药剂学
1.应用乳化技术制成乳剂作为药物载体，可归纳有如下优点： （1）水与油可以广泛比例混合，分剂量准确。
火漆印章头如何自制（2）可控制乳剂的粒径及粒径分布，流变学特性，在一定程度上还可以改变乳滴表面的电学性质，以控制乳剂的性质，适应临床的不同要求。
（3）难溶物可溶于油相中，油滴中的药物可减少水解，增加稳定性。
（4）改善药物对粘膜，皮肤的渗透性并减少刺激性。
（5）可增加药物吸收，提高生物利用度，减少剂量、降低毒副作用。
（6）可使药物缓释、控释，延长药效。
（7）可使药物只有靶向性，提高靶部位浓度，并且有淋巴亲和性。
推板炉2.乳化理论：
乳化剂促进两种互不相容的液相形成乳剂的效应称为乳化作用，由于乳化剂有多种，其稳定的原因不相同，形成乳剂的种类也不相同，故无普遍通用的乳化理论。 （1）普通乳剂[与亚微乳相似]
①单层膜理论：表面活性剂作乳化剂时往往在油、水界面形成单层膜，并明显降低界面张力或界面能，此外，膜在乳滴周围起机械性的保护作用，使系统的稳定性大为提高。
②高分子膜理论：亲水性高分子化合物作乳化剂，吸附于乳滴的表面，形成多分子乳化膜，不仅阻止乳滴的合并，而且增加分散介质的粘度，使之稳定。
③复合凝聚膜理论：使用混合型乳化剂不仅可以调节HLB值，也可形成更结实的复合凝聚膜，即由两种或多种以上乳化剂组成的密集的界面膜，两种乳化剂可分别处于界面两边，也可混合组成界面膜。
④固体微粒膜理论：固体粉末也可作乳化剂，形成固体微粒膜，条件是固体微粒为细粉，重力很小，不会破坏它在界面的平衡，而且，液/液界面上与固/液界面可形成稳定的接触角。
⑤液晶相膜：磷脂可在乳剂中形成液晶相界面层。
（2）复乳：多属热力学稳定系统，关于其本质及形成的机理，看法尚不统一。有认为界面张力起重
要作用，目前多数人认为纳米乳是介于普通乳和胶束溶液之间的一种稳定的胶体分散系统，又称胶束乳，属热力学稳定系统。
3.纳米乳形成条件：
（1）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量，一般为油量的20％～30％，而普通乳中乳化剂多低于油量的10％，因纳米乳乳滴小，界面积大，需要更多的乳化剂才能乳化。
（2）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力。
4.乳剂制备技术及影响乳化因素：
（1）普通乳：在选定油、水及乳化剂后，一般用机械搅拌的方法进行。具体方法有：油中乳化剂法，水中乳化剂法，新生皂法，两相交替加入法，机械法。
影响成乳的因素：
①乳化剂的性质：其HLB值要与所用油相的要求符合，并且不能在油水两相中都易溶解，否则乳剂不稳定。
②乳化剂的用量：其用量与分散相的量及乳滴粒径有关。若用量太少，界面膜密度过小
甚至不是以包裹乳滴，用量过多，乳化剂不完全溶解。
③相体积分数：系指分散相占乳剂总体积的分数，以φ表示，一般不超过74％在40～60％间较适宜。通常φ值低于20％的乳剂不稳定，而达50％的就较稳定，因接近疏堆积的相体积分数50％，相体积分数大于74％的称为浓乳，其外观似凝胶，浓乳亦属普通乳。但其中乳滴变成多面体，而连续相变成液体薄膜的网络。
④乳化的温度与时间：升温可降低连续相粘度，有利于剪切力的传递和乳剂的形成，但升高温度界面膜会膨胀，同时也增大了乳滴的动能因而乳滴易聚集合并，乳剂的稳定性会降低，一般温度控制在70％左右，乳化时间不易过长，会增加乳滴的碰撞机会。
⑤电解质的影响：[不好总结]
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（2）亚微乳的制备技术：先用组织捣碎器制成粗乳，再将粗乳反复通过两步压乳匀机，直到制得合格的亚微乳。
①将药物和乳化剂溶于水相或油相。
②将油相、水相于70～80℃用组织捣碎机制得粗乳。
③将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳。
④调PH值，过滤除粗乳滴与碎片，可进一步保证亚微乳的质量。
矿泉水瓶盖影响成乳因素
①稳定剂的影响
a.能增大膜的强度
b.使亚微乳的ξ电势绝对值升高。
C.可以使药物的溶解度增大
②混合乳化剂的影响：[如磷脂和Poloxamer]两种乳化剂混合使用可形成符合凝聚膜比单一乳化剂更使乳剂稳定。
（3）复乳：
制备技术：一步乳化法和二步乳化法。
①一步乳化剂：如处方中会有两种药物，一为脂溶性，一为水溶性，可先分别配成油溶液和水溶液，一次加入适当的水溶性和油溶性乳化剂，一步制成复乳。
②二步乳化法：经典方法：用油溶性的非离子乳化剂Ⅰ先制成W/O初乳，再用水溶性的非离子性乳化剂Ⅱ的水溶液与初乳制得W/O/W型复乳，相反的操作可得O/W/O型，该工艺有很高的重现性。
影响成乳的因素：
①油相的选择：油相对复乳的稳定性和释药特性关系很大，尤其是油相的粘度。粘度太高或太低均不能得到理想的复乳。油的粘度在0.05～0.12Pa·s范围内可制得粒径适宜，具塑性流体性质，稳定性高的复乳。
②乳化剂的影响：离子型和非离子型的都可以选用，但非离子型毒性较小，且较离子型的有较高的复乳产率，又不易与离子化合物反应，故更常用。
