学术论著
中国医学装备2022年12月第19卷第12期 China Medical Equipment 2022 December V ol.19 No.12
*基金项目：黑龙江省卫生健康委科技计划(20210909040360)“甲状腺肿瘤多模态影像组学表现与BRAFV600E基因突变相关性研究”①齐齐哈尔医学院医学技术学院 黑龙江 齐齐哈尔 161006 ②齐齐哈尔医学院附属第一医院核医学科 黑龙江 齐齐哈尔 161041*通信作者：***************
作者简介：田洪达，男，(1995- )，硕士研究生，从事分子影像学研究。
[文章编号] 1672-8270(2022)12-0171-05 [中图分类号] R445.2 [文献标识码] A
Preparation and study of MRI targeted probe Gd-DOTA-pertuzumab for thyroid cancer/TIAN Hong-da, LI Zhong-yuan, HAO Li-guo, et al//China Medical Equipment,2022,19(12):171-175.
[Abstract] Objective: To prepare the targeted molecular probe Gd-DOTA-pertuzumab of magnetic resonance imaging (MRI) for overexpressed human epidermal receptor (HER-2), and to explore the feasibility of that in MRI application of thyroid cancer through detected the representation of nanoprobe gadolinium-DOTA-pertuzumab (Gd-DOTA-pertuzumab) and the MRI in nude mouse bearing the tumor. Methods: Pertuzumab was coupled with Gd, and then the targeted MRI molecular probe Gd-DOTA-pertuzumab for overexpressed human epidermal receptor (HER-2) was prepared. 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic-acid (DOTA) solution was excited after 1,2-Dichloroethane(EDC) and N-Hydroxysuccinimide (NHS) were added, and pertuzumab was added into them after that. The reaction of whole reaction system overnighted under room temperature after the system was mixed, and then the DOTA-pertuzumab was obtained through dialysis. After gadolinium chloride hexahydrate (GdCl 3-6H 2O) was added into the reaction system, the new reaction system was incubated within 6h under room temperature, and then the bovine serum albumin (BSA) was added into them. After that, we obtained the encapsulated nanoprobe Gd-DOTA-
pertuzumab with BSA post 5min under sonic oscillation. The female balb/c nude mice at 3-4 weeks of age were selected, and the thyroid cancer cells were injected on the back of nude mice to bear cancer. Finally, the signal of the nanoprobe in the mass within the body of nude mice with bearing cancer were observed. Results: The hydrodynamic size of the nanoprobe Gd-DOTA- pertuzumab was (117.52±6.23) nm, and the electric potential was (-23.46±3.57) mV . The size of nanoprobe Gd-DOTA- pertuzumab that was showed under transmission electron microscopy was (91.42±13.36) nm, and the relaxation rate was 24.18 mmol -1s -1. The results of laser confocal displayed the nanoprobe Gd-DOTA- pertuzumab was bound to cell surface. The results of in vitro MRI showed that T 1WI signal value increased gradually with the increasing of the concentration of nanoprobe Gd-DOTA-pertuzumab. It was clear that the signal values of the observed probe increased in the mass within the body of nude mice with bearing cancer, which was clear with the boundary of periphery tissue. Conclusion: The successfully synthesized Gd-DOTA-pertuzumab has favorable MRI characteristics and it can combined with target cells. It has important value in MRI diagnosis of thyroid cancer. [Key words] Magnetic resonance imaging (MRI); Cell imaging; Nanoprobe; Pertuzumab
[First-author’s address] School of Medical T echnology, Qiqihar Medical University, Qiqihar 161006, China.
