张奇涵
【摘 要】世界卫生组织（WHO）统计资料表明，2007年，全球新确诊的肿瘤病人多达1200万，而过去几年来，全球每年死于癌症的病人高达700万人以上，非常接近死于急性心血管病的人数。WHO官员预测今后几年癌症有取代心血管疾病成为人类第一杀手的趋势，广谱高效的抗癌药物的需求将日益增加。目前应用的抗癌药中，植物来源的紫杉醇（Paclitaxel or TaxolTM）及其衍生物被公认为是广谱、活性强的抗癌药物，尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌等有很好的疗效，已在60多个国家获准临床应用，被美国肿瘤研究所认为是最有效的抗癌药物之 【期刊名称】《大学化学》
医用消毒灭菌【年(卷),期】2010(025)B04
制作无纺布手提袋【总页数】8页(P40-47)
【关键词】抗癌药物;紫杉醇;天然药物;世界卫生组织;广谱高效;临床应用;心血管疾病;统计资料二维液相谱
【作 者】张奇涵
【作者单位】北京大学化学与分子工程学院,北京100871
【正文语种】中 文
【中图分类】S791.49
世界卫生组织(WHO)统计资料表明，2007 年，全球新确诊的肿瘤病人多达1200 万，而过去几年来，全球每年死于癌症的病人高达700 万人以上，非常接近死于急性心血管病的人数。WHO 官员预测今后几年癌症有取代心血管疾病成为人类第一杀手的趋势，广谱高效的抗癌药物的需求将日益增加。目前应用的抗癌药中，植物来源的紫杉醇(Paclitaxel or TaxolTM)及其衍生物被公认为是广谱、活性强的抗癌药物，尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌等有很好的疗效，已在60 多个国家获准临床应用，被美国肿瘤研究所认为是最有效的抗癌药物之一。
1 紫杉醇的研究与开发历史［1-5］
紫杉醇最初是在美国国家癌症研究所-美国农业部(NCI-USDA)的植物筛选计划中从太平洋紫杉中分离得到的。 太平洋紫杉(Pacific yew(即短叶红豆杉(Taxus brevifolia))的树皮很早就被生活在美国西北部的一些部族用作消毒剂、堕胎药及皮肤癌，但早先并未引起科学家的兴趣。直到1962 年，植物学家巴克莱(Arthur Barclay)在华盛顿州发现了鲜为人知的太平洋紫杉，经美国国家癌症研究所测试，发现其提取物具有细胞毒性。1965 年，北卡罗来纳大学的M·E·沃尔(Monroe E.Wall)和M.C.瓦尼(M.C.Wani)接受了进一步系统研究太平洋紫杉有效成分的任务。他们发现树皮的提取物能够杀死白血病细胞，随后以0.02%的收率从干树皮中分离到了一种活性成分，按其结构和来源命名为紫杉醇(taxol)。但其后几年的研究几乎导致紫杉醇被雪藏——NCI 没有发现它具有独特的应用前景，而其他一些测试中的药物具有与紫杉醇相似甚至更优的抗癌效果；另外，紫杉醇的难于获得和极差的水溶性也是原因之一。只是由于NCI的Matthew (Matt)Suffness 及紫杉醇发现者M.E.Wall 等科学家的一再坚持，NCI 才于1977 年同意对紫杉醇进行进一步的研究，但并未引起更多的注意。
