胰胨，5g Bacto-酵母萃取物和10g含水氯化钠；将pH调至7.5并于32℃培养过夜)。
将一小部分过夜培养物置于含有12.5μg/ml四环素的LB琼脂(含有15g/l Bacto-琼脂的LB培养基)平板上以得到E.coliK12 L507/pHP10D的单菌落分离物。将得到的单菌落接种至10ml含有12.5μg/ml四环素的LB培养基中并于32℃强烈震摇培养过夜。将10ml过夜培养物接种至含有12.5μg/ml四环素的LB培养基中并于32℃震摇培养直到培养物达到对数中期。
2.E.coli K12 L507/pHGAG的培养从NRRL以登记号B-18561(1989年11月14日保藏)得到E.coli K12 L507/pHGAG的冻干物。分离E.coli K12 L507/pH-GAG的纯化菌落，并基本上按照以上步骤A对E.coli K12 L507/pHP10D的教导用作生长至对数中期的培养物的接种物。
3.蛋白酶级分的制备在含有12.5μg/ml四环素的LB培养基中于32℃使E.coliK12 L507/pHD 10D的培养物生长至对数中期。使培养温度快速升至40℃以诱导基因表达，使细胞在此温度下生长2.5小时，然后于冰上快速冷却。将细胞离心并将细胞团粒重新悬浮于20ml含有1mmol EDTA，1mmol DTT，1mmol PMSF和10％甘油的50mmolMES缓冲液(pH6.0)(″缓冲液A″)中。使用Fischer Model 300Dismembrator和微探针经声处理溶解细胞。在27,000×g下离心后，用缓冲液A将上清液稀释至60ml的总体积并装填于2.0×19cm QAE-琼脂糖柱上(1ml/分钟，4℃)，该柱已在缓冲液A中平衡。无梯度洗柱180分钟，然后用缓冲液A中的0-0.1M含水氯化钠梯度洗脱剂洗脱120分钟。使用如在Margolin et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，167，554-560(1990)中所述的合成肽Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val以HPLC测定酶促活性；测定pI肽(Ser-Gln-Asn-Tyr)的产生。
将活性部分合并，于硫酸铵中调至pH 1.2M，并加到已在含有1.2M硫酸铵的缓冲液A中平衡的2.0×18cm己基琼脂糖柱上。于4℃以1ml/分钟的流速加样，用平衡缓冲液洗240分钟(1ml/分钟)，然后使用在缓冲液A中的1.2-0M硫酸铵的逆线性梯度以相同的流速洗脱120分钟。然后在缓冲液A中无梯度洗柱120分钟。
将活性部分合并，使用带有YM-10膜的Amicon搅拌池浓度至10ml，然后加到已在缓冲液A中平衡的Mono S阳离子交换柱(1.0×10cm)上。于25℃以1ml/分钟的流速加样。无梯度冲洗30分钟后，使用在缓冲液A中0-0.45M含水氯化钠的线性梯度洗脱蛋白酶40分钟。在含有0.45M含水氯化钠的缓冲液A中无梯度洗柱30分钟。
将活性部分合并，使用Amicon搅拌池和YM-10膜浓缩至200μl，然后将蛋白酶加到在含有0.1M含水氯化钠的缓冲液A中平衡的Superose 6尺寸排阻柱上。在此缓冲液中以0.5ml/分钟的流速无梯度洗柱，此后，以单一峰洗脱出HIV蛋白酶。
QAE-琼脂糖和己基琼脂糖购自Sigma化学公司。Superose 6和Mono S购自Pharmacia。缓冲液和试剂得自Sigma。
4.Gag级分的制备以类似的方法，使E.coli K12 507/pHGAG培养物于32℃生长至对数中期，然后变成40℃生长大约4-5小时。将培养物在冰上冷却并离心，然后将沉淀物重新悬浮于8ml含有5mg/ml溶菌酶的溶解缓冲液中。溶解缓冲液由50mM Tris-HCl(pH7.8)，5mM EDTA，1mM DTT，100mM NaCl，1μg/ml E64和2μg/ml抑肽酶组成。将培养物于4℃培养大约30-60分钟，然后在BransonR细胞破碎器中以60％的功率短暂地进行声处理，三次20秒破裂，每次破裂之间进行冷却。然后在15,000×g下离心培养物。含有未处理的gag蛋白质的上清液通过在Sephadex G-50柱上的尺寸排阻谱被部分地纯化并于-20℃贮存在50％甘油和溶解缓冲液中。
B.底物的制备Na-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(Ne-FITC)-OH(a＝α，e＝ε)1.氨基末端生物素化肽的制备使用标准的双偶联方案，在Advanced Chemtech Model 200肽合成仪上以1.5mmol的规模合成被保护的肽—树脂Na-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH2-PAM-树脂。用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液除去氨基末端的t-Boc基团并用5％二异丙基乙胺(DIEA)的二氯甲烷溶液中和所得树脂。然后，将1.1g(4.5mmol)生物素的20ml二甲亚砜溶液加到肽树脂中，接着加入4.5mmol二环己基碳化二亚胺(DCC)的9ml二氯甲烷溶液。用11ml二氯甲烷将所得反应混合物稀释至40ml总体积，然后使之反应大约5小时。浓缩反应溶液，树脂相继用二甲亚砜，二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤，然后用5％DIEA的二氯甲烷溶液中和。重复此反应两次，每次反应使反应时间延长至12小时。树脂的茚三酮分析表明生物素与甘氨酸氨基完全反应。最终的肽树脂用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤并干燥，得到4.3g(98％)产物。