[摘要] 目的：制备针对人表皮受体-2(HER-2)过表达的甲状腺癌靶向性磁共振分子成像纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗(Pertuzumab)(Gd-DOTA-pertuzumab)，通过检测纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab的表征、荷瘤裸鼠磁共振成像(MRI)，探究其应用于甲状腺癌MRI的可能性。方法：将Pertuzumab与钆剂偶联，制备HER-2过表达的甲状腺癌靶向性磁共振分子探针Gd-DOTA-pertuzumab。取1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)溶液，加入1,2-二氯乙烷(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)活化后，加入Pertuzumab，混合后在室温下振荡反应过夜，透析得到DOTA-pertuzumab。加入六水合氯化钆(GdCl 3-6H 2O)，室温下孵育6 h后加入牛血清白蛋白(BSA)，经超声振荡5 min后得到BSA 包裹的纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab。选用3～4周龄雌性balb/c裸鼠，在裸鼠背部注射甲状腺癌细胞进行荷瘤，观察该纳米探针在荷瘤裸鼠体内肿块信号。结果：纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab的平均水动力尺寸为(117.52±6.23)nm，平均电位为(-23.46±3.57)mV，经透射电子显微镜下显示纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab平均颗粒大小为(91.42±13.36)nm，弛豫率为24.18 mmol -1s -1。激光共聚焦显示纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab与细胞表面结合。磁共振体外成像显示随着纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab的浓度增加，磁共振T 1WI信号逐渐升高。清晰的观察到该探针在荷瘤裸鼠体内肿块信号增加，并与周围组织边界清楚。结论：成功合成的纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab具有良好的MRI特点，可与目的细胞靶向性结合，在甲状腺癌MRI诊断中具有重要价值。 [关键词] 磁共振成像(MRI)；细胞成像；纳米探针；帕妥珠单抗DOI: 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2022.12.036
田洪达① 李忠原② 郝利国① 高晓隆① 刘 强① 李春香②*
甲状腺癌磁共振成像靶向
纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗的制备及研究
*
近年来，甲状腺癌的发病率在女性内分泌肿瘤中处于前列[1]。甲状腺癌早期转移、局部复发是影响该
病变预后的重要因素。因此，早期的诊断和检测对于肿瘤的预后至关重要。通过传统的检查中超声、X射线
学术论著
不能较早的发现隐匿性病变。通过分子影像学手段，能更好的达到癌症早期诊断的目的[2-3]。目前，临床上有30%行磁共振检查的患者需使用对比剂，其中钆剂应用广泛，达40%[4]。钆为顺磁性物质，在磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)中T
1
表现为高信号，其特点不具备特异性，弛豫率较低，但可以与多种物质稳定结合。磁共振分子探针是医学影像的热门课题，优越性在于，在传统的MRI技术上，增加一个靶向性物质，与目的细胞特异性结合，从而达到早期对病变定性定量分析且所制备的探针应具有毒性低、质量小、特异性高等特点[5]。磁共振对比剂因具有提高图像的信噪比、利于病灶检出、区分肿瘤和水肿等优点，故逐渐得到了广泛的应用[6-7]。
纳米探针在分子影像中具有广泛的发展前景，可以为临床患者提供精准的和诊断。人表皮受体-2(human epidermal receptor-2，HER-2)可以在部分甲状腺癌中过表达，其HER-2的过表达对于甲状腺肿物的恶性程度判定存在着一定的意义[8]。帕妥珠单抗(Pertuzumab)可与HER-2胞外子结构域Ⅱ特异结合，通过阻断其同源二聚体及异源二聚体发挥抗肿瘤作用[9]。分子探针有显像物质、载体和靶向物质构成[10-11]。分子探针靶向物质可以是抗体、多肽和氨基酸分子[12-13]。本研究利用抗体Pertuzumab与靶点HER-2结合的特异性，制备出磁共振纳米级分子探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗(Gd-DOTA-pertuzumab)，检测该探针表征并探讨其成像特性。
