甘肃医药2021年40卷第2期Gansu Medical Journal ，2021，Vol.40，No.2直流电机编码器
·药学·
药品的微生物限度检查和控制是药品安全性检验的重要指标之一，按照《中国药典》2020年版四部［1］要求，供试品进行微生物限度检查时，应对供试品的微生物计数方法和控制菌检查方法进行适用性验证，以确保所建立的方法能用于该产品的菌落计数和控制菌检验。本研究20种医院制剂中包括：口服给药制剂4种，皮肤给药制剂11种，直肠给药制剂1种，耳用制剂3种和鼻用制剂1种，均为酒钢医院生产的医院制剂，广泛应用于临床，为确保临床用药的安全有效，根据各品种抑菌性强弱不同，经过反复试验，最终采用不同的方法进行微生物限度检查，以保证检验结果的准确可靠。1材料方法1.1仪器 Alphaclean 1300型超净工作台（力康精密
科技）、HFsafe1200LC 型生物安全柜
（上海力申）、HPX-Ⅲ-300型生化箱（上海跃进）、HMX-Ⅲ-300型霉菌箱（上海跃进）、LMQ.C-100EP 型立式灭菌锅（山东·新华医药器械股份有限公司）、Htysteritest601型集菌仪（杭州·泰林生物）、一次性薄膜过滤器（批号：2019111101）。1.2试验菌种（1）金黄葡萄球菌［CMCC （B ）26003］、（2）枯草芽孢杆菌［CMCC （B ）63501］、（3）铜绿假单胞菌［CMCC （B ）10104］、（4）白念珠菌［CMCC （F ）98001］、（
5）黑曲霉［CMCC （F ）98003］和（6）大肠埃希菌［CMCC （B ）44102］；均从中国食品药品检验研究院购得。1.3培养基（a ）胰蛋白胨大豆琼脂培养基（190729）、（
b ）胰蛋白胨大豆肉汤培养基（190813）和（
c ）沙氏葡萄糖琼脂培养基（190826）均由北京陆桥生产；（
d ）pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液（20190604）、（
e ）沙氏葡萄糖液体培养基（20180714）、（
f ）麦康凯液体培养基（20180807）、（
g ）麦康凯琼脂培养基（20180911）、（
h ）甘露醇氯化钠琼脂培养基（20180305）和（
i ）溴化十六烷基三甲铵琼脂培养基（20180402）均由青岛海博生物公司生产。上述培养基均按药典要求进行了适应性试验。1.4
供试品
口服给药制剂：氯化钾溶液（甘药制字
H04020314）、水合氯醛合剂（甘药制字H04020660）、氯化铵甘草合剂（甘药制字H04020315）和盐酸异丙嗪糖浆（甘药制字H04021268）；皮肤给药制剂：硼酸溶液（甘药制字H04020321）、呋喃西林溶液（甘药制字H04020317）、炉甘石洗剂（甘药制字H04020656）、50%硫酸镁溶液（甘药制字H04020313）、醋酸氯己定溶液（甘药制字H04020318）、维生素E 乳膏（甘药制字H04021263）、硅油乳膏（甘药制字H04020329）、白斑膏（甘药制字H04021265）、湿疹乳膏（甘药制字H04021373）、复方樟脑膏（甘药制字H04021266）和鱼肝油软膏（甘药制字H04020331）；直肠给药制剂：软皂液（甘药制字H04020320）；耳用制剂：硼酸滴耳液（甘药制字H04020324）、碳酸氢钠滴耳液（甘药制字H04020325）、氯霉素滴耳液（甘药制字H04020326）；鼻用制剂：复方薄荷脑滴鼻液（甘药制字H04020327），以上样品每个品种各3批，均为酒钢医院药学部生产。1.5
菌悬液的制备
取1.2项下菌种（1）金黄葡萄
球菌、（2）枯草芽孢杆菌、（3）铜绿假单胞菌和（6）大肠埃希菌的新制培养物至（b ）培养基中，33℃培养18～24小时，用（d ）pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液按照10倍逐级稀释制备lmL 含菌量103～104、102～103、0～102cfu 的菌
20种医院制剂微生物限度检查方法验证及应用
金文丽1王艳2隆旭红1刘光斌2谢静1董玉兰3
1.嘉峪关市食品药品和医疗器械检验检测中心，甘肃嘉峪关735100；
2.酒钢医院，甘肃嘉峪关735100；
3.甘肃省人民医院，甘肃兰州730000
