(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010640062.4
(22)申请日 2020.07.06
(71)申请人 昆山亚香香料股份有限公司
地址 215300 江苏省苏州市千灯镇汶浦中
路269号
(72)发明人 陈清 周军学 强剑康 汤建刚
黎信业 汤化雪 刘天进
(74)专利代理机构 宿迁市永泰睿博知识产权代
理事务所(普通合伙) 32264
代理人 陈臣
(51)Int.Cl.
C07D 277/24(2006.01)
(54)发明名称一种硫噻唑的合成方法(57)摘要本发明属于有机合成领域，公开了一种一种硫噻唑的合成方法，以乙酰乙酸甲酯和3-溴-3-氯丙基乙酸酯在碱性条件下制备4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯的步骤；4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯在酸性条件下水解制备3-氯-3-乙酰丙醇乙酸酯的步骤；以 3-氯-3-乙酰丙醇乙酸酯和双硫代氨基甲酸铵在酸性条件下制备2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑的步骤；以2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑在酸性条件下，加入氧化剂制备4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑的步骤；以4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑在碱性条件下，制备4-甲基-5-(β-羟乙基)-噻唑的步骤。本发明的合成方法整体反应条件温和，后处理简单，适合中试 和工业化生产。权利要求书2页 说明书4页CN 111635375 A 2020.09.08
C N 111635375
A
1.一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，按如下反应过程进行，
包括如下步骤：
稀土硅铁合金
以乙酰乙酸甲酯和3-溴-3-氯丙基乙酸酯在碱性条件下制备4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯的步骤；
4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯在酸性条件下水解制备3-氯-3-乙酰丙醇乙酸酯的步骤；
以3-氯-3-乙酰丙醇乙酸酯和双硫代氨基甲酸铵在酸性条件下制备2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑的步骤；
以2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑在酸性条件下，加入氧化剂制备4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑的步骤；
以4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑在碱性条件下，制备4-甲基-5-(β-羟乙基)-噻唑的步骤。
2.如权利要求1所述的一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，上述a步骤中，将乙酰乙酸
甲酯溶于无水四氢呋喃或无水乙醚，在-5
~10℃惰性气体保护下，分批投入1.1
~
1.2摩尔当
量的60%钠氢或滴入1
~1.2摩尔当量的正丁基锂溶液，投入或滴入完毕，滴入3-溴-3-氯丙基
乙酸酯的四氢呋喃溶液，反应2
~4个小时，然后升温至回流，继续反应0.5
~
1小时。
3.如权利要求2所述的一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，上述b步骤中，在反应容器
中加入4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯，加入10
~30%的硫酸，反应完毕，用碱中和，用
二氯甲烷萃取。
4.如权利要求3所述的一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，上述c步骤中，常温下，在
功率变送器原理反应容器中加入3-氯-3-乙酰丙醇乙酸酯，加入3
~10%的稀盐酸，然后加入二硫代氨基甲酸
铵水溶液，开启搅拌，升温至45
~60℃反应3
~
参红祛瘀散结胶囊8小时，反应完毕，冷却至0
~
5℃，过滤出白固
体，烘干得2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑。
5.如权利要求4所述的一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，上述d步骤中，常温下，将2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑溶于水中，加入一定量的36%的浓盐酸，然后升温
到40
~60℃，滴入双氧水，检测反应完毕后，冷却，调节PH至中性，用二氯甲烷萃取，蒸干，得
4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑。
6.如权利要求5所述的一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，上述e步骤中，常温下，将
4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑投入到反应瓶中，加入甲苯，投入5
~15%的氢氧化钠溶液，
搅拌至反应完成，得4-甲基-5-(β-羟乙基)-噻唑。
一种硫噻唑的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种硫噻唑的合成方法。
