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196 •药学研究• Journal of Pharmaceutical Research 2021 Vol.40，No.3
郑曦妍，刘宇，贾锡荣，董萌，李旭蕊
(辽宁大学药学院，辽宁沈阳110000)
摘要：表面等离子共振（
SPR)技术在药物研究领域的应用较为广泛，通过研究和探讨表面等离子体共振技术
的原理，综述表面等离子体共振技术在生物医药研究方面的主要作用，在各种疾病检测中的应用以及该技术在未 来的发展趋势与前景。
关键词：表面等离子体共振技术；药物研究；应用
中图分类号：
R91 文献标识码:A 文章编号= 2095-5375(2021)03-0196-004
doi ：10.13506/jki.jpr.2021.03.012
The application of SPR in drug research
ZHENG Xiyan , L IU Yu , J IA Xirong , D ONG Meng ,
L I Xurui
(School of Pharmaceutical Sciences ^Liaoning University ^Shenyang 110000 ^ China)
Abstract ：The surface plasma resonance (SPR) technolog^^ has been widely applied in the field drug research.Through the study of the principle of surface plasmon resonance technolog^^, this article reviewed the main role of surface plasmon resonance technology in biomedical research，and in the application of various of diseases，and the technology development trend and prospect in the future.
Key words : Surface plasmon resonance technology; Drug research; Application
表面等离子体共振技术是一种利用生物传感芯片分析
分子间的作用关系的一种生物技术，可以简称为
SPR 技术，
在许多领域中被广泛应用⑴。1983年，瑞典科学家Liedberg 首次将SPR 技术应用于抗体抗原相互作用的测定，因此世界
上第一台表面等离子体传感器就此诞生了[2]。在生物技术 的迅猛发展的情形下
，SPR 技术作为一种新兴的生物检测技
术，被应用于许多领域，如食品残留检测、环境质量检测、药 物研究领域、生物各个领域的研究上。该技术成为新兴的一 种生物技术，在与传统的检测技术进行比较发现，表面等离 子体共振传感技术的优点十分突出，其中包括在检时不需要 做标记、灵敏度比传统技术强许多倍，在检测时能快速、准 确、高效、有针对性的检测出相应的结果，而且在进样量的要 求上较少，可以减少投人。其中，早就报道了关于传感技术 的应用、传感芯片的研究、配位体固体化、表面等离子体传感 技术的原理分析以及该技术在生物电阻抗中的应用的信 息[3]。在药物检测研究、食品检测、生物化学等方面创造了 巨大的价值，在技术不断创新发展的进程中，尤其是在对于 药物研究的领域中发挥着重要的作用，在生物制药工程、药
学、食品检测工业等许多领域有广阔的前景，在世界也是新 型生物技术中的研究热点。本文主要在表面等离子体传感 技术的原理，发展路线，在药物研究中的应用，在疾病中的应 用等方面进行综述。
1表面等离子体传感技术
1.1简介在高速发展的技术更新的时代，大家也越来越
追求更加灵敏高效、更加简单快速的检测技术进行生物检 测，促使了许多新技术的诞生，比如生物传感器法、红外光谱 分析法、荧光偏振免洗分析法等方法。表面等离子共振生物 传感器检测法（也可简称为
SPR 生物传感器法）该法的应用