1 材料与方法
1.1 仪器设备与试剂
1.1.1 仪器设备
采用Achieva PHILIPS 1.5T MRI(荷兰飞利浦公司)；EDUMR20-015V-I核磁共振成像技术实验仪(苏州纽迈公司)；LSM710型激光共聚焦显微镜(德国ZEISS公司)；NICOMP-380ZLS型粒度分析仪(美国PSS公司)；UV-3802型准双光束紫外可见分光光度计(中国上尤尼柯仪器有限公司)；NM120型驰豫率分析与成像系统(苏州纽迈公司)；HJ-3A型数显恒温磁力加热搅拌器(江苏正基仪器有限公司)；XM-3200UVF型超声波清洗器(昆山禾创超声仪器有限公司)；QUINTIX65-1CN型万分之一天平(德国赛多利斯集团)；SAFIRE2型多功能酶标仪(瑞士Tecan)；PHS-3C型离子酸度计(上海仪电科学仪器股份有限公司)；JEM 2200FS透射电子显微镜(日本JEOL)。1.1.2 试剂
P e r t u z u m a b购自上海前衍生物科技有限公司；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-t e t r a a c e t i c-a c i d，D O T A)、1,2-二氯乙烷(1,2-Dichloroethane，EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(N-Hydroxysuccinimide，NHS)均购自北京索莱宝科技有限公司；人甲状腺癌细胞株8505C购自中国科学院上海细胞库；高糖培养基(dulbecco's modified eagle medium，DMEM)细胞培养基购自美国Hyclone 公司；细胞计数试剂盒(Cell Counting Kit-8，C
CK-8)试剂购自碧云天生物。
1.2 纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab的制备
1.2.1 DOTA-pertuzumab的偶联
取20m g的D O T A溶于20m l磷酸盐缓冲液(phosphate buffer solution，PBS)圆底烧瓶中，将烧瓶置于超声波清洗器中15min，经碳酸氢钠调节pH值为8.2，加入0.5mg的EDC和0.5mg的NHS后活化30min，加入2mg的Pertuzumab置于磁力加热搅拌器中室温下反应过夜，反应结束后使用30KD超滤管除去未反应的Pertuzumab和DOTA。
1.2.2 Gd-DOTA-pertuzumab的合成
称取20mg的六水合氯化钆(GdCl
3
-6H
2
O)，加入到上述DOTA-pertuzumab溶液中，置于磁力搅拌器下反应6h，反应产物用30KD超滤管除去未被包
裹的GdCl
3
-6H
2
O，加入40mg牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)和6ml的双蒸水超声5min，得到产物Gd-DOTA-pertuzumab。
1.3 纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab的表征
1.3.1 透射电镜尺寸的测定
用移液器取Gd-DOTA-pertuzumab溶液，加入去离子水稀释后滴于铜网上静置，待检测样品干燥后，置于120kV透射电子显微镜下观察，随机选取50个纳米粒子观察其形态并对其直径进行测量，计算平均值。
1.3.2 粒度分析仪检测粒径及Zeta电位
用移液管吸取100μl的纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab，加入超纯水稀释后放于Eppendorf管中。经超声波振荡10min，使纳米颗粒充分分散。将移液器Eppendorf管中的溶液移入比皿中，置于纳米粒度分析仪中检测其水动力尺寸大小及Zeta电位大小。
打火机设备1.3.3 弛豫率及信号强度的检测
取纳米探针溶液经超纯水稀释成不同浓度梯度
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Gd: 0.1
mmol、0.2 mmol、0.3 mmol、0.4 mmol和0.5 mmol。分别取1 ml加入到玻璃管中，并标号为1～5。浓度由低到高逐次放于MRI技术实验仪中。探头选用Meso60-60 mm，选择IR序列。取相同的1～5号溶液1 ml于Eppendorf中，浓度由低到高并排置于1.5T MRI头颈部线圈中，对Eppendorf中的纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab进行MRI的T 1序列扫描。1.4 细胞毒性实验