背景技术
保健油
[0002]硫噻唑，化学全称为4-甲基-5-(β羟乙基)-噻唑，是一种名贵的香料，它具有坚果豆香、奶香、蛋腥气和肉香，可用于坚果类、奶香肉类及调味料香精中。元器件清单
[0003]现有技术合成方法较多，目前主要为：一是利用α-乙酰-γ-丁内酯为原料，通过氯化，水解脱去羧基等反应得到 4-甲基-5-(β-羟乙基)-噻唑，步骤较长，副反应较多，导致产率较低，α-乙酰-γ-丁内酯氯化易发生γ位取代难以分离。二是 以3-卤-3-乙酰丙醇和硫代甲酰胺为原料制得，原料可由乙酰乙酸乙酯在氧化剂作用下与环氧乙烷反应得到，在酸性介质中水解后再与原料硫代甲酰胺反应得到，该反应整体过程收率较低，成本较高。三是以2，3-二氯-2-甲基-四氢呋喃或者相对应的双溴化合物与硫代甲酰胺反应进行合成，加如有机酸酯等束酸剂对反应有利。此方法虽然提高了收率，但是其原料2，3-二氯-2-甲基-四氢呋喃本身价格较高，增加了成本。
[0004]因此，当前提高整体收率，降低成本是合成硫噻唑研究人员重要课题。
发明内容
[0005]本发明旨在提供一种硫噻唑的合成方法，该方法缩短了反应过程，提高了整体收率。
[0006]为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，按如下反应过程进行，
包括如下步骤：
a.以乙酰乙酸甲酯和3-溴-3-氯丙基乙酸酯在碱性条件下制备4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯的步骤；
b.4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯在酸性条件下水解制备3-氯-3-乙酰丙醇乙
酸酯的步骤；
c.以3-氯-3-乙酰丙醇乙酸酯和双硫代氨基甲酸铵在酸性条件下制备2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-
噻唑的步骤；
三聚氰胺模压门板d.以2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑在酸性条件下，加入氧化剂制备4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑的步骤；
e.以4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑在碱性条件下，制备4-甲基-5-(β-羟乙基)-噻唑的步骤。
[0007]进一步地，上述a步骤中，将乙酰乙酸甲酯溶于无水四氢呋喃或无水乙醚，在-5~10℃惰性气体保护下，分批投入1.1~1.2摩尔当量的60%钠氢或滴入1~1.2摩尔当量的正丁基锂溶液，投入或滴入完毕，滴入3-溴-3-氯丙基乙酸酯的四氢呋喃溶液，反应2~4个小时，然后升温至回流，继续反应0.5~1小时。
[0008]进一步地，上述b步骤中，在反应容器中加入4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯，加入10~30%的硫酸，反应完毕，用碱中和，用二氯甲烷萃取。
[0009]进一步地，上述c步骤中，常温下，在反应容器中加入3-氯-3-乙酰丙醇乙酸酯，加入3~10%的稀盐酸，然后加入二硫代氨基甲酸铵水溶液，开启搅拌，升温至45~60℃反应3~8小时，反应完毕，冷却至0~5℃，过滤出白固体，烘干得2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑。
[0010]进一步地，上述d步骤中，常温下，将2-巯基-4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑溶于水中，加入
一定量的36%的浓盐酸，然后升温到40~60℃，滴入双氧水，检测反应完毕后，冷却，调节PH至中性，用二氯甲烷萃取，蒸干，得4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑。
[0011]进一步地，上述e步骤中，常温下，将4-甲基-5-（β-乙酰氧乙基）-噻唑投入到反应瓶中，加入甲苯，投入5~15%的氢氧化钠溶液，搅拌至反应完成，得4-甲基-5-(β-羟乙基)-噻唑。
[0012]本发明的有益效果为：
1、本发明的制备方法，反应步骤较之前以α-乙酰-γ-丁内酯为原料的反应节省一步，节省了反应时间。
[0013]2、本发明整体收率达到50%以上，且成本较低，避免较多副反应发生。
[0014]3、本发明整体反应条件温和，后处理简单，适合中试和工业化生产。
具体实施方式
[0015]下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
[0016]实施例1
将11.6g(0.1mol)的乙酰乙酸甲酯溶于300ml无水四氢呋喃中，在0℃，氮气保护下，分批投入4.8g(0.12mol)60%钠氢，然后滴入21.5g (0.1mol)3-溴-3-氯丙基乙酸酯的50ml四氢呋喃溶液，投入完毕，继续反应2个小时，然后升温至回流反应0.5~1小时。反应经GC -MS检测完成后，将温度降低至0℃，缓慢滴入足量的5%稀盐酸，调节PH至中性，用乙醚萃取，然后蒸除乙醚得24g的4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯粗品，经GC -MS检测含量为95%的4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯，另含有2.8% 的 4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-溴丁酸甲酯，双取代杂质含量不足1%，无卤代杂质不足1%，无需要进一步纯化，直接投入下步反应。
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