ＤＯＩ：
１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０２０．１２．１１
作者简介：施芬，１９７８年生，女，主治医师，研究方向为儿科常见疾病的诊治。
通信作者：罗汉清，副主任医师，
Ｅ ｍａｉｌ：２８９９８４１４７＠ｑｑ．ｃｏｍ。施芬，罗汉清（华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院新洲院区＆新洲区人民医院儿科，武汉４３０４００）
摘要：目的 探讨脓毒症患儿循环外泌体中长链非编码ＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ（ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ）的表达水平及对脓毒症的筛
查效能。方法 选取２０１８年１０月至２０１９年１０月就诊的脓毒症患儿８０例作为脓毒症组，另选取同期性别和年龄相匹配的
体检健康儿童６０例作为对照组。采集２组外周静脉血标本并提取外泌体。实时荧光定量聚合酶链反应（
ＲＴ ＰＣＲ）检测２组外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达水平。ＲＯＣ曲线分析ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ对脓毒症患儿的筛查效能。结果 脓毒症
患儿外周循环外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达水平明显高于对照组（
１．５４±０．８９ｖｓ０．５３±０．１７，ｔ＝１５．２３，Ｐ＜０．００１）。ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达与ＳＯＦＡ评分呈正相关（ｒ＝０．５８９，Ｐ＜０．００１）。脓毒症患儿Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）浓度与ＳＯＦＡ评分呈
正相关（
ｒ＝０．４３２，Ｐ＜０．０１）。ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达与ＷＢＣ及ＣＲＰ浓度呈正相关（ｒ分别为０．５６１、０．６１４，Ｐ均＜０．００１）。外周循环外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ筛查脓毒症的ＲＯＣ曲线下面积（ＡＵＣＲＯＣ
）为０．９４７，当ｃｕｔ ｏｆｆ值为１．２３时，敏感性为
９０．９％，
特异性为９３．９％。结论 外周循环外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ对儿童脓毒症的诊断具有较高的筛查价值。关键词：脓毒症；外泌体；长链非编码ＲＮＡ；
ＨＯＸＡ１１ ＡＳ中图分类号：
Ｒ７２５．９；Ｒ４４６ 文献标志码：Ａ
儿童脓毒症是造成患儿死亡的重要原因之一［１
］。脓毒症患儿早期临床表现缺乏特异性，且诊断手段有限，常因此延误诊治而导致不良预后。寻新的儿童脓毒症诊断标志物对提高脓毒症诊治水平具有极其重要的意义。外泌体是由多种类型细胞分泌的直径为３０～１５０ｎｍ的小囊泡，其含蛋白质、ｍＲＮＡ及长链非编码ＲＮＡ（ＬｎｃＲＮＡ）等，可在细胞间转运，介导细胞间信息的传递，并参与机体感染、炎症及氧化过程［２ ３
］。研究表明，ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ在非小细胞肺癌和感染性疾病中的表达水平显著增加，是潜在的炎症标志物［４
］。本研究旨在检测脓毒症患儿外周循环外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达水平，分析其对脓毒症筛查的临床价值。
１ 材料和方法
１．１
研究对象 收集２０１８年１０月至２０１９年１０月在新洲区人民医院儿科诊断和接受的脓毒症患
儿８０例作为脓毒症组，
其中男４５例、女３５例，年龄４个月～５岁。患儿入院时符合儿童脓毒症诊断标准［５固定篮球架
］，即具备以下２项或２项以上条件：（１）
体温＞３８℃或＜３６℃；
（２）心率＞９０次／ｍｉｎ；（３）呼吸频率＞２０次／ｍｉｎ或ＰａＣＯ２
＜３２ｍｍＨｇ；（４）外周血ＷＢＣ
计数＞１２．０×１０９
／Ｌ或＜４．０×１０９
／Ｌ，或未成熟粒细胞比例＞１０％。排除标准：（１）具有严重药物过敏史者；（２）先天性免疫功能缺陷者；（３）
配合不佳者。脓毒症患儿于确诊后行全身感染相关性器官功