排队长度广泛，主要被用于食品残留检测、环境卫生检测、生物医药检 测、临床诊断疾病、新药开发研究、分子生物工程等领域[4]。 该法具备灵敏度高、高效简单、检测时不需要做标记、进样量 少、减少工作量、前处理简单、可以随时对结果进行检测检查 纠错等优势，比传统检测方法更加好使用。表面等离子体共 振技术主要是涉及物理复杂的光反应，在
20世纪初被研究
发现，但是由于当时的研究水平较低，还没有对这种物理现 象没有过多的解释，直到
20世纪50年代末期对这个说法有
作者简介：郑曦妍，女，研究方向：药剂学，E -m ail :494584377@ qq
通信作者：刘宇，男，博士研究生，副教授，研究方向：抗癌药物纳米制剂的口服给药、药物的新剂型及新载体的开发研究,T el *************,
E -m ail ：liuyu 0710@ 163
了新的解释，他们指出这种现象是由于金属表面沿金属和介 质的表面之间电子传播的电子疏密波[5]。表面等离子技术 所产生的光谱中当金属与共振角接触时中间的介质的折射 率会发生微妙的变化，并且又利用衰减全反射的方法证明了 表面等离子体共振现象，为研究表面等离子体传感生物器的 发明提供了强有力的理论基础，在弧面凸轮
1983年瑞典科学家就在
此基础上成功发明创造了表面等离子体共振传感器[6]。就 此，对该技术的研究与创造成了研究热点，并且不断取得技 术创新和改进的胜利，尤其在应用于生物技术和医药研究领 域方面有很大优势凸显，其应用领域包括薄膜、大分子蛋白 质、大分子核酸等分子间的交互作用[7]。
1.2
原理表面等离子体共振技术，简称
SPR 技术，主要是
由于被光照射后人射光表面的等离子与介质表面产生了表 面等离子的光波形成的表面等离子共振的现象，属于一种光 学检测系统[8]。假定一束偏振光在规定的范围角度内进人 到两种不同的介质平面中，一个是表面镀上厚厚的金膜的棱 镜端面，就在两个接触面之间会产生等离子电波，当人射光 光波的传播系数与表面等离子体产生的光波系数互相匹配 时，就会出现表面等离子体的共振现象，金属内的电子共振 称为表面等离子体共振。共振角就是当人射光进人金属表 面时，会有一部分的电子发生转移，导致反射光中的离子大 大减少，使反射光在一定角度内发生消失的人射角。折射率 的变化会影响共振角的变化，而金属表面的生物活性分子又 会影响折射率发生变化，他们的关系一般会成正比，因此该 技术就是利用共振角的改变，接收到生物分子之间存在的联 系与特异性信息传递。在检测生物分子的运动动态的前提， 要先在金属表面放上一层生物分子的反应膜，在将待测的样 品经过金属，如果样品中存在与生物反应膜互相识别的分 子，那么一定会引起折射率的变化，导致共振角的变化，从而 得出检测结果。通过不断的实验和检测的结果得出，共振角 能表现出生物分子动态运动的过程[9]。
2表面等离子体共振技术的应用
2.1
在抗肿瘤药物研究中的应用随着生物技术的不断发
展，人类发现了许多肽类可抑制癌细胞的增长，可与癌细胞 中的组织位点相结合，控制肿瘤的形成。在
2000年就有研
究学者将表面等离子体共振技术应用在了开发抗癌肽类的 研究中[10]。主要的研究方法就是将葡聚糖作为传感芯片的 骨架，经过免疫球蛋白的可结晶片段与外细胞的配位体的亲 和抗体的肽类化合物进行作用筛选。经过筛选作用的肽类 化合物的相对分子量为
15 000，此种肽类的作用广泛，不光
能减缓癌细胞的生长增殖，还能加强化疗和放疗药物对癌细 胞作用的结果。同年还有研究学者在表面等离子体共振技 术中应用了疏水性吸附骨架的传感芯片在体外进行了对抗
RAS 癌细胞功能的完整的研究。RAS 基因可诱发细胞分化
突变为癌细胞，并且该基因在跨膜运输能量转化时会刺激细 胞分裂剂蛋白激酶的形成路径。对鼠嗜铬细胞瘤细胞中的 特定基因进行诱导和分化。若可以阻断两种致癌基因的组 合，即形成癌细胞的拮抗剂，阻止癌细胞进一步的扩散和增
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殖。
这就是运用表面等离子体共振技术在抗癌药中的基因 筛选的过程。生物传感器可对人血清中的生物药剂和抗体 的存在进行检测和定量分析，在动物中的模型建立和人类临 床实验的检测也有应用。运用表面等离子体共振技术对细 胞外的细胞分裂、凋亡、细胞周期和基因转录等信息进行运 输，进而更加准确地生产出用于癌症的癌细胞拮 抗剂[11]。
2.2
在抗艾滋病药物中的应用有研究显示有学者曾
对艾滋病病毒的核酸蛋白与