运用CCK-8法对探针进行细胞毒性实验，选用生长状态良好的肿瘤细胞8505C，除去培养基，用PBS冲洗3次，加入胰酶放于37 ℃恒温箱3 min消化细胞，将细胞放于96孔板中，每孔100μl。96孔板周围一圈加入PBS，以缓解蒸发。在37 ℃、5%二氧化碳(CO 2)恒温培养箱中孵育24 h。分别向96孔板中加入Gd，含量依次为0.0 mmol、0.1 mmol、0.2 mmol、0.3 mmol和0.4 mmol含有培养基的纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab继续孵育24 h。向96孔板每孔加入100μl CCK-8溶液孵育2～4 h，运用酶标测定在450 nm处的数值，计算出细胞毒性。1.5 激光共聚焦显微镜
通过激光共聚焦检测纳米探针G d -D O T A -pertuzumab对甲状腺癌细胞8505C的特异性结合，选用状态良好的对数生长期的癌细胞，加入胰酶消化后，置于20 mm的玻璃底激光共聚焦专用培养皿中培养24 h，用PBS冲洗3次，加入纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab 孵育过夜后用PBS冲洗3次，加入4%的多聚甲醛固定0.5 h，再加入兔单抗-HER2抗体培养过夜，在室温下加入I G抗体孵育1 h，最后加入4',6-二脒基-2-苯基吲哚(4',6-diamidino-2-phenylindole，DAPI)复染液对细胞核进行染，置于激光共聚焦显微镜下观察。1.6 动物模型及MRI 扫描
(1)动物模型。随机挑选10只雌性balb/c裸鼠(购自辽宁长生生物科技有限公司)。在裸鼠背部注射甲状腺
癌细胞，细胞浓度水平为2×107/ml，每只裸鼠注射200μl。在温度为26～28 ℃，相对湿度为40%～60%条件下生长约两周至肿瘤的直径约为1 cm。
(2)MRI扫描。①取荷瘤裸鼠，腹部注射麻药将其麻醉后，放于1.5T MRI进行T 1加权成像(T 1weighted
image，T 1WI)平扫；②经尾静脉注射探针Gd-DOTA-pertuzumab 0.05 mmol/kg后，进行1 h和2 h的2个时间段T 1WI扫描，观察荷瘤裸鼠肿瘤信号变化。2 结果
2.1 纳米探针的表征
经透射电子显微镜(transmission electron microscope，TEM)下观察纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab分布的均匀性；测得平均颗粒大小为(91.42±13.36)nm，纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab 的平均水动力学尺寸为(117.52±6.23)nm，分布性较好，平均Zeta电位为(-23.46±3.57)mV，Z e t a 电位＜-30 m V ，表明纳米探针G d -D O T A -p e r t u z u m a b 具有较好的稳定性。纳米探针G d -DOTA-pertuzumab的表征见图1。2.2 MRI 弛豫率及信号强度
经1.5T MRI对含有探针水溶液的Eppendorf管进行T 1WI扫描，检测纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab 含有不同浓度水平Gd水溶液的信号强度。信号强度随Gd浓度水平升高而升高。经核磁共振成像技术实验仪测定5种不同浓度下T 1WI弛豫时间，并经OriginPro 2017线性拟合得出弛豫率为24.18 mmol -1s -1。2.3 细胞毒性
CCK-8测定纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab 对甲状腺癌细胞8505C的细胞毒性，在450 nm处检测出其吸光度，运用公式计算出细胞的活性。探针含量为0时，细胞活性为100%，探针浓度逐渐增加，细胞活性逐渐减低。当Gd含量为0.4 mmol时，细胞仍然具有较高活性，所制备的纳米探针Gd-
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拆装螺杆料筒注：图中A 为透射电子显微镜下的纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗；B 为纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗水动力尺
寸；C 为纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗的Zeta 电位。
图1 纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗的表征示图
A B
C
抢救车
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DOTA-pertuzumab对细胞毒性较低。纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab对甲状腺癌细胞8505C的细胞毒性见图3。
注：图中A 为纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗磁共振成像信号强度随Gd 浓度水平升高而升高；B 为纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗弛豫率。