2.去保护将肽去保护并用50ml/间甲酚溶液，0℃，1小时从树脂上切掉肽。以真空蒸馏除去后，用100ml二乙醚从反应混合物中萃取间甲酚。然后将肽溶于50％乙酸水溶液中，冷冻并冻干，得到2.14g。
3.纯化将氨基末端被生物素化的粗肽溶于200ml含有0.1％三氟乙酸的5％乙腈水溶液中，然后通过0.22微米滤器过滤。将所得溶液加到已用相同缓冲液平衡的2.2×25cm十八烷基硅胶(Vydac C-18)反相柱上。用855分钟7.5×2.5％乙腈的线性梯度，以2ml/分钟洗脱肽，收集各级分。使用分析性HPLC分析这些级分，用相同的缓冲液条件在4.6×250mm Vydac C-18柱上进行HPLC。将含有所需物质的级分合并，冷冻并冻干，得到1.206g(62％产率)。
所分离的生物素化肽的氨基酸分析给出与理论值相符的下列比值Asn 1.1；Ser 0.96；Gln 1.1；Pro 1.1；Gly 2.1；Val 0.80；Ile 0.78；Tyr 1.1；Lys 1.1。快原子轰击质谱给出与理论值相符的1288的分子离子质量峰。
4.标记然后用荧光标志物在C末端标记纯化的生物素化肽以用于Pandex测定。首先，将生物素化肽(1.206g，0.936mmol)溶于100ml 0.1M硼酸钠(pH9.5)中。然后，将3g(7.7mmol)荧光素异硫氰酸酯的15ml二甲亚砜溶液以10等份，经2小时加到反应混合物中。加毕，使所得混合物反应1小时。用5N盐酸将溶液调至pH3，导致沉淀的生成，离心除去沉淀。
用5N氢氧化钠将肽溶液调至pH7.8，然后加入0.1M乙酸铵(pH7.5)稀释至200ml。然后将所得溶液通过0.22微米滤器过滤并加到已用5％乙腈的0.1M乙酸铵(pH7.5)溶液平衡的2.2×25cm Vydac C-18柱上。用855分钟5-25％乙腈的线性梯度，以2ml/分钟从柱中洗脱肽，收集各级分。使用分析性HPLC分析级分。然后将含有所需产物的级分合并，冷冻并冻干，得到190.2mg(12％)。
纯化肽的氨基酸分析给出与理论值相符的下列值Asn 1.1；Ser 1.0；Gln 1.1；Pro 1.1；Gly 2.1；Val 0.80；Ile 0.80；Tyr 1.1；Lys 1.0。快原子轰击质谱给出与理论值相符的1678的分子离子质量峰。
5.荧光HIV-1蛋白酶抑制剂测定在荧光HIV-1蛋白酶抑制剂测定中使用下列缓冲液和溶液MES-ALB缓冲液0.05M 4-吗啉乙烷硫酸，pH5.5
0.02M NaCl0.002M EDTA0.001M DTT1.0mg/ml BSATBSA缓冲液0.02M TRIS0.15M NaCl1.0mg/ml BSA抗生物素蛋白包被的珠粒溶液0.1％ Fluoricon抗生物素蛋白测定颗粒(与固体聚苯乙烯珠粒结合的抗生物素蛋白，直径为0.6-0.8微米)的TBSA缓冲液溶液酶溶液27IU/ml纯化HIV-1蛋白酶的MES-ALB缓冲液溶液(1IU等于在37℃，每分钟水解1微摩尔底物所需的酶量)向圆底96孔平板的每个孔中加入20μl酶溶液，然后加入10μl待评估的化合物的20％二甲亚砜水溶液。如上所述得到纯化的HIV-1蛋白酶。将所得溶液在室温下培养1小时，然后将20μl含有以上制得的底物的MES-ALB缓冲液溶液(1.5μl/ml)加到每孔中。将溶液在室温下培养16小时，然后用150μl MES-ALB缓冲液稀释每孔。
向第二个圆底96孔Pandex板的每个孔中加入25μl抗生物素蛋白包被的珠粒溶液。然后，向每孔中加入25μl以上制得的稀培养溶液。将溶液彻底混合并将板置于PandexR机器上，洗涤，抽空并读数。通过在485nm处激发进行样品检测，在535nm处读取所得表面荧光。
在荧光测定中得到的本发明化合物的IC50结果列示于下表1，2，和3中。所有数值都已被规一化，阳性对照为〔1S-(1R*，4R*，5S*)〕-N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氧代-3-氮杂-4-苯甲基-5-羟基-6-(2-(1-叔丁氨基-1-氧代甲基)苯基)己基)-2-喹啉基甲酰胺。
本发明所包括的典型化合物的活性数据在下表1，2和3中及在前面的实施例中给出。括号中的结果为在相同测定中公开的欧洲专利申请0 526 009 A1的实施例1＝35B的结果。
表1括号中的结果为在相同的测定下公开的欧洲专利申请0526009 A1实施例1＝35B的结果
a)35B 3.1ng/ml； b)35B 2.7ng/ml；c)35B 96ng/ml；d)35B 0.48ng/ml；e)35B 0.7ng/ml；f)35B 1.3ng/ml；g)35B 1.2ng/ml；**以甲磺酸盐形式测试
b)35B 0.63ng/ml；d)35B 9.3ng/ml；3)35B 0.65ng/ml
b)35B 2.7ng/ml； c)35B 9.3ng/ml；d)35B 0.63ng/mle)35B 0.48ng/ml；f)35B 1.24ng/ml
a)35B 1.2ng/ml； b)35B 2.7ng/ml；c)35B 2.9ng/ml；d)35B 0.63ng/ml；e)35B 2.3ng/ml；f)35B 1.5ng/ml；g)35B 1.24ng/ml
a)35B 3.1ng/ml； b)35B 2.7ng/ml； c)35B 0.38ng/ml；d)35B 0.48ng/ml；e)35B 1.5ng/ml； f)35B 1.5ng/ml；g)35B 1.2ng/ml； h)35B 0.65ng/ml；i)括号中的结果为在相同测定下35B的结果 k)35B 1.4ng/ml；l)35B 2.1ng/ml*以甲磺酸盐形式测试