【摘要】目的：探索20种医院制剂微生物限度检查方法。方法：依据2020年版《中国药典》第四部通则1105、1106及1107中需氧菌总数、霉菌与酵母菌总数及控制菌的检查法做验证。结果：采用优选出的方法进行微生物限度检查验证试验时，微生物计数测定中，试验组所加的5种试验菌回收比值均在0.5～2.0限度内；控制菌检查中，试验组均能检出所加试验菌相应的反应特征。结论：通过方法验证，所建立的微生物限度检查方法，才能保证检验结果的正确性。
【关键词】微生物限度检查；方法验证；医院制剂中图分类号：R915
文献标识码：A
文章编号：1004-2725（2020）11-0163-05
第一作者：金文丽，女，主管药师，从事药品检验工作
通信作者：董玉兰，女，副主任护师，从事健康管理工作。E-mail ：*******************
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甘肃医药2021年40卷第2期Gansu Medical Journal，2021，Vol.40，No.2
悬液；接种（4）白念珠菌的新培养物至（e）培养基中，23℃培养1～2天，以0.9%氯化钠无菌液按照10倍逐级稀释制备lmL含菌量103～104、102～103、0～102cfu的菌悬液；以适量（5）黑曲霉的培养物转种至（c）培养基试管斜面，23℃培养5～7天，滴加3～5mL0.9%无菌氯化钠溶液，以洗脱孢子，滤出孢子菌悬液（以纱布过滤菌丝）至灭菌的试管里，以0.9%无菌氯化钠溶液按照10倍逐级稀释制备lmL含孢子数103～104、102～103、0～102cfu的孢子菌悬液。需氧菌计数用（1）、（2）、（3）、（4）和（5）作为试验菌；霉菌和酵母菌计数用（4）和（5）作为试验菌；控制菌的试验菌株为（1）、（3）和（6）。所有菌种均为第3代。
1.6供试液的制备取供试品10g或10mL，加（d）缓冲液至100mL，混匀，制成1∶10的供试液；乳膏剂需加入45℃保温的含1%聚山梨酯80的（d）缓冲液至100mL；软膏剂需加20mL无菌十四烷酸异丙酯，充分振摇，使溶解，加入45℃的（d）缓冲液至100mL，振摇，放置使分层，取水层作为1∶10供
试液。湿疹乳膏和复方樟脑膏需进一步稀释分别制成1∶50和1∶100的供试液，振摇，混匀，以每分钟3000转的速度离心30分钟，取澄清的液体，备用。验证试验为3次独立的平行试验，其试验组分别采用上述供试品平行做3次。
1.7微生物计数方法适用性验证
1.7.1需氧菌总数。①平皿法。氯化钾溶液、水合氯醛合剂、氯化铵甘草合剂、盐酸异丙嗪糖浆、硼酸溶液、呋喃西林溶液、炉甘石洗剂、维生素E乳膏、硅油乳膏、白斑膏、鱼肝油软膏、碳酸氢钠滴耳液和复方薄荷脑滴鼻液均采用平皿法。试验组：取1∶10的供试液各9.9mL，分别置5支无菌试管，加入含菌量为103～104cfu/mL的各试验菌菌悬液0.1mL，使含菌量不大于100cfu，摇匀，取1mL，置无菌平皿中，注入约20mL的（a）培养基，混匀，凝固，33℃培养3～5天，每个菌液注2个平皿，测定试验组菌落数。②培养基稀释法。50%硫酸镁溶液和硼酸滴耳液采用培养基稀释法。试验组：试验方法同譹訛项，不同之处是取含菌量不大于100cfu/mL的供试液，分别置5个无菌平皿中，即0.2mL/皿，每个菌液平行两组，1mL的5个平皿菌落数之和即为试验组菌落数。③薄膜过滤法。软皂液、醋酸氯己定溶液和氯霉素滴耳液采用薄膜过滤法。试验组：取1∶10供试液1mL，进行薄膜过滤，用0.9%无菌氯化钠溶液冲洗5次，每次100mL，在最后一次冲洗时分别加入各试验菌（不大于100cfu）1mL，使每膜1∶10供试液含菌数不大于100cfu，过滤，取下薄膜，面向上贴在（a）培养基上，培养，计数，即为试验组菌落数。④薄膜过滤+培养基稀释法。试验组：取湿疹乳膏1∶50供试液、复方樟脑膏1∶1
00供试液各1mL，分5次，每次0.2mL，进行薄膜过滤，用0.9%无菌氯化钠溶液10次，每次100mL，在最后一次冲洗时分别加入含菌量不大于100cfu/mL的各试验菌菌悬液0.2mL，过滤，取下薄膜，面向上贴在（a）培养基上，培养，计数，1mL的5个平皿菌落数之和即为试验组菌落数。