真正的转机来自于艾伯特.爱因斯坦医学院的Susan B.Howitz 的研究成果［6］。1979 年，Susan B.Horwitz 和她的学生Peter B.Schiff 发现紫杉醇具有一种全新的抗癌作用机理，与当时任何已知的其他抗癌药物(如长春碱、美登木素等)的作用机理都不相同。紫杉醇属于有丝分裂抑制剂，可以诱导和促进微管蛋白聚合，促进微管装配及抑制微管解聚，从而导致抑制癌细胞纺锤体的形成，阻止有丝分裂的完成，从而起到抗癌的作用。这种新型的作用机理重新唤起了人们对紫杉醇的兴趣和投入。1982 年，基本完成了紫杉醇的制剂研究和毒理学研究；1983年，开始进入I 期临床研究；1985 年，进入Ⅱ期临床研究；1990 年，开始进入Ⅲ期临床研究。1992 年，美国食品药品管理局(FDA)批准紫杉醇上市，商品名为Taxol，用于卵巢癌。1994 年，批准其用于乳腺癌，后来又用于非小细胞肺癌和卡波斯肉瘤。到2000 年，紫杉醇成为有史以来最畅销的抗癌药，年销售额达16 亿美元。磁卡读卡器
2 来源、分离方法、命名、理化性质、结构鉴定与全合成 2.1 来源
紫杉醇最早自短叶红豆杉树皮中分离得到，在其他红豆杉属植物中均有存在但含量都较低
［7］。红豆杉属植物为红豆杉科常绿乔木或灌木，全世界共11 种，分布于北半球的温带至亚热带地区，包括短叶红豆杉(Taxus brevifolia)，欧洲红豆杉(T.baccata)，云南红豆杉(T.yunnanensis)，中国红豆杉(T.chinensis)等。在欧洲，更为常见的是欧洲红豆杉(Taxus baccata)，具有明显的毒性，常有牲畜和人误食中毒的事情发生，其毒性源于所含有的有毒生物碱紫杉碱(taxine A、B)；因而后来有一个有趣的观点：如果当年在NCI 抗癌活性成分筛选计划中沃尔和瓦尼拿到的是T.baccata 而非T.brevifolia 的树皮，要么会因萃取物的毒性而停止分离，要么只能得到紫杉碱，都不会有机会发现Taxol。幸运的是，美国农业部的收集计划中送来的唯一样品是T.brevifolia，而其中紫杉碱的含量极微，紫杉醇从而有幸成为30 年来最为公众瞩目的植物来源的化合物［4］。
2.2 分离纯化方法
M.E.Wall 和M.C.Wani 最初得到紫杉醇所采用的方法［8］，是利用乙醇提取树皮干粉，除去乙醇后的浸膏在水-氯仿中分配，氯仿萃取物顺序经过florisil、Sephadex LH-20 和硅胶柱层析分离后在含水甲醇中重结晶得到纯品。其后的研究表明，乙酸乙酯-丙酮(1：1)混合溶剂萃取能够有效减少萃取物中杂质的含量。在植物体中与紫杉醇共存的各种类似物中，
Cephalomannine 仅在侧链3`的N 上的酰基不同，结构与紫杉醇最为接近，对分离的影响也最大。D.G.I.Kingston 等［9］发现OsO4能选择性氧化Cephalomannine 的侧链上的双键成二醇，而紫杉醇却不受影响，使二者结构差别增大从而更易于分离。OsO4毒性大且价格昂贵，不适于实际应用；而以O3作为氧化剂的Murray 改良法［10］则具有实用价值。
2.3 名称
紫杉醇，商品别名泰素、紫素、特素，英文通用名称为Paclitaxel。
由于20 世纪的紫杉醇供应危机影响及被作为抗癌特效药的认知，Taxol 这一名称广为公众所知。虽然一般认为是沃尔和瓦尼最早使用了这个名字，但后来却发现早在20 世纪初就有公司(Continental Laboratories)将“Taxol”作为注册商标使用。因其隐含的巨大的商业利益，施贵宝(BMS)公司最后获得了商标TaxolTM的权利，而紫杉醇的通用化学名称也由Taxol 变为Paclitaxel。现在，Taxol 和Aspirin 一道成为美国最具知名度的药物名称［4］。非标夹具
2.4 理化性质
紫杉醇为白针状结晶，熔点213～216℃(分解)，为-49°(甲醇)，分子式C47H51NO14，相对分子质量853.92。无臭无味，不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。