图2 磁共振成像弛豫率及信号强度示图
A B
图3 纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗对甲状腺癌细胞8505C 的细胞毒性检测结果2.4 激光共聚焦
经激光共聚焦显微镜下观察，甲状腺癌细胞8505C的细胞核被DAPI染成蓝，绿荧光主要集中在细胞膜，而只在一部分细胞质中显示，HER2主要表达于细胞膜，这与相关研究[14-18]结果一致，表明纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab与8505C细胞膜表面相结合，具有较好的靶向性，激光共聚焦成像见图4。2.5 MRI
荷瘤裸鼠在注射探针前进行T 1WI平扫，显示肿瘤信号均匀低信号影，经荷瘤裸鼠尾静脉注射纳米探针Gd-DOTA-Pertuzumab后，于1 h、2 h时进行扫描，MRI显示，肿瘤处信号逐渐升高，在2 h时的肿瘤信号达到最高，Gd-DOTA-pertuzumab荷瘤裸鼠体内MRI见图5。
注：图中A 为人表皮受体-2(HER-2)抗体；B 为复染液DAPI ；C 为HER-2抗体和DAPI 合并图像。
图4 HER-2抗体激光共聚焦成像图(DAPI 染，20 μm ，×400)
A B
C
3 讨论
甲状腺癌是临床上常见的一种头颈部恶性肿瘤，在我国甲状腺癌位居内分泌恶性肿瘤的前列，位于女性常见肿瘤第2位[15-16]。甲状腺癌的发病率逐年递增，常规的B超、MRI、CT检查手段对甲状腺癌早期的诊断有一定的局限性和滞后性，运用靶向性磁共振分子探针对其早期的诊断具有很大的潜力和发展空间。通过将T 1顺磁性钆剂与以HER2阳性未分化甲状腺癌为靶点特异性结合的Pertuzumab相偶联，制备出纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab。
磁共振分子影像技术通过分子探针与特异性靶点相结合，达到对肿瘤早期诊断的目的[17]。为了提高MRI的靶向性，将探针更精确的输送到靶向目标，且对非靶向目标影响较小，因此要选用靶向性强的物质。Wei等[18]和Cort és等[19]研究表明，HER2在未分化甲状腺癌8505C细胞中具有较高的表达，Pertuzumab 与HER2的结合具有较高的特异性。Pertuzumab是一种单克隆抗体(monocloncal antibod
y, mAb)，是由单一B细胞克隆产生出来的抗体，其本身无毒性，被用作与HER2特异性结合的靶向物质。钆是临床上常用的顺磁性对比剂，能在磁共振T 1加权成像中产生高信号对比，与靶向物质结合后，在场强作用下显示肿瘤的信号分布程度，达到肿瘤的定向显影，并且磁共振成像没有电离辐射的危害[20-21]。
本研究所制备的纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab 具有毒性低，靶向性强，稳定性好的特点。探针平
注：图中A 为荷瘤裸鼠0 h 横轴位磁共振成像；B 为荷瘤裸鼠1 h 横轴位磁共振成像；为荷瘤裸鼠2 h 横轴位磁共振成像。
图5 纳米探针钆特酸葡胺-帕妥珠单抗荷瘤裸鼠体内磁共振成像
A B C
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均水动力尺寸为(117.52±6.23)nm，平均Zeta电位为(-23.46±3.57)mV，Zeta反应了纳米探针的稳定性，Zeta数值的绝对值越高说明越稳定。电位＞30 mV或者＜-30 mV时可认为探针稳定性好[22]。本研究所制备的探针电位不在此范围内，可能与纳米探针的表面电荷密度有关。经核磁共振成像技术实验仪检测出弛豫率为24.18 mmol -1s -1，远高于临床上传统的钆剂弛豫率4.56 mmol -1s -1
。并且随着钆浓度增加，T 1信号强度逐渐增强。细胞毒性实验显示探针对细胞具有轻微毒性，当Gd含量达到0.4 mmol时检测出细胞活性仍较高。激光共聚焦透射显微镜下显示细胞的细胞膜和细胞质相结合呈现绿光，表明探针Gd-DOTA-pertuzumab与细胞相结合具有特异性。本研究在荷瘤裸鼠体内实验中，纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab 经尾静脉注射进入荷瘤裸鼠，显示1～2 h内肿瘤信号逐渐增加，在2 h时肿瘤信号明显，表明在此刻探针Gd-DOTA-pertuzumab已在肿瘤处聚集达到峰值。4 结论
本研究所成功合成制备的纳米探针Gd-DOTA-pertuzumab纳米探针弛豫率高、稳定性好、生物毒性小且具有良好的靶向性，具有良好的MRI特点，可与目的细胞靶向性结合，在甲状腺癌MRI诊断中具有重要价值。不足之处在于本研究只选用了一种未分化型甲状腺癌8505C细胞进行研究，未来可选用多种类型甲状腺癌细胞进行体内外实验，后期可以连接荧光染料，为磁共振荧光双模态探针的实现做准备。
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