能衰竭（ｓｅｐｓｉｓ ｒｅｌａｔｅｄｏｒｇａｎｆａｉｌｕｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ＳＯ ＦＡ）评分，该评分系统包括呼吸系统、血液系统、肝脏、心血管系统、中枢神经系统及肾脏共６个系统评估，每项评分范围为０～４分，总分值范围为０～２４分［６
］。选取同期在儿科保健中心体检健康儿童６０例作为对照组，其中男３５例、女２５例，年龄３个
月～５岁。脓毒症组与对照组间年龄、
性别差异均无统计学意义（Ｐ均＞０．０５）。
１．２ 主要仪器及试剂 蛋白质电泳仪（
美国Ｂｉｏ Ｒａｄ公司），Ｊｅｍ １００ｃｘⅡ型透射电子显微镜（日本日立电子公司），ＮａｎｏｓｉｇｈｔＮＳ３００纳米颗粒跟踪分析仪（英国Ｍａｌｖｅｒｎ公司），７２１型分光光度计（上海伯乐生命医学产品公司），７５００型实时定量ＰＣＲ仪（美国ＡＢＩ公司）。逆转录试剂盒、ｑＰＣＲ试剂盒、外泌体提取试剂盒（美国ＡＢＩ公司），Ｔｒｉｚｏｌ试剂（
美国Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ公司）
，蛋白质印迹试剂盒（武汉博士德公司），
Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）检测试剂盒（上海依科赛生物制品公司），羊抗兔ＣＤ９、ＣＤ６３及ＧＡＰＤＨ单克隆抗体（美国ＢＤ公司），外泌体裂解液ＥｘｏＳｉｍｐｌｅ Ｌｙ
ｓｉｓ（上海和序生物科技公司）。１．３ 方法
１．３．１ 标本采集及血常规指标检测 脓毒症患儿在确诊后４ｈ内（对照组在入院体检时）采用乙二胺四乙酸二钾抗凝管采集静脉血标本５ｍＬ，３３５．４×ｇ离心５ｍｉｎ，血浆置于－２０℃保存。血常规指标由新
洲区人民医院检验科中心实验室用全血细胞分析仪进行全血细胞分析，并计数ＷＢＣ［参考范围：（１～３）×１０３／μＬ］。
１．３．２ ＣＲＰ浓度检测 采用夹心ＥＬＩＳＡ法，按照
ＣＲＰ检测试剂盒说明书操作，使用７２１型分光光度计检测吸光度（Ａ４５０ｎｍ）值，儿童ＣＲＰ参考范围：
０．１７～２．２μｇ／ｍＬ。
１．３．３ 外泌体提取和鉴定 取５００μＬ血浆，按照外泌体分离试剂说明书操作分离外泌体。提取的外泌
体经４％多聚甲醛固定后滴加到铜网上，乙酸双氧铀负染，使用Ｊｅｍ １００ｃｘⅡ型透射电子显微镜观察并鉴定外泌体的形态。
１．３．４ ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ 取上述外泌体提取物，加入外泌体裂解液ＥｘｏＳｉｍｐｌｅ Ｌｙｓｉｓ，并以１２０００×ｇ离心
２５ｍｉｎ，采用ＢＣＡ法测定蛋白质浓度。以每孔
３０μｇ总蛋白质量上样，浓缩胶８０Ｖ电泳４０ｍｉｎ，分离胶１００Ｖ电泳２ｈ，在蛋白质电泳仪上行常规湿
法，电转膜至纤维素膜，ＰＢＳＴ漂洗３次后加入羊抗兔ＣＤ９、ＣＤ６３及ＧＡＰＤＨ单克隆抗体（１∶２００稀释）
４℃温育过夜，５０ｇ／Ｌ脱脂奶粉封闭过夜，ＰＢＳＴ漂洗３次后，加入羊抗兔ＩｇＧ二抗（１∶５００稀释）于
３７℃温育４ｈ，ＰＢＳＴ漂洗３次，ＥＣＬ液显影，自动化一体机曝光，采用ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ１ Ｄ分析软件对蛋白
质印迹条带进行定量，以ＧＡＰＤＨ为内参照，分析条带灰度值。目的蛋白质相对表达量＝目的蛋白质灰度测定值／ＧＡＰＤＨ条带灰度值，实验重复３次，取均值。１．３．５ 实时荧光定量ＰＣＲ（ｑＲＴ ＰＣＲ）检测外泌体
ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ表达 采用Ｔｒｉｚｏｌ试剂提取上述血清外泌体中的总ＲＮＡ，并使用７２１型分光光度
计测量提取ＲＮＡ的浓度和纯度，取吸光度（Ａ２６０／２８０ｎｍ）值为１．８～２．０的样本。按逆转录试剂盒说明书将ＲＮＡ逆转录为ｃＤＮＡ，样本置４℃保存。以Ｕ６为内参照，按荧光定量ＰＣＲ试剂盒说明书操作在ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０荧光定量ＰＣＲ仪上进行ＰＣＲ反应。ＰＣＲ引物由上海吉玛生物科技公司设计及合成。引物序列参照文献［７］：ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ上游引物序列：５′ ＧＣＣＣＧＴＡＡＣＡＧＴＣＴＡＣＡＧＣＣＡＴ ３′，下游引物序列：５′ ＧＣＡＧＧＧＴＣＣＧＡＧＧＴＡＴＴ
Ｃ ３′，退火温度５０℃，产物片段大小２５３ｂｐ；Ｕ６上游引物序列：５′ ＣＴＣＧＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡ ３′，下游引