>a)35B 3.1ng/ml； b)35B 2.7ng/ml； c)35B 0.38ng/ml；d)35B 0.48ng/ml；e)35B 1.5ng/ml； f)35B 1.5ng/ml；g)35B 1.2ng/ml； h)35B 0.65ng/ml；i)括号中的结果为在相同测定下35B的结果 k)35B 1.4ng/ml；l)35B 2.1ng/ml*以甲磺酸盐形式测试
a)35B 3.1ngéml；b)35B 2.7ng/ml； c)35B 0.38ng/ml；d)35B 0.48ng/ml；e)35B 1.5ng/ml； f)35B 1.5ng/ml；g)35B 1.2ng/ml； h)35B 0.65ng/ml；i)括号中的结果是在相同测定下35B的结果 k)35B 1.4ng/ml；l)35B 2.1ng/ml*以甲磺酸盐形式测试
a)35B 3.1ng/ml； b)35B 2.7ng/ml； c)35B 0.38ng/ml；d)35B 0.48ng/ml；e)35B 1.5ng/nl； f)35B 1.5ng/ml；g)35B 1.2ng/ml； h)35B 0.65ng/ml；i)括号中的结果为在相同测定下35B的结果 k)35B 1.4ng/ml；l)35B 2.1ng/ml*以甲磺酸盐形式测试
a)35B 3.1ng/ml； b)35B 2.7ng/ml； c)35B 0.38ng/ml；d)35B 0.48ng/ml；e)35B 1.5ng/ml； f)35B 1.5ng/ml；g)35B 1.2ng/ml； h)35B 0.65ng/ml；i)括号中的结果为在相同测定下35B的结果 k)35B1.4ng/ml；l)35B 2.1ng/ml*以甲磺酸盐形式测试
a)35B 1.5ng/ml；b)35B 1.2ng/ml；c)35B 2.3ng/ml；d)35B 1.9ng/ml；e)括号中的结果为在相同测定下35B的结果*以甲磺酸盐形式测试表2实施例74IIC50＝0.3nM(Pandex)IC50＝4.06nM(全细胞)IC90＝9.74nM(全细胞)实施例75IC50＝14.5nM(全细胞)IC90＝56.1nM(全细胞)
表3抑制活性荧光测定IC50实施例号(μg/ml)对照 1.01 9622 10833 24.24 14255 26316 513*7 2558 16.49 1710N.T.115.1128.3*1334614101153771632917269*1867.2*190.32206.5219.4220.73230.25245.8253.2263.127N.T.28N.T.291.7304.2311.2320.52331.7344.53531.736623727.53815.2395.3400.010410.006430.106440.540450.07460.133470.063480.091490.177500.086510.12520.50530.281540.055550.077560.112570.094580.8590.18600.350610.4621.6630.198640.250
650.113660.39670.274680.54310693070IC35(15)**0.105710.18720.63731.94N.T.未测*计算平均值**抑制剂的浓度未增加到15μg/ml以上本发明所包括的化合物的典型结构示于下面表4中。
表4

权利要求

1.一种式(1)的化合物或其药物上可接受的盐 其中Q1和Q2独立地选自氢，取代的和未取代的烷基和芳基，Q1和Q2还可与G形成一个环，Q3选自巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基，Q4-Q8独立地选自氢，羟基，巯基，硝基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，亚硫酰基，磺酰基，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环，芳基，和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q4-Q8任一个或多个可以是螺环的一员，Q4-Q8任意两个可一起为环成员，Y和G独立地选自氧，-NH，-N-烷基，硫，硒和两个氢原子，D是碳或氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳或氮，Q9选自氢，卤素，羟基，巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基和芳基，其中Q9可形成部分环，A是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代，B是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代。
2.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基。
3.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的芳氧基，硫醚和芳基。
4.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的芳基和硫芳基。
5.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基，硫代苯基，萘基和硫代萘基
