无菌制剂容器密封完整性CDE发补那些事
法规是国家意志的体现，是行业行动的指南。但只有法规要求，没有技术参考标准，大家该怎么做呢？
2020年5月14日，国家药监局发布了62号文《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》,并同时发布了政策解读，宣告了注射剂一致性评价正式启动。由此而来的将是数千亿市场的大变局，以及技术和生产体系的大变革。同日，CDE关于发布2号文，包含《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等共3个技术文件，其中关于药品包装方面的严苛规定，使得整个行业面临包装系统相容性、包装密封完整性技术难题。 （上面都是套话大家可以忽略，下面说重点）
关于注射剂包装系统相容性参考法规及技术指导原则较多
国外：
国内：
但关于包装密封完整性的法规及可供参考的技术指导资料较少
国外：
>USP <1207>无菌产品包装完整性评价
> USP <1207.1 >产品生命周期中的包装完整性测试一检测方法选择和验证 > USP <1207.2〉包装完整性泄露测试技术
> USP <1207.3>包装密封质量测试技术
国内：
刚刚定稿的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》：稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。 关于无菌制剂包装密封完整性验证方法，目前国内还没有出台相关确定性方法的测试标准。
就CDE关于这方面的发补内容、解析及大家关心的常见问题，小编整理汇总，大家拿走不谢,以期日后能够绕开这些坑。
第一中文
第一类：
发补内容：
1、请提供详细全面的容器密封性验证资料；
2、请提供包材密封性验证资料,方法需经适当的验证。双柱汽车举升机
原因解析：这类发补是CDE比较早期的意见，可能资料提交的也早，导致这方面内容的缺失，相信现在大家都不会有这种问题了。
第二类：
发补内容：
1、请采用经验证(灵敏度需符合要求)的方法对冻融循环样品和稳定性试验末期样品进行包材密封性检查；
2、请参照USP1207等技术要求对完整性检查，方法进行验证,注意研究明确方法的灵敏度,注意与微生物浸入法等密封性检查方法灵敏度进行比较。
3、本品采用0.03%苋菜红溶液抽真空法对灭菌后样品进行完整性检查，研究中请关注完整性检查参数和条件，包括苋菜红溶液浓度、真空度、时间等参数）对方法灵敏度的影响。
4、请参照USP1207提供包装系统密封性验证资料,如果方法的灵敏度无法达到USP1207规定的包装产品最大允许泄露限度水平,建议采用微生物挑战法进行包装容器密封性的测试并进行验证,关注微生物的种类、菌液浓度、浸入时间等。热再生
原因解析：这类发补是没有进行方法灵敏度研究，虽然做了验证，但所采用的验证方法属于概率法，在实验设计中没有考虑到诸多因素对概率法的影响，导致实验结果不可靠。有的案例用传统方法比如水法，并没有验证方法能检测的最小漏孔（即灵敏度），也没有与实际无菌控制的微生物侵入法进行灵敏度比较，无法说明拟采用的方法比现行的无菌控制方法检出能力更高。
第三类：
发补内容：
1、请进一步研究验证包装密封性：对验证所用的真空泄漏染法和微生物侵入法，需结合理论测算泄漏尺寸进 行实际阳性对照试验的确认（应注意阳性对照泄漏空隙尺寸选择的合理性），以进一步确认检测方法的灵敏 度。必要时还需对两种方法进行对比，进一步确认泄漏风险与检出能力的关系； 2、请提供容器密封性验证资料，建议采用两种方法对比验证，验证过程中应设定阳性对照组，同时关注验证方 法的灵敏度；
3、密封性验证方法可采用确定性检漏方法（如高压放电检漏法、真空衰减法）和概率性的检漏方法（如微生物 侵入法、水法），同时设立阳性对照组进行对比验证（包括方法的灵敏度），请采用至少两种方法验证本品容器的密封性；
4、建议参照USP<1207、1207.1、1207.2、1207.3>或注射剂相关行业指南继续完善容器密封性验证研究资料，评 估包装容器对样品的保护性和适应性。验证方法可采用确定性检漏方法（如：激光顶空法、真空衰减法）和 概率性检漏方法（如：微生物侵入法、水法）
，同时设立阳性对照组进行对比验证（包括方法的灵敏度）。若采用概率性检漏方法验证，请明确验证样本量的依据。
原因解析：这类发补除了上面已提到的内容，都有一个共性问题就是缺少阳性对照组。有的药企在做密封性研究时，只是用到设备验证的标准漏孔，并没有在实物上制备阳性样品，因此受到了药审中心的挑战。有的药企虽然制备了阳性样品，但是阳性样品制备方法不合理，比如用针扎一下胶塞，然后拔掉，即完成了阳性样品制备。
以上发补信息得出以下结论：
1、密 封 性 是 否 要 做？
答案是肯定的，密封性必须要做。懒人运动机
动物添加剂2、密 封 性 怎 么 做？
应当验证所用包装密封性方法的灵敏度，验证方式严谨科学；不管用什么方法申报，应当和微生物侵入法关联。如选用二种以上方法验证，必要时所有方法之间要相互关联。
3、阳 性 样 品 是 否 必 需？
答案是肯定的，必须用阳性样品来验证检测限（灵敏度），不能仅通过仪器自带的微型流量计或者标准漏孔来确定检测限。
插播一段广告：
激光打孔技术，是美国FDA公认的，USP1207引用的最权威的阳性样品制备技术。可采用激光打孔方式制备阳性样品，相比其他制备方法的优势在于：漏孔几何形状和内部气体流动行为最接近真实缺陷，激光打孔产生的泄漏通道是不规则的曲折通道，非常接近真实的缺陷。每一个漏孔都有配置漏孔校验证书，确保漏孔尺寸可追溯。当前，激光打孔技术在硬质玻璃或塑料材质上最小可打的孔径大约是3um，如果更小的孔很容易被环境的灰尘杂质堵塞。
不管进行确定方法的开发验证还是概率性方法的试验设计，阳性样品的选择都要谨慎，尽量选择流量计量校准方式的样品。有研究表明采用光学检测计量方式的样品孔径与泄漏率线性较差。
（以上数据来源于网络）
其他常见问题：
1、USP<1207>《无菌制剂包装完整性评估》中规定硬质容器最大允许泄露限值可以采用0.1-0.3μm。具体如何开展试验？
首先，包装最大允许泄漏限值是依据产品的理化特性及微生物属性要求确定，具有产品针对性。最大允许泄漏限值的设定可参照PDA Technical Report No. 27 Pharmaceutical Package Integrity (1998)。开展完整性评估时，一定要先依据产品的理化特性及微生物属性要求建立泄漏率标准（或最大允许泄漏限值），然后根据泄漏率标准进行包装完整性研究及验证，用验证结果证明产品在受控的状态下生产，可以确保其在运输、储藏及使用过程中的包装完整性，也就是没有超过最大允许泄漏限值的泄漏。如不建立最大允许泄漏限值，直接采用0.1-0.3μm也可以，该限值默认可以保证无菌产品的理化特性和无菌性。采用0.1-0.3μm作为最大允许泄漏限值，就要选择灵敏度可以达到该限值的检测方法，例如氦质谱法，并进行相应的方法学验证。此时可以不进行物理方法和微生物方法相关性研究，因此限值已知远较微生物方法灵敏，进行合理性说明即可。目前国内常见的确定性方法灵敏丝网除沫器安装
度都达不到MAll值，需要和微生物方法进行关联研究。
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