一种3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酸的制备方法与流程

一种3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法
技术领域
1.本发明属于医学制药领域，具体涉及一种新冠特效药中间体的制备方法。

背景技术：

2.疫苗预防与药物相结合的策略或应成为应对新冠疫情的主要手段，尽管全球疫苗接种在加速，但是药物仍不可或缺。
3.辉瑞研发的帕罗维德(paxlovid)是sars-cov-2的主要蛋白酶3cl的抑制剂，这是一种必需的病毒酶，是将前体蛋白加工成具有功能的产品所需要的。这种药物通过与蛋白酶的活性部位结合而起作用。而3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸是合成帕罗维德的一个分子片段，在帕罗维德的合成中占有重要的作用，目前急需开发一种工艺简单、产品纯度高的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l
‑ꢀ
缬氨酸的合成方法，来满足合成帕罗维德的需要。

技术实现要素：

4.发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法。
5.技术方案：一种3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，合成路线如下：
[0006][0007]
1)在惰性气体保护下，把l-叔亮氨酸加入溶剂中，搅拌，冷却至一定温度后，滴加三乙胺，完成后继续搅拌30分钟，得到l-叔亮氨酸三乙胺盐；
[0008]
2)三氟乙酸乙酯经过处置，后在一定温度下，滴加入第一步的溶液中，滴完后继续搅拌10分钟，然后升温至室温，继续搅拌至固体完全消失；
[0009]
3)减压蒸馏除掉溶剂和低沸物，得略带淡黄的晶体状固体，加入溶剂洗涤固体，然后过滤，得到白晶体3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸三乙胺盐；
[0010]
4)将上述白晶体重新用去离子水溶解，冰水浴冷却后，缓慢滴加浓盐酸，然后加入溶剂萃取，分出有机相，水层用溶剂继续萃取两次，合并有机相，用去离子水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥；
[0011]
5)过滤掉硫酸镁，减压蒸馏除去溶剂，得无透明油状物继续用真空烘箱在低温下减压干燥，得到产物3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸，收率≥95％。
[0012]
进一步的，所述的步骤1中，反应所需的溶剂为甲醇或乙醇中的一种；滴加三乙胺的温度为-10-30℃，优选为0-5℃；溶剂用量为l-叔亮氨酸质量的5-10 倍，优选为6～8倍。
[0013]
进一步的，所述的步骤1中，惰性气体保护是指反应过程中，从反应过程中全程在
缬氨酸三乙胺盐白晶体96克。
[0030]
四、制备3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸
[0031]
将上步得到的白晶体重新加入带有机械搅拌、温度计的1升四口烧瓶，加入去离子水300ml，搅拌后固体溶清，反应物用冰水浴冷却。冷却至5℃以下后，量取浓盐酸40ml,缓慢滴加。滴加完毕后撤去冰水浴，加入乙酸乙酯400ml，搅拌15分钟，转入分液漏斗中分层。分出有机相后，水层用乙酸乙酯萃取两次，每次用量为100ml，合并有机相，用水洗涤两次，每次用水150ml，有机相再用150ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸镁干燥。
[0032]
五、提纯3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸
[0033]
过滤除去无水硫酸镁，减压旋蒸除去溶剂，得无透明油状物84.1克。将此油状物转移至真空干燥箱中，10℃下持续抽真空干燥7小时，得产物白晶体65.2克，收率为95.8％，lc分析含量为99.91％。

技术特征：

1.一种3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：包括以下合成步骤：(1)在惰性气体保护下，把l-叔亮氨酸加入溶剂中，搅拌，冷却至一定温度后，滴加三乙胺，完成后继续搅拌30分钟，得到l-叔亮氨酸三乙胺盐；(2)三氟乙酸乙酯经过处置，后在一定温度下，滴加入第一步的溶液中，滴完后继续搅拌10分钟，然后升温至室温，继续搅拌至固体完全消失；(3)减压蒸馏除掉溶剂和低沸物，得略带淡黄的晶体状固体，加入溶剂洗涤固体，然后过滤，得到白晶体3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸三乙胺盐；(4)将上述白晶体重新用去离子水溶解，冰水浴冷却后，缓慢滴加浓盐酸，然后加入溶剂萃取，分出有机相，水层用溶剂继续萃取两次，合并有机相，用去离子水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥；(5)过滤掉硫酸镁，减压蒸馏除去溶剂，得无透明油状物继续用真空烘箱在低温下减压干燥，得到产物3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸，收率≥95％。2.根据权利要求1所述的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤1中，反应所需的溶剂为甲醇或乙醇中的一种；滴加三乙胺的温度为-10-30℃；溶剂用量为l-叔亮氨酸质量的5-10倍。3.根据权利要求1所述的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤1中，惰性气体保护是指反应过程中，从反应过程中全程在反应器顶部通入氮气或氩气。4.根据权利要求1所述的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤2中，三氟乙酸乙酯和l-叔亮氨酸的摩尔比为：1～1.5:1；滴加三氟乙酸乙酯的过程中，控制温度为-10-30℃。5.根据权利要求1所述的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤2中，三氟乙酸乙酯的处置过程为室温下用0.5～3％质量的固体碳酸钠或碳酸氢钠搅拌15～30分钟，然后过滤除去碳酸钠或碳酸氢钠。6.根据权利要求1所述的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤3中，洗涤晶体所用的溶剂为非极性溶剂，具体如下：乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、环己烷、正己烷。7.根据权利要求1所述的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤4中，去离子水的量是3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸三乙胺盐质量的3-8倍。8.根据权利要求1所述的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤4中，浓盐酸的量为3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸三乙胺盐质量的0.3～1倍。9.根据权利要求1所述的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤4中，萃取所用溶剂为乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷等其中的一种或混合溶剂。10.根据权利要求1所述的3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤5中，真空干燥时的真空度≥-0.95mpa，温度为0～50℃。

技术总结

本发明公开了一种3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酸的制备方法，该制备方法具体为：L-叔亮氨酸在溶剂中与三乙胺成盐，然后在低温下滴加三氟乙酸乙酯反应，反应结束后，产物经洗涤、浓缩后得到三乙胺盐晶体，再通过酸化、萃取、浓缩、干燥等后处理方式，得到3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酸。本发明能有效解决产品3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酸外观发黄问题，提高产品纯度。且该发明工艺简单，产品收率高，设备要求低，适合工业化生产。本发明的3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酸是合成新冠药帕罗韦德的中间体。德的中间体。