6.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基和硫代苯基。
7.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基。
8.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的硫代苯基。
9.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2至少一个是取代的或未取代的烷基；Q4-Q8独立地选自氢，羟基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，氨基，烷基和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q4-Q8任一个或多个可以形成部分环；Y和G各自为氧；D是氮；Q9是氢；A是碳环或杂环，是芳族或部分饱和的5-7元单环，可选择性地被进一步取代；B是杂环，是饱和或部分饱和的8-12元多环，可选择性地被进一步取代。
10.根据权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基。
11.根据权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的芳氧基，硫醚和芳基。
12.根据权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的芳基和硫芳基。
13.根据权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基，硫代苯基，萘基和硫代萘基。
14.根据权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基和硫代苯基。
15.根据权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基。
16.根据权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的硫代苯基。
17.根据权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2之一是取代的或未取代的烷基，另一个是氢；Q4是烷基；Q5是羟基或-O-J，其中J是可水解的基团或取代或未取代的烷氧基或氨基；E是碳；A是碳环，是芳族5-6元单环，可选择性地被进一步取代；B是杂环，是饱和或部分饱和的8-10元多环，可选择性地被进一步取代。
18.根据权利要求17的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基。
19.根据权利要求17的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的芳氧基，硫醚和芳基。
20.根据权利要求17的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的芳基和硫芳基。
21.根据权利要求17的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基，硫代苯基，萘基和硫代萘基。
22.根据权利要求17的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基和硫代苯基。
23.根据权利要求17的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基。
24.根据权利要求17的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的硫代苯基。
25.根据权利要求17的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2之一是叔烷基，另一个是氢；Q4是甲基；Q5是羟基，氨基或-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团；A是苯基；B是杂环，是饱和或部分饱和的9-10元双环，可选择性地被进一步取代。
26.根据权利要求25的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基。
27.根据权利要求25的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的芳氧基，硫醚和芳基。
28.根据权利要求25的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的芳基和硫芳基。
29.根据权利要求25的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基，硫代苯基，萘基和硫代萘基。
30.根据权利要求25的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基和硫代苯基。
31.根据权利要求25的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的苯基。
32.根据权利要求25的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3选自取代的和未取代的硫代苯基。
33.根据权利要求25的化合物或其药物上可接受的盐，其中B是十氢异喹啉基或十氢-噻吩并〔3，2-c〕吡啶基。