③相体积分数：（不好总结）
④搅拌速率和时间：第一步加入溶液宜慢，搅拌速度应稍大于第二步，但也不应激烈，否则会引起乳滴的破裂。第二步时应避免使用高速或长时间的搅拌，即使仅用于摇动，也难免完全避免内水相的水外溢损失。
⑤超声的影响：超声处理易破坏复乳。通常仅可用于制备初乳。
⑥被包封药物的性质：表面活性的或能与表面活性剂反应的药物可降低复乳的稳定性，药物引起体内外相同的渗透压差，从而影响乳剂稳定性。
提高复乳稳定性的措施：
①稳定剂的应用：可在内外水相加高分子物质作稳定剂。
②形成聚合凝胶与聚合膜。
③形成液晶相膜。
（4）微乳
微乳的制备第一步确定处方，其组成必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。油、乳化剂和足乳化剂确定了之后，可通过三元相图出微乳区域，从而确定它们的用量，一般把乳化剂及用量固定，水、油、乳化剂三个组分分占正三角形的三个顶点作图，图中有两个微乳区，一个靠水的顶点，为O/W型微乳区，范围较小，另一个靠助乳化剂与油的连线，为W/O区范围大，故制W/O型较容易。从相图确定了处方后，将各成分按比例混合即可制得微乳，无需作很大的功，且与各成分加入的次序无关。
力矩电机控制器影响成乳的因素：
①助乳化剂的影响：微乳在处方组成上一个特点是通常需有助乳化剂，设计微乳处方时，一般选用链长的乳化剂1/2的助乳化剂，以利于增加界面膜的柔顺性。
②乳化剂的影响：修饰后的乳化剂使微乳稳定性提高。
5.乳剂的流变性：
流变性对乳剂的使用和制备都有重要意义。放置时希望乳剂的粘度大，否则易于分层，而使用时往往希望其粘度小，易于流动，故一般要求乳剂应有适宜的粘度，否则稳定性难以保证。下述因素对乳剂的粘度都会发生影响：分散相的相体积分数，分散介质的粘度，乳化剂性质和用量，乳滴的大小和粒径分布等。相体积分数小于5％时，往往属于牛顿型，随着φ的增加，对流动的阻力增大而表观为假塑性流动的特性，相体积分数很高时，则成为塑性流动，超过70％的浓乳外观常似凝胶。
6.乳剂的稳定性
其稳定性包括化学稳定性与物理稳定性，前者主要是油相及乳化剂不易发生氧化或受微生物作用的酸败，药物分解、氧化或水解等。物理稳定性的破坏包括：易发生分层（Creaming）、絮凝（flocculation）、相转变（phase inversion）、合并（coalescence）、破裂（breaking 或cracking）
等。
分层：乳剂放置后分散相的乳滴离子上浮或下沉的现象，又称为乳析。
絮凝：乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。
转相：由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。
合并与破裂：乳化膜破裂导致乳滴变大称为合并，合并进一步发展使乳剂分为油、水两相，称为破裂。
7.乳剂的释药机制：
（1）透过油相的扩散：脂溶物，包括在低pH时的弱酸性物质主要以电离形式存在，可以透过油膜。
（2）载体传递转运：载体使亲水物质变为疏水性，从而可通过油膜。
（3）胶团转运：疏水和亲水的表面活性剂形成两种混合胶团，而水合离子被包在亲水基向内的反向胶团通过油膜。
8.影响乳剂释药特性：
（1）界面的大小：乳滴越小，比界面越大，在其它条件相同的情况下，释药越快。
（2）油相的影响：一般油的含量，越高释药越慢（不一定准确）
（3）乳化剂的影响：其浓度高，心肾中含量越低，肝中药含量越高（不一定）
（4）乳剂的类型
催化剂12.1
（5）药物性质
（6）电解质的影响：
A．渗透效应：W/O/W性复乳往往在注射部位附近迅速破裂，对药物无缓释作用，其原因即在于渗透效应。
B．界面效应：由于电解质在界面附近同表面活性剂争夺水分子，从而提高了界面层的刚性，对药物的释放增加了阻力，称为界面效应。
9.乳剂的质量评定：
（1）测定乳剂的粒径及其分布。
（2）分层现象的观察。
（3）离心法：将乳剂在3750r/min，半径为10cm的离心机中离心5h，可相当于放置1年的结果。
（4）稳定指数法：用于测定复乳的稳定性。yt为产率，yo为制得后测得产率稳定指数，R＝（yo－yt）/yo×100％。
（5）浊度法：比浊度与乳剂粒径呈反比，乳剂浊度变小时，表明粒径变大，可用于评价乳剂的稳定性。
（6）加速试验
（7）粘度法
（8）乳滴合并速度的测定。
脂质体liposomes是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。根据其结构和包含的双层磷脂膜层数，
可分为单室脂质体和多室脂质体。由一层类脂质双分子层构成者，称为单室脂质体，又分为大单室脂质体和小单室脂质体。
当前脂质体的研究主要集中三个领域。①模拟膜的研究②制剂的可控释放和体内的靶向给药③作为基因的载体，提高基因研究的安全性、有效性。
11.脂质体本身的特点：