1.7.2霉菌和酵母菌总数。①平皿法。试验组：取上述各制剂的1∶10供试品溶液（除醋酸氯己定溶液外）各9.9mL，分别置2支无菌试管，分别加入含菌量为103～104cfu/mL的试验菌菌悬液0.1mL，混匀，使含菌量不大于100cfu，取1mL，置无菌平皿中，每个菌液注2个平皿，倾入约20mL的（c）培养基，混匀，凝固，23℃培养5～7天，点计菌落数，即为试验组菌落数。②薄膜过滤法。试验组：取醋酸氯己定溶液1∶10供试液1mL，进行薄膜过滤，用0.9%无菌氯化钠溶液冲洗5次，每次100mL，在最后一次冲洗时分别加入试验菌菌悬液（不大于100cfu）1mL，过滤，取出滤膜，面朝上贴于（c）培养基上，培养，点计菌落数，即为试验组菌落数。
供试品对照组：取1∶10的供试液，用（d）缓冲液代替菌液同各试验组操作。
菌液对照组：取（d）缓冲液缓冲液代替供试液，按各试验组操作，加入各试验菌。
阴性对照组：用同批配制、灭菌的（d）缓冲液缓冲液1mL替代供试品，同各试验组操作。
1.7.3计算。需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数回收比值计算公式：回收比值=（试验组平均菌落数-供试品对照组平均菌落数）÷菌液对照组平均菌落数。
1.8控制菌检查
1.8.1大肠埃希菌。取口服液体制剂和鼻用制剂1：10供试液各9.9mL和含菌量为103～104cfu/mL的大肠埃希菌0.lmL，接种至100mL（b）培养基中，33℃培养18～24小时。取上述培养物1mL接种至100mL（f）培养基中，42～44℃培养24～48小时。取（f）培养基培养物划线接种于（g）培养基平板上，33℃培养18～72小时。
1.8.2金黄葡萄球菌。譹訛常规法。取1∶10供试液（除醋酸氯己定溶液、复方樟脑膏和氯霉素滴耳液外）9.9mL 和含菌量为103～104cfu/mL的（1）金黄葡萄球菌菌悬液0.lmL，接种至100mL（b）培养基中，混匀，33℃培养24小时。譺訛薄膜过滤法。取醋酸氯己定溶液、复方樟脑膏和氯霉素滴耳液1∶10供试液各10mL，分别用0.9%无菌氯化钠溶液冲洗10次、5次、5次，每次100mL，在最后一次冲洗时加入金黄葡萄球菌菌悬液（不大于100cfu）lmL，过滤，取出滤膜，分别接种至1000mL、600 mL和100mL的（b）培养基中，混匀，33℃培养24小时。
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甘肃医药2021年40卷第2期Gansu Medical Journal ，2021，Vol.40，No.2
表1需氧菌总验证回收比值
样品名称方法金黄葡萄球菌枯草芽孢杆菌铜绿假单胞菌白念珠菌
黑曲霉123123123123123氯化钾溶液平皿法 1.00.9 1.0 1.0 1.0 1.00.9 1.1 1.0 1.00.90.9 1.10.9 1.0水合氯醛合剂平皿法0.80.70.90.80.90.90.80.80.80.90.80.8 1.0 1.00.8氯化铵甘草合剂平皿法0.90.90.9 1.0 1.00.90.90.90.90.90.90.90.90.90.9盐酸异丙嗪糖浆平皿法0.90.80.90.9 1.0 1.0 1.00.90.90.90.80.9 1.10.9 1.0硼酸溶液平皿法 1.0 1.00.9 1.0 1.0 1.0 1.0 1.1 1.0 1.0 1.0 1.1 1.0 1.1 1.1呋喃西林溶液平皿法 1.0 1.00.9 1.0 1.0 1.0 1.1 1.1 1.0 1.1 1.0 1.0 1.00.90.9炉甘石洗剂平皿法0.9 1.00.9 1.0 1.0 1.0 1.0 1.00.9 1.0 1.0 1.1 1.0 1.0 1.250%硫酸镁溶液培养基稀释法0.80.90.80.90.9 1.00.9 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.00.90.9醋酸氯己定溶液薄膜过滤法0.80.90.9 1.00.90.90.9 1.0 1.00.90.90.9 1.0 1.1 1.0软皂液薄膜过滤法0.90.9 1.00.90.90.9 1.0 1.00.90.9 1.0 1.0 1.0 1.00.9维生素E 乳膏平皿法 1.00.90.9 1.00.9 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.00.9 1.0 1.1 1.0硅油乳膏平皿法 1.0 1.0 1.0 1.00.9 1.0 1.0 1.00.9 1.0 1.0 1.00.9 1.00.9白斑膏平皿法