物序列：５′ ＡＡＣＧＣＴＴＣＡＣＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴ ３′。ＰＣＲ扩增体系为２５μＬ，包括ｄｄＨ２Ｏ１５．２μＬ，１０×Ｔａｑｂｕｆｆｅｒ
２．５μＬ，ｄＮＴＰＭｉｘ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）２．５μＬ，１０μｍｏｌ／Ｌ上、下游引物各１μＬ，ＭｇＣｌ２（２５ｍｍｏｌ／Ｌ）１．５μＬ，
ＴａｑＤＮＡＰｏｌｙｍｅｒａｓｅ（５Ｕ／μＬ）０．３μＬ，ＤＮＡ模板１μＬ。反应条件：９５℃１ｍｉｎ；９４℃３０ｓ，６０℃
３０ｓ，７４℃３０ｓ，共３８次循环。采用ＳｔｅｐｏｎｅＴＭ软件进行熔解曲线分析，采用２－ΔΔＣｔ法计算两组患者外泌铍铜
体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的相对表达量。
１．４ 统计学分析 采用ＳＰＳＳ１９．０统计学软件进行分析。对数据进行正态性和方差齐性分析，符合正
态分布的数据以珋ｘ±ｓ表示。计量资料用两独立样本
ｔ检验。率的比较用χ２检验，两组间比较采用配对ｔ检验。Ｐｅａｒｓｏｎ相关用于探讨不同变量与ＳＯＦＡ评僧侣鞋
分之间的关系。ＲＯＣ曲线评估各指标对脓毒症筛查的价值。以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
２ 结果
２．１ 血清外泌体鉴定 外泌体在电镜下为圆形脂质双层膜囊状颗粒，大小为８０～１００ｎｍ，见图１Ａ；
ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ结果证实，外泌体表面标志蛋白ＴＳＧ１０１、ＣＤ９、ＣＤ６３呈高表达，见图１Ｂ。
注：Ａ，外泌体透射电镜结果；Ｂ，ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测外泌体标志蛋白的表达。
图１ 血清外泌体鉴定结果２．２ ２组ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达、ＷＢＣ计数
及ＣＲＰ浓度的比较 脓毒症患儿循环外泌体中Ｌｎ ｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达水平显著高于对照组
（１．５４±０．８９ｖｓ０．５３±０．１７，ｔ＝１５．２３，Ｐ＜０．００１）；此
外，脓毒症组ＷＢＣ计数［（１４．５３±１．４４）×１０３／μＬｖｓ（８．５３±１．０４）×１
０３／μＬ，ｔ＝９．４３，Ｐ＝０．０２１］和ＣＲＰ浓度［（１４０．５０±１４．８９）μｇ／ｍＬｖｓ（７０．５０±１４．０７）μｇ／ｍＬ，ｔ＝１０．２３，Ｐ＝０．００２］均显著高于对照组。２．３ ＳＯＦＡ评分与外泌体ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ及ＷＢＣ和ＣＲＰ的关系 脓毒症组患者外泌体中
ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达水平与ＳＯＦＡ评分［（８．３５±４．３９）分］呈正相关（ｒ＝０．５８９，Ｐ＜０．００１）；
脓毒症组循环中ＷＢＣ计数和ＳＯＦＡ评分无显著相关性（ｒ＝０．３３８，Ｐ＝０．５４３），但ＣＲＰ浓度和ＳＯＦＡ评分呈正相关（ｒ＝０．４３２，Ｐ＜０．０１）。
２．４ 脓毒症患儿外泌体ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ与外周血ＷＢＣ计数和ＣＲＰ浓度的关系 脓毒症组患儿
外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达水平分别与ＷＢＣ及ＣＲＰ浓度呈正相关（ｒ分别为０．５６１、０．６１４，Ｐ均＜０．００１）。
２．５ 脓毒症患儿各指标筛查效能的比较结果 以儿童脓毒症诊断标准为金标准，将脓毒症组和对照
组患儿ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的相对表达量、ＷＢＣ计数及ＣＲＰ浓度纳入ＲＯＣ曲线分析，评估ＬｎｃＲＮＡ
ＨＯＸＡ１１ ＡＳ筛查儿童脓毒症的效能。结果表明，外周循环中ＣＲＰ浓度筛查脓毒症的ＲＯＣ曲线下面积
（ａｒｅａｕｎｄｅｒｃｕｒｖｅ，ＡＵＣＲＯＣ）为０．７４８（９５％ＣＩ：０．６３９～
塑料标签
０．８１７），当ｃｕｔ ｏｆｆ值为１３１．５２时，敏感性为６２．０％，特异性为７１．３％；ＷＢＣ计数筛查脓毒症的ＡＵＣＲＯＣ
为０．６０１（９５％ＣＩ：０．５１３～０．６６９），当ｃｕｔ ｏｆｆ值１１．６７时，敏感性为６４．５％，特异性为６７．９％；外泌体Ｌｎ
ｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ筛查脓毒症的ＡＵＣＲＯＣ为０．９４７（９５％ＣＩ：０．８９８～０．９８１），当ｃｕｔ ｏｆｆ值１．２３时，敏感
性为９０．９％，特异性为９３．９％。见图２。
图２ 外泌体ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ、ＣＲＰ及ＷＢＣ计数筛查脓毒症的ＲＯＣ曲线３ 讨论
机体不受控制的炎症反应及免疫功能紊乱是脓毒症进展的主要原因之一。ＷＢＣ计数和ＣＲＰ浓度
常用于诊断或评估脓毒症预后，但其特异性低，诊断效能不佳。研究发现，多种ｍｉＲＮＡ及ＬｎｃＲＮＡ参与调控炎症及免疫过程，可用于脓毒症诊断及预后评估［８］。
外泌体是由多种类型细胞分泌的小囊泡，可通过释放包含于其内的蛋白质、ＲＮＡ等小分子干预细胞生理过程。本研究提取各研究对象外周循环中的外泌体，并证实其表达外泌体标志物ＣＤ９和ＣＤ６３蛋白，表明在健康儿童和脓毒症患儿中均存在高浓度的外泌体［９］。研究表明，外泌体与脓毒症发病关系密切。例如，内皮祖细胞分泌的外泌体富含
ｍｉＲ １２６分子，并可抑制高迁移率族蛋白１和血管黏附分子１表达，改善微血管内皮功能及脓毒症预
后［１０］。外泌体ＳＯＣＳ １可作为脓毒症的标志物；而血小板衍生的外泌体等也可作为脓毒症多器官损伤的介质［１１］。
ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ基因定位于７ｐ１５．２染体上，其在非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）和肾脏炎症［１２］中
表达上调。ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ可抑制ｍｉＲ ２００ｂ表达，促进上皮间质转化（ＥＭ
Ｔ），进而促进ＮＳＣＬＣ侵袭。有学者［４］证实，ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ在
ＮＳＣＬＣ和感染性疾病中的表达水平显著增加，可作为炎症标志物。据此，本研究检测了脓毒症患儿及
健康儿童血清外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达水平，结果发现与健康儿童相比，脓毒症患儿循环外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达上调。然而，
ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ表达增加的机制目前尚不清楚，有文献报道，其可能与在感染和应激状态下免疫
系统激活、炎症和ＮＦ κＢ级联反应有关［１３］。
ＳＯＦＡ评分在临床上常用于评估脓毒症病情程度及预后，可客观反映脓毒症患者器官功能障碍程
度。吴云朵等［１４］证实，ＳＯＦＡ评分是判断脓毒症患儿预后的可靠指标。本研究发现脓毒症组外周血中ＷＢＣ计数和ＣＲＰ浓度高于对照组，且循环中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达水平和ＣＲＰ浓度均与
ＳＯＦＡ评分呈正相关，这与明颖等［１５］报道的研究结果相一致。外泌体ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ的表达水
自动擦鞋机平与ＷＢＣ计数和ＣＲＰ浓度呈正相关，提示ＬｎｃＲＮＡ
ＨＯＸＡ１１ ＡＳ水平与ＣＲＰ浓度可评估脓毒症患儿病情严重程度。本研究结果还发现，ＷＢＣ计数与
ＳＯＦＡ评分无相关性，提示与脓毒症患儿病情严重程度缺乏相关性。
本研究进一步通过ＲＯＣ曲线分析结果显示，脓毒症患儿外周循环外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ筛查脓毒症的ＲＯＣ曲线下面积 敏感性及特异性均明显高于ＷＢＣ和ＣＲＰ，提示外周循环外泌体中
ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ对脓毒症的筛查价值更优。此外，本研究虽证实外泌体中ＬｎｃＲＮＡＨＯＸＡ１１ ＡＳ
与ＳＯＦＡ评分呈正相关，但其是否可用于判断脓毒症的严重程度，尚需要扩大样本量进一步研究。
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（收稿日期：２０２０ ０６ ２８）
（本文编辑：许晓蒙）
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