备课素材:紫杉醇的发现、结构和功能 高二下学期生物人教版选择性必修3

紫杉醇发现、结构和功能
shlr2019版高中生物学选择性必修三说,我国科学家筛选出高产紫杉醇的细胞:
那么,什么是程控步进衰减器系统>直接染料紫杉醇
延时冲水阀紫杉醇(Taxol)是医药市场上最优秀的天然抗肿瘤药物之一,被认为是近20年内最有效的抗癌药物之一,同时也是全球销量第一的植物抗癌药。紫杉醇在临床上是用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的的一线药物,其国际医药市场需求巨大。
    1960年,美国国立癌症研究所(NCI)与美国农业部(USDA)成立了一个合作项目:由农业部负责向NCI提供植物样本用于抗癌药物的筛选。1962年8月,受雇于农业部的植物学家Barclay从华盛顿州收集了数公斤的短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮和枝叶,并将它们寄给了NCI。短叶红豆杉(图1),也称太平洋紫杉(Pacific yew),在自然条件下生长速度缓慢,再生能力差。从小树苗长成大树需要数百年,广泛分布在美洲、欧洲和亚洲,是经过了第四纪冰川遗留下来的活化石植物,在地球上已有250万年的历史,被称为植物中的“大熊猫”。
图1. 短叶红豆杉
    又过了两年,红豆杉样品被送到了北卡罗来纳州三角研究所天然产物实验室的Wall博士及其团队核心成员Wani博士(图2)手中。随后的研究发现,树皮的提取物对人口腔表皮样癌细胞有细胞毒性。然而,直到1966年,他们只能确定该活性化合物含有一些羟基(英文通常用-ol后缀表示羟基)。根据这一特征,加之其来源的植物属(Taxus),他们将该活性分子称为紫杉醇(taxol),但紫杉醇的结构式此时仍是未解之谜。
同年,Wall和Wani团队在分离和鉴定喜树碱的结构上取得成功,为抗癌药物喜树碱的研发奠定了坚实基础,NCI已经着手准备临床试验,一时间喜树碱的项目“看起来很热”。由于多数团队成员转去其它项目,紫杉醇的分离鉴定研究变得“无人问津”,Wall甚至劝告Wani“忘掉”短叶红豆杉。然而,Wani没有放弃,并坐了长达5年的“冷板凳”,在此期间,不断尝试将紫杉醇衍生化并期望获得单晶,进而鉴定结构。终于,在1971年,Wani成功得到了一个紫杉醇衍生物的单晶,并通过X射线衍射和核磁共振分析,完全确定了紫杉醇的结构!鞋楦机
   
    紫杉醇的结构如图3所示。它具有一个独特的6-8-6-4四环骨架,含有高达11个立体手性中心,且高度氧化。它的三维立体结构看起来就像一个“倒扣起来的碗”。化学家们无不感叹,紫杉醇是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。
图3. 紫杉醇的结构。
    紫杉醇的结构一经发表,便引起了全球科学家的关注。但由于紫杉醇的来源稀缺且单一,Wani博士从13千克干树皮样中只能萃取出大约半克纯化过的紫杉醇(仅有0.004%的收率),这使得相关的研发进展较为缓慢。在当时,人们发现紫杉醇主要存在于短叶红豆杉的树皮中,想要提前只得剥取树皮,而剥取树皮会造成树木的死亡和生态环境的破坏。1979年,美国叶史瓦大学的分子药理学家Horwitz博士(图4)在Nature 上撰文,首次阐明
风叶
了紫杉醇的独特抗癌机理。Horwitz博士发现该化合物是一种抗有丝分裂剂。在细胞有丝分裂时会形成大量微管构造物作为子细胞的骨架,在染体分布至两子细胞后这些微管便分解,完成细胞分裂。紫杉醇能促进微管蛋白聚合,抑制微管蛋白的解聚(图5)。
紫杉醇促进微管蛋白聚合。
Horwitz博士对紫杉醇的抗癌机制的阐明是一个里程牌式的事件,紫杉醇的药物研发由此进入了加速期。1980年,紫杉醇进入到动物实验阶段,对树皮的需求已经达到了数吨的级别。
如此大规模的开采红豆杉的树皮,引起了环保主义者的关注,并呼吁保护生物多样性和原生森林。更为棘手的是,研究人员发现紫杉醇有一个致命的缺陷:几乎完全不溶于水。事实上,无论紫杉醇被证明有多好,如果不能将其溶解以便可以进行静脉给药,它就毫无价值。但经过一年的尝试,NCI药物配方团队发现紫杉醇可溶于一种由蓖麻油制成的特殊制剂(商品名:Cremophor EL,聚氧乙烯蓖麻油,是一种非离子表面活性),这为紫杉醇进入人体临床试验铺平了道路。
    1984年,紫杉醇被批准进入I期临床试验。1985年,紫杉醇II期临床也按计划开展。到1988年,NCI首次公布了II期临床结果,发现它对复发性卵巢癌的有效率也达到了惊人的30%!要知道在那个时代,这类患者已无其他有效疗法。紫杉醇一时间成为“炙手可热”的明星药物!与此同时,对红豆杉树皮的需求也到达了数十吨。据报道,仅1989年,就砍伐了大约6000棵红豆杉树,但仅仅提取到了1.9千克的紫杉醇。据统计,在那时要想满足全美国的卵巢癌患者的需求,那么就需要每年砍伐超过30万棵红豆杉树才可以,这种获取紫杉醇的做法显然不可持续,且严重破坏生态环境。

本文发布于:2024-09-21 23:22:59,感谢您对本站的认可!

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