HIV 基因组的结合点的结合采
用自动检测仪进行了鉴定和筛选[12]。运用表面等离子体共 振技术的检测方法对有抑制艾滋病病毒的天然提取物进行
筛选和鉴定。将该天然提取物质在巯基乙醇的条件下进行 培养，然后将此放人以羧甲基葡聚糖为骨架的传感芯片的表 面上进行结合测定。检测的结果显示，溶于二甲基亚砜的天 然提取物在传感芯片上会有折光率的改变，也就说明表面等 离子体共振技术检测的共振角也会发生改变，会出现不同的 检测结果。
对数天线
2.3
在对药物筛选中的应用对药物进行筛选是进行药物
研究必不可少的环节之一。通过对新研制的药物进行筛分 和挑选可以更加高效地到针对疾病的最有效的药物，出 最适合的、具有相应的活性成分的药物，提高新药的创新速 度和效率，减少了在新药研制过程中的经费支出[13]。在生 物技术发展迅速的现代社会中，表面等离子体共振技术已经 被应用在对于新药的筛选的过程中，该技术的有许多优点， 比如检测的灵敏度高、方便快捷、需要的样品较少，对于应用 在企业研究中可大大降低生产成本。在不同技术之间的相 互结合和渗透，加快了生物科学技术的发展进程，表面等离 子共振技术的检测对象也不存在只检测大分子物质的局限 了，现在也可以被应用在小分子蛋白质、小分子的核酸等物 质之间的测定了。也可运用该技术直接检测在两个分子之 间建立一个动力的模型[14]。将表面等离子体共振技术用于 对蛋白质中靶向小分子活性化合物进行检测，检测结果显 示，该技术得到的结果比传统技术所得到的结果更加丰富， 且真实可靠性比传统方法也高，说明
SPR 技术的检测结果更
加稳定[15]。许多研究人员研究了表面等离子体共振技术在 筛选蛋白质偶联抗体的相关药物的研制。
G -蛋白偶联受体
在细胞信息传导中是个重要蛋白质的存在，其中存在7次抗
体，有相对较低的同源性，当配体作用在抗体上时，让受体与 相应蛋白质结合，使蛋白质被激活。细胞激素与神经递质细 胞通过配体进行内外的信息交流，使药物达到的效 果。直到现在有
500多个靶向蛋白被发现，其中大部分都是
配体蛋白质[16]。
2.4
在抗感染中药中的应用为使得抗原和抗体的充分发
挥作用，采用表面等离子体共振生物传感器直接对其进行检 测。将传感芯片与吸附法吸附出的抗感染药物中的有效成 分进行结合[17]。为方便检测，将进样系统管道设计成CCSVC
U 形，
在管道中传感芯片上的骨架物质将与抗感染中药中所含的 有效成分进行偶联作用，然后经过灵敏度较高的电荷耦合器
•
197 •
件接受光信号进行检测，在计算机中进行数据处理，输出相 应的参数。为了更加接近现实的环境，必须选择合适的研究 对象与受体，要提前将受体细胞进行粉碎或者细胞培养放在 传感芯片表面，还要避免在操作过程中对蛋白质组织和活性 的破坏，检查完毕后在进行相关有效成分的检验和互相作用 的过程，由此可得到抗感染中药的有效成分在被检测时所得 出的参数常数，说明抗感染中药中的有效成分对相应抗体的 影响作用。这种方法的生物传感器的灵敏度高、高效快捷、 可以准时地对样品测定完毕。运用直接测定法对抗感染中 药和相关受体进行相互作用的测定与研究，可确定存在中药 中的有效成分对哪些受体可产生作用，并能直接获取相关的 参数信息，对研究表面等离子体共振技术在药物研究中应用 奠定了基础，给出了以后研究者的参考数值和依据，为发展 中医药研究创新也打下了基础[18]。
2.5在医药学中的应用在现代的临床中要求对病症
快速定义，准确，为患者赢得一切机会。这就需要在治 疗和诊治过程中要做到技术和医术完美结合，要求的现代技 术水平也十分高。现在的许多检测方法的检测时间长，过程 麻烦，等待时间过长，可能导致患者的病情被耽误，就比如酶 联免疫吸附法、化学发光法、射线放射检测、病理组织切片检 测等检测方法的操作就比较复杂，所需的样品的数量也多， 而且检测过程中需要标记。这也促使了生物技术进步，使高 灵敏度、方便、快捷、免标记的检测方法不断出现，解决现在 在检测技术上的缺陷。表面等离子体共振技术就具备上述 优点，在检测方面成为研究的热点话题，不断更新。有研究 人员将患有癌症的人的癌细胞与正常人的血清中白细胞的 黏附因子进行比对分析，分别采用表面等离子体共振技术和 酶联免疫吸附法两种方法分别进行测定比较[19]。