34.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2之一是取代的或未取代的烷基，另一个是氢；Q3选自硫醚和芳基；Q4-Q8独立地选自氢，羟基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，氨基，烷基和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q4-Q8任一个或多个可构成部分环；A是碳环或杂环，是芳族或部分饱和的5-7元单环，可选择性地被进一步取代；B是杂环，是饱和或部分饱和的8-10元多环，可选择性地被进一步取代。
35.根据权利要求34的化合物或其药物上可接受的盐，其中B是杂环，是饱和的9-10元双环，可选择性地被进一步取代。
36.根据权利要求35的化合物或其药物上可接受的盐，其中B是 其中M1和M2独立地选自氢，巯基，羟基，取代的和未取代的硫醚，烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，五元杂环和碳环，亚硫酰基，磺酰基和酰基，M1和M2可构成部分至多十元的环。
37.下式的化合物 或其药物前体或其药物上可接受的盐。
38.根据权利要求37的化合物的立体异构体，其具有下式 或其药物前体或其药物上可接受的盐。
39.根据权利要求38的基本上纯的立体异构体，药物前体或盐。
40.根据权利要求39的基本上纯的立体异构体。
41.下式的化合物
42.根据权利要求41的化合物的立体异构体，其具有下式
43.根据权利要求42的基本上纯的立体异构体。
44.下式的化合物
45.根据权利要求41的化合物的立体异构体，其具有下式
46.下式的化合物
47.根据权利要求46的化合物的立体异构体，其具有下式
48.根据权利要求47的基本上纯的立体异构体。
49.下式的化合物 或其药物前体或其药物上可接受的盐。
50.根据权利要求49的化合物的立体异构体，其具有下式 或其药物前体或其药物上可接受的盐。
51.根据权利要求50的基本上纯的立体异构体，药物前体或盐。
52.根据权利要求51的基本上纯的立体异构体。
53.根据权利要求4的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2之一是叔丁基；Q3是硫代苯基或苯基；和Q5是羟基或-O-J。
54.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2之一是叔丁基，另一个是氢；Q3是硫代苯基或苯基；Q4是甲基；Q5是羟基或-O-J；Q6，Q7和Q8是氢；Y和G均为氧D是氮；E是碳；Q9是氢；A是苯基；和B是 其中M1和M2独立地选自氢，巯基，羟基，取代和未取代的硫醚，烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，五元杂环和碳环，亚硫酰基，磺酰基和酰基，且其中M1和M2可选择性地形成部分至多十元的环。
55.根据权利要求54的化合物或其药物上可接受的盐，其中M1和M2独立地具有0-8个非氢原子。
56.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2之一是叔丁基且另一个是氢；Q3选自取代的和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基。Q4是甲基；Q5是羟基或-O-J；Q6，Q7和Q8是氢；Y和G均为氧D是氮；E是碳；Q9是氢；A是苯基；和B是十氢异喹啉基或八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶基。
57.根据权利要求56的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3是硫醚。
58.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2之一是叔丁基且另一个是氢；Q3是硫代芳基；Y和G均为氧D是氮；E是碳；Q9是氢；A是碳环或杂环，可选择性被进一步取代；和B是十氢异喹啉基或八氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶基。
59.根据权利要求58的化合物或其药物上可接受的盐，其中A是碳环；Q4是羟基，取代或未取代的烷氧基，硫醚或烷基；和Q5是羟基，-O-J或取代或未取代的烷氧基。
60.根据权利要求59的化合物或其药物上可接受的盐，其中A是苯基；Q4是烷基；和Q5是羟基或-OPO(OH)2。
61.权利要求45的基本上纯的立体异构体。
62.根据权利要求58的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q3是硫代苯基。
63.一种药物组合物，包括(a)有效量的式(1)化合物 其中Q1和Q2独立地选自氢，取代的和未取代的烷基和芳基，Q1和Q2还可与G形成一个环，Q3选自巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基，Q4-Q8独立地选自氢，羟基，巯基，硝基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，亚硫酰基，磺酰基，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环，芳基，和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q4-Q8任一个或多个可以是螺环的一员，Q4-Q8任意两个可一起为环成员，Y和G独立地选自氧，-NH，-N-烷基，硫，硒和两个氢原子，D是碳或氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳或氮，Q9选自氢，卤素，羟基，巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基和芳基，其中Q9可形成部分环，A是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代，B是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代；或其药物上可接受的盐；和(b)药物上可接受的载体。