它具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体自身的免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的指数，降低药物的毒性，尤其是在癌症的中显示了明显的优越性。脂质体还具有生物膜的特性和功能，不仅作为一种新剂型应用于疾病，而且在生物物理、生物化学、免疫学研究等许多领域中都具有应用。
12.脂质体作为药物载体的特点：
脂质体作为一种新型的药物载体，具有包裹脂溶物或水溶物的特性。药物被脂质体包裹后称为载药脂质体，有以下特点：
（1）靶向性：有四种类型：
①被动（天然）靶向性：载药脂质体进入体内可被吞噬细胞作为异物而吞噬的天然倾向产生的体内特征。
②物理和化学靶向性：在脂质体的设计中，应用某种物理因素或化学因素的改善而明显改变脂质体膜的通透性，引起脂质体选择性的释放药物。目前较成功的是温度敏感脂质体。
③转移靶向性：采用封闭网状内系统或减少网状内皮系统的摄取如可预先注射空白脂质
体，使肝脾的摄取呈饱和状态，然后再给药物脂质体以增加非网状内皮系统的摄取。
④主动靶向性：在脂质体上联连一种识别分子。即所谓的配体。通过配体分子的特异性专一的与靶向细胞表面的互补分子相互作用，而使脂质体在靶区释放药物。
（2）缓释性：将药物包封于脂质体内中，可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使某些药物在体内缓慢释放，延长药物作用时间。
（3）降低药物毒性：药物被脂质体包封后，主要集中在肝脾等网状内皮系统丰富的器官中，而在心、肾等药物量明显下降，故如将对心、肾或对正常细胞有毒性的药物包封于其中可大大降低毒性。
（4）提高药物稳定性：不稳定的药物被脂质体包封后受到脂质体双层膜的保护，可提高稳定性。
13.脂质体的组成结构：
脂质体系由磷脂为膜材及附加剂组成，磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲油基团，附加剂常用的有胆固醇、十八胺、磷脂酸等，胆固醇可以调节双分子层流动性，十八胺、磷脂酸可以改变其表面电荷组成，而脂质体的结构与由表面活性剂构成的胶束不同，后者是单分子层所组成，而脂质体由分子层所组成。磷脂分子形成脂质体时，有两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内外两个表面上，磷脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双层形成囊泡又被水相介质分开，脂质体可以是单层的封闭双层结构，也可以是多层的封闭双层结构。
14.脂质体的理化性质：
（1）相变温度：脂质体膜的物理性质与介质温度有密切关系，当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种变化引起脂膜的物理性质一系列变化可由胶晶态变为液晶态，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度。
脂质体膜常由两种以上磷脂组成，它们各有特定的相变温度，在一定温度环境下它们可以同时存在着不同的相（即液晶相及胶晶相）称之为相分离。
（2）脂质体荷电性：含酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱基
（胺基）脂质如十八胺等荷正电，不含离子的脂质体显电中性，脂质体的表面电性与其包封率，稳定性、靶器官分布等有关。
15.脂质体的制备技术：
（1）薄膜分散法：将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂，脂溶物可加在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含有水溶物的缓冲液，进行振摇，则可形成大层脂质体。
（2）逆相蒸发法：将磷脂等膜材溶于有机溶剂中，加入待包封药物的水溶液（水：有机溶剂＝1：3～1：6）进行短时超声，直至形成稳定的W/O型乳剂，然后蒸去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转帮助器壁上的凝胶脱落，在减压下继续，蒸发，制得水性混悬液，通过凝胶谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得大单层脂质体。
（3）冷冻干燥法：将磷脂分散于缓冲盐溶液中，经超声波处理与冷冻干燥，再将干燥物分散到含药物的水性介质中，即得。
（4）注入法：将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶物共溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），然后将此药经注射器缓缓注入于搅拌下的50℃磷酸盐缓冲液（可含有水溶物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多室脂质体，其粒径较大，不适于静注。
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