经检测结 果显示，两种方法所得的结果相同，但是在检测速度和效率 上，酶联免疫吸附法却比表面等离子体共振技术较弱，并没 有表面等离子体共振技术的高效快捷，许多学者也认为二者 的作用可以相互互换，用生物传感器代替酶联免疫检测技术 的测定。经过多年的研究结果显示，表面等离子体共振生物 传感器可检测出人血清中的癌细胞的存在，说明可以作为临 床上癌症患者诊断是否患癌症的手段。表面等离子体共振 技术在研究老年人阿尔兹海默症的中也有重要的作用， 可通过对健康人和患有阿尔兹海默症患者的抗原和抗体结 合的特点，为研究如何老年痴呆症提供了条件。该技术 的生物传感器还可用于新药筛选、检测药物残留等，检测靶 向蛋白质的受体与配体的特异性结合的关系。利用该技术 的生物传感器还可检测艾滋病病毒与其相应抗体之间的结 合作用，为临床上提供了科学的依据。表面等离子体共 振技术与其他的技术相结合，可以更加快捷便利的区分出不 同药物与蛋白质的结合情况。
利用S P R 生物传感器研究了 杀鼠灵与人血白蛋白的结合、解离常数，该研究表明S P R 生 物传感器可以用于药物与病毒的相互作用研究[2"]。表面等 离子抗体共振生物传感器还可以检测药物残留，有研究显示 相关的对动物尿液中的二甲嘧啶检测可说明这一问题[21]。
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表面等离子体共振传感器的发明创造对医药行业的发展起 到了重大的推动作用，使得在临床研究和医药研究发展的过 程中可以节省时间，节约成本，创造更大的奇迹。
3结束语
表面等离子体共振技术在许多领域都取得了不少的成
就，如在食品安全监测、药物残留检测、生命科学研究、环境 检测、中医药发展领域等都取得了非凡的成就，也有不少惊 人的成果研究。并且现在该技术在国际上也深受欢迎，成了 研究热点。还要继续加大对该技术的研究与创新，使多技术 联用解决现有的缺点。表面等离子体共振技术与传统的检 测技术相比，高效快捷、方便、节约成本、灵敏度高，但是也存 在缺点，例如作为新技术的仪器费用较高，检测芯片的制备 较麻烦，注意事项较多，希望在不断研究创新的过程中能对 这些不足之处进行改进。尽量将仪器微型化、优化数据处理 系统、提高灵敏度、扩大检测范围，发展多技术联用、降
低费 用等。在现代技术的迅猛发展稳定时代，表面等离子体共振 技术会被大面积应用在临床、医药、食品等各个方面的检测， 会成为未来的新星。
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因此，患者方案中存在同时曲马多缓释片、丁丙诺 啡透皮贴及缓释片的情况不合理。
3总结
患者为老年男性，因“左上腹及背部疱疹2月余，疼痛加
重1月”人院，诊断为“带状疱疹后神经痛”。患者药物 方案先后使用了钙离子通道调节剂加巴喷丁胶囊、5-羟胺 和去甲肾上腺素再摄取抑制药度洛西汀肠溶胶囊、弱阿片类 药物曲马多、非甾体抗炎药吲哚美辛和氟比洛芬酯注射液、 抗抑郁药复方制剂氟哌噻吨美利曲辛片、强阿片类药物丁丙 诺啡透皮贴和缓释片镇痛。并先后行微创介人 。但患者自诉疼痛无明显缓解，N R S 评分8分，疼痛控 制并不满意，嘱继续服药观察效果，随访。
在临床药师实施药学监护的过程中，对该患者药物 方案进行了分析讨论，主要存在问题:①医嘱中存在曲马多、 5-羟胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药度洛西汀肠溶胶囊 及抗抑郁药复方制剂氟哌噻吨美利曲辛联合使用的问题，三 者存在药物相互作用，可能会增加5-羟胺综合征的发生 风险。建议度洛西汀肠溶胶囊与氟哌噻吨美利曲辛中选用 一种即可，曲马多换用其他阿片类药物;②吧人伽用于带状 疱疹后神经痛未见相关指南或专家共识推荐，医嘱中使用的 吲哚美辛栓及氟比洛芬酯注射液不合理;③医嘱中存在同时 使用3种阿片类药物：弱阿片类药物曲马多缓释片、阿片受 体部分激动剂透皮贴剂及强阿片药物缓释 片，三者联用不合理，容易产生阿片类不良反应且镇痛效果
不会叠加，建议选择一种即可。
本文中，临床药师对1例带状疱疹后神经痛的方案 运用循证药学的思维进行了分析讨论，体现了循证药学临床 思维在工作中的重要性以及临床药师在患者用药过程 中的重要作用，有助于提高临床药师的药学服务水平，促进 合理用药。
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