2.5 结构鉴定［8］
陶瓷咖啡壶紫杉醇于1967 年即已分离得到，但由于结构复杂、样品数量不足，结构鉴定历经数年才被解决。X 射线衍射分析是复杂天然产物分子结构解析最为有力的方法，虽然在紫杉醇的结构研究过程中培养了多个卤代化合物的晶体，但均不适于进行X 射线衍射分析。直到1971 年，选择在温和的碱催化条件下将紫杉醇甲醇解为化合物Ⅱ、Ⅲ，再将Ⅱ、Ⅲ分别制成对溴苯甲酸酯(Ⅳ)和二碘乙酸酯(Ⅴ)以进行单晶X 射线衍射分析(图1)，结合核磁氢谱、质谱、红外光谱、紫外光谱等最终确定其结构和绝对构型为Ⅰ(图2)。
图1 紫杉醇结构鉴定中的甲醇解反应
图2 紫杉醇的分子结构(a)紫杉醇分子模型［19］；(b)紫杉醇“T 型”构象［5，23］。
2.6 全合成
紫杉醇含有11 个手性碳，具有特殊的三环［6 +8 +6］碳架和桥头双键及多个含氧取代基。复杂的分子结构、显著的抗癌活性和独特的作用机理以及天然来源的稀缺性，使紫杉醇引起许多有机化学家的兴趣，成为天然产物全合成的焦点化合物之一，先后有近40 个研究组参与研究。1994 年，美国的R.A.Holton 与K.C.Nicolaou 两个研究组几乎同时发表了紫杉醇的全合成工作［11-13］。随后，S.T.Danishefsky(1996 年)、P.A.Wender(1997 年)、T.Mukaiyama(1998 年)和I.Kuwajima(1998 年)4 个研究组也相继发表了各有特的全合成工作。
在合成战略上，K.C.Nicolaou，S.T.Danishefsky 和I.Kuwajima 采用会聚法(图3)，R.A.Holton 和P.A.Wender 采用直线法，而T.Mukaiyama 则采用直线-会聚联合路线。
R.A.Holton 及其同事是最早从事紫杉醇合成的研究组之一。在历经十余年对紫杉醇分子构象与反应性的深入研究以及对多种化学合成方法的改进和发展的基础上设计了合成路线，并以4%～5%的总收率成功地完成了紫杉醇的全合成。K.C.Nicolaou 研究组采用会聚法，仅用时3 年就完成了全合成；虽得益于当时已完成的若干紫杉醇合成方法的研究，但仍体现了该研究组综合运用各种有机合成方法合成复杂天然产物的超常水平。
图3 K.C.Nicolaou 研究组的紫杉醇全合成图示［14］
3 紫杉醇的药物来源
作为炙手可热的抗癌药物，紫杉醇需求巨大，但目前有限的药物来源不仅使其价格昂贵，也限制了临床的广泛应用。紫杉醇可以从红豆杉属植物的树皮中提取或采用细胞培养、真菌发酵、全合成与半合成等方法获得。红豆杉为天然散生［15］，是生长最为缓慢的树种之一，自然更新困难。红豆杉树皮中紫杉醇含量极低(约0.01%)，植物提取生产紫杉醇对红豆杉资源会造成毁灭性破坏。细胞培养生产紫杉醇一度被视为较理想的方法，BMS 公司已在德国采用这种方法进行生产［16］，但目前仍受困于产量低、稳定性差等难题，同时细胞培养产出的细胞材料尚需采用植物提取紫杉醇方法相同的工艺进行分离纯化，两项叠加的成本对其在价格上的市场竞争力有一定影响。真菌发酵法目前处于实验室研究阶段，尚无实用价值。紫杉醇全合成无疑是天然产物全合成的经典佳作，但因步骤长，产率低，不具备工业化生产的意义。相比而言，半合成紫杉醇则是当下最具商业应用价值的技术，也是目前美国施贵宝公司的“泰素”等商品化紫杉醇药物实际采用的生产方法。
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