64.一种抑制HIV蛋白酶的方法，包括给宿主服用有效量的式(1)化合物 其中Q1和Q2独立地选自氢，取代的和未取代的烷基和芳基，Q1和Q2还可与G形成一个环，Q3选自巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基，Q4-Q8独立地选自氢，羟基，巯基，硝基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，亚硫酰基，磺酰基，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环，芳基，和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q4-Q8任一个或多个可以是螺环的一员，Q4-Q8任意两个可一起为环成员，Y和G独立地选自氧，-NH，-N-烷基，硫，硒和两个氢原子，D是碳或氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳或氮，Q9选自氢，卤素，羟基，巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基和芳基，其中Q9可形成部分环，A是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代，B是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代；或其药物上可接受的盐。
65.式1(A)的化合物 其中Z是具有下列结构的基团 其中a是1，2，3，4或5；b是1或2；c是1或2；d是1，2，3或4；每个R2独立地为氢，羟基，硫羟基，卤素，氨基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4)烷氨基，硝基，羧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤代(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，C1-C6烷硫基(C1-C6)烷基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，C1-C4烷基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基或C1-C4烷基磺酰氨基；A1和A2独立地为-CH2-或-N(R8)-；A3和A4独立地为-CH-或-N-；A5和A6独立地为-CH2-或-N(R9)-；A7和A8独立地为-CH-或-N-；R8是氢或C1-C4烷基；R9是氢或C1-C4烷基；R1是芳基或-S-芳基；X是具有下列结构的基团 或 其中R是氢，C1-C4烷基或-CH2-吡啶基；R3是具有下列结构的基团1)-C(O)-NR4R4，2) 或 p是4或5；每个R4独立地为氢，C1-C6烷基或羟基(C1-C4)烷基；和R5和R6独立地选自氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或羟基(C1-C4)烷基；条件是(1)A1和A2之一必须是-N(R8)-；(2)A1和A2不能同时是-N(R8)-；(3)A3和A4不能同时是-N-；(4)A5和A6之一必须是-N(R9)-；(5)A5和A6不能同时是-N(R9)-；(6)A7和A8不能同时是-N-；或其药物上可接受的盐。
66.根据权利要求65的化合物，其中Z是下列结构的基团 或 R2是氢，羟基，C1-C4烷基，卤素，氨基，硝基或三氟甲基；a是1，2或3；c是1；R3是-C(O)NR4R4；或其药物上可接受的盐。
67.根据权利要求66的化合物，其中Z是 R2是氢，甲基，乙基，丙基，氯，氟，羟基或氨基；X是 或 R是-CH2-吡啶基；R1是苯基或-S-苯基；R3是-C(O)NH(R4)；或其药物上可接受的盐。
68.根据权利要求67的化合物，其中Z是 R2a是甲基，乙基或丙基；R2b是氢，羟基或氨基；R2c是氢，羟基或氨基；R3是-C(O)NH(叔丁基)；或其药物上可接受的盐。
69.根据权利要求68的化合物，该化合物为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-丙基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
70.根据权利要求68的化合物，该化合物为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
71.根据权利要求67的化合物，该化合物为〔2S-(2R*，2′S*，3′S*)〕-1-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(3″-羟基-2″-甲基苯基)戊基〕-4-吡啶-3″-基甲基哌嗪-2-N-叔丁基甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