0.80.80.90.80.90.90.9 1.00.9 1.0 1.00.9 1.0 1.0 1.0湿疹乳膏薄膜过滤+培养基稀释法0.70.70.70.90.9 1.0 1.1 1.1 1.0 1.0 1.0 1.00.90.90.9复方樟脑膏薄膜过滤+培养基稀释法
0.70.70.7 1.00.90.90.9 1.0 1.00.90.9 1.0 1.00.9 1.0鱼肝油软膏平皿法 1.1 1.0 1.10.90.9 1.00.9 1.0 1.0 1.00.9 1.00.9 1.0 1.0碳酸氢钠滴耳液平皿法 1.00.9 1.00.90.80.8 1.1 1.0 1.0 1.0 1.0 1.
0 1.1 1.1 1.1硼酸滴耳液培养基稀释法 1.0 1.00.90.9 1.00.90.90.9 1.0 1.0 1.00.90.90.90.9氯霉素滴耳液薄膜过滤法0.9 1.0 1.00.9 1.00.90.9 1.00.9 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.1复方薄荷脑滴鼻液
平皿法
1.1
1.1
1.0
0.9
1.0
1.0
1.0
1.0
0.9
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
0.9
取上述培养物划线接种于（h ）培养基平板上，33℃培养18～72小时。
1.8.3铜绿假单胞菌。譹訛常规法。取1∶10供试液（除醋酸氯己定溶液外）和含菌量为103～104cfu/mL 的铜绿假单胞菌菌悬液0.lmL ，使含菌量不大于100cfu ，接种至100mL （b ）培养基（复方樟脑膏接种至300mL ）中，混匀，33℃培养24小时。譺訛薄膜过滤法。取醋酸氯己定溶液1∶10供试液，用0.9%无菌氯化钠溶液冲洗10次，每次100mL ，在最后一次冲洗时加入譻
訛铜绿假单胞菌菌悬液（不大于100cfu ）lmL ，过滤，取出滤膜，接种至700mL （b ）培养基中，混匀，33℃培养24小时。
取上述培养物划线接种于（i ）培养基平板上，33℃培养18～72小时。2结果
2.1需氧菌总数计数和霉菌和酵母菌总数计数适用性验证试验结果各试验菌的回收比值均在0.5～2范围
内，阴性对照组无菌生长，说明方法可行。见表1，表2。
2.2
控制菌检查适用性验证试验结果
采用不同的
方法及（b ）培养基（TSB ）的体积，在大肠埃希菌、金黄葡萄球菌和铜绿假单胞菌检查的方法适用性验证试验中，试验组能够检出所加试验菌相应反应特征，阴性对照均无菌生长，说明方法可行。见表3。
3讨论
由于20种医院制剂的抑菌强弱不同，曾参考各种
文献
［2-16］
，通过方法学验证，能有效地消除或减弱制剂中抑菌成分的干扰，从而使检验方法正确，检验结果准确可靠。水合氯醛合剂和盐酸异丙嗪糖浆，随有抑菌现象，但试验组加入的各试验菌菌株的回收比值均高于0.5，故可采用平皿法进行检验。
绿豆肽50%硫酸镁溶液和软皂液，有一定的抑菌性，在进行需氧菌总数测定试验过程中，先用平皿法进行预实验时，金黄葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的回收比值均低于0.5，故该方法不可行。进过多次试验，50%硫酸镁溶液培养基稀释法、软皂液采用用薄膜过滤法时，各加入的试验菌回收比值均在0.5～2范围内。醋酸氯己定溶液具有很强的抑菌性，所有项目只有采用薄膜过滤法进行检验，才能符合要求。由于湿疹乳膏处方中含有氯霉素和曲安奈德；复方樟脑膏处方中含有达克罗宁和曲安奈德，抑菌性极强，在进行需氧菌总数测定试验过程中，先用平皿法进行预实验时，金黄葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞菌均未被检出；曾试验过薄膜过滤法（取1∶10供试液，500mL/膜）和薄膜过滤+培养基稀释法（取1∶10供试液1mL ，分5次，每次0.2mL ，用0.9%无菌氯化钠溶液冲洗9次，每次100mL ），结果
165··
表3控制菌检查验证结果
样品名称大肠埃希菌金黄葡萄球菌铜绿假单胞菌
方法TSB 体积（mL ）
方法TSB 体积（mL ）
方法TSB 体积（mL ）
氯化钾溶液常规法100无需检测-无需检测-水合氯醛合剂常规法100无需检测-无需检测-氯化铵甘草合剂常规法100无需检测-无需检测-盐酸异丙嗪糖浆常规法100无需检测-无需检测-硼酸溶液无需检测-常规法100常规法100呋喃西林溶液无需检测-常规法100常规法100炉甘石洗剂无需检测-常规法100常规法10050%硫酸镁溶液无需检测-常规法100常规法100醋酸氯己定溶液无需检测-薄膜过滤法1000薄膜过滤法700软皂液无需检测-常规法100常规法100维生素E 乳膏无需检测-常规法100常规法100硅油乳膏无需检测-常规法100常规法100白斑膏无需检测-常规法100常规法100湿疹乳膏无需检测-常规法100常规法100复方樟脑膏无需检测-薄膜过滤法600常规法300鱼肝油软膏无需检测-常规法100常规法100碳酸氢钠滴耳液无需检测-常规法100常规法100硼酸滴耳液无需检测-常规法100常规法100氯霉素滴耳液无需检测-薄膜过滤法100常规法100复方薄荷脑滴鼻液
常规法
100
常规法
100
常规法
100
表2霉菌和酵母菌验证回收比值
样品名称方法白念珠菌
黑曲霉123123氯化钾溶液平皿法1．00.90.90.9 1.00.9水合氯醛合剂平皿法0.80.80.90.80.90.8氯化铵甘草合剂平皿法0.90.90.90.90.90.9盐酸异丙嗪糖浆平皿法0.90.90.90.90.90.8硼酸溶液平皿法 1.0 1.1 1.00.8 1.1 1.0呋喃西林溶液平皿法 1.0 1.0 1.00.90.9 1.0炉甘石洗剂平皿法0.9 1.0 1.0 1.00.9 1.150%硫酸镁溶液平皿法 1.1 1.0 1.00.80.90.9醋酸氯己定溶液薄膜过滤法0.90.90.90.90.90.9软皂液平皿法 1.0 1.00.9 1.0 1.00.9维生素E 乳膏平皿法0.9 1.0 1.0 1.1 1.1 1.0硅油乳膏平皿法 1.00.9 1.00.9 1.0 1.0白斑膏平皿法 1.00.9 1.0 1.0 1.10.9湿疹乳膏平皿法 1.1
1.1 1.0 1.1 1.0 1.1复方樟脑膏平皿法 1.1 1.1 1.0 1.00.9 1.0鱼肝油软膏平皿法 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0碳酸氢钠滴耳液平皿法 1.0 1.0 1.0 1.1 1.1 1.1硼酸滴耳液平皿法 1.0 1.00.90.90.90.9氯霉素滴耳液平皿法 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.1复方薄荷脑滴鼻液
平皿法
1.0
0.9
1.0
1.0
1.0
1.0
金黄葡萄球菌的回收比值均低于0.5；在采用薄膜过滤+培养基稀释法（取湿疹乳膏1∶50供试液或复方樟脑膏1∶100供试液各1mL ，分5次，每次0.2mL ，用0.9%
透明模块
无菌氯化钠溶液冲洗10次，每次100mL ）进行试验时，各试验组所加入的试验菌回收比值，均在0.5～2范围内，因此该方法可行。
（下转第174页）
（上接第166页）
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（本文编辑：时海英）
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（本文编辑：时海英）
状态，调整训练方案，可极大的提高患者训练依从性，减轻照顾者照料负担。本研究还发现，干预12个预后研究组满意度明显高于对照组，且两组干预期间均未出现不良反应，表明应用计算机辅助认知训练可提高患者对医疗服务的满意度，且该系统干预具有良好的安全性。
智能控制模块综上所述，计算机认知训练有助于老年MCI患者认知功能及生活质量改善，并减轻照顾者负担，提高患者满意度，是老年MCI患者康复中有效的干预方法，值得应用推广。
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