72.根据权利要求66的化合物，该化合物为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′S*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢喹啉-5″-基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
73.根据权利要求67的化合物，该化合物为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
74.根据权利要求67的化合物，该化合物为〔3S-(3R*，4aR*，8aR*，2′S*，3′R*)〕-2-〔2′-羟基-3′-苯基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-乙基-3″-羟苯基)戊基〕十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
75.式1(B)的化合物 其中R1是芳基或-S-芳基；X1是下式所示的基团 或 T2是氢，卤素或C1-C4烷基；R3是具有下列结构的基团1)-C(O)-NR4R4，2) 或 p是4或5；每个R4独立地为氢，C1-C6烷基或羟基(C1-C4)烷基；和R5和R6独立地选自氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或羟基(C1-C4)烷基；Z1是具有下列结构的基团 其中a是1，2，3，4或5；b是1或2；c是1或2；d是1，2，3或4；每个R7独立地为氢，羟基，硫羟基，卤素，氨基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4)烷氨基，硝基，羧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤代(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，C1-C4烷基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基或C1-C4烷基磺酰氨基；A1和A2独立地为-CH2-或-N(R8)-；A3和A4独立地为-CH-或-N-；A5和A6独立地为-CH2-或-N(R9)-；A7和A8独立地为-CH-或-N-；R8是氢或C1-C4烷基；R9是氢或C1-C4烷基；T2是氢或C1-C4烷基；条件是(1)A1和A2之一必须是-N(R8)-；(2)A1和A2不能同时是-N(R8)-；(3)A3和A4不能同时是-N-；(4)A5和A6之一必须是-N(R9)-；(5)A5和A6不能同时是-N(R9)-；(6)A7和A8不能同时是-N-；或其药物上可接受的盐。
76.根据权利要求75的化合物，其中X1是 T2是氢或甲基；Z1是下列结构的基团 或 R7是氢，C1-C4烷基，卤素，硝基，氨基，羟基；a是1，2或3；c是1；或其药物上可接受的盐。
77.根据权利要求76的化合物，其中Z1是 R7是氢，甲基，乙基，羟基，氨基，氯；R1是-S-苯基或-S-萘-2-基；R3是-C(O)NR4R4；或其药物上可接受的盐。
78.根据权利要求77的化合物，其中Z1是 R7a是氢，甲基，乙基，氯，溴或氟；R7b是氢，羟基，氯或氨基；R7c是氢，羟基或氨基；R3是-C(O)NH(叔丁基)；或其药物上可接受的盐。
79.根据权利要求77的化合物，该化合物为〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(1″，2″，3″，4″-四氢异喹啉-5″-基)戊基〕苯甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
80.根据权利要求79的化合物，该化合物为〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕苯甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
81.根据权利要求79的化合物，该化合物为〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″，5″-二氨基苯基)戊基〕苯甲酰胺；或其药物上可接受的盐。
82.根据权利要求79的化合物，该化合物为〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羟苯基)戊基〕-1-萘酰胺；或其药物上可接受的盐。
83.根据权利要求79的化合物，该化合物为〔2′R-(2′R*，3′S*)〕-N-叔丁基-2-〔2′-羟基-3′-萘-2-基硫基甲基-4′-氮杂-5′-氧代-5′-(2″-氯-3″-氨基苯基)戊基〕-1-萘酰胺；或其药物上可接受的盐。

全文摘要

可用化学合成法得到的HIV蛋白酶抑制剂可抑制或阻碍HIV蛋白酶的生物学活性，使HIV病毒的复制终止。这些化合物以及含有这些化合物和选择性含有其它抗病毒剂作为有效成分的药物组合物适合于被HIV病毒感染的病人或宿主，已知HIV病毒可引起艾滋病。

文档编号

C07D213/40GK1131942SQ94193534

公开日

1996年9月25日 申请日期1994年10月7日 优先权日1993年10月7日

发明者

B·A·德里斯曼, J·E·弗里茨, M·哈默德, W·J·霍那克, S·W·卡多尔, V·J·卡里, J·E·穆洛里, S·H·里奇, J·H·特洛克, T·A·施菲尔德, M·J·罗里古, L·N·居和姆 申请人:阿格罗尼制药公司