药 物 生 物 技 术
Pharmaceutical Biotechnology 2010,17(2):130～135
Ala2G ln2Z n2+配合物的主要理化及抗菌性质 周 桢，左瑞雅
(重庆大学化工学院药学系，重庆400044)
手机绑定摘 要 以Ala2G ln二肽与ZnSO4反应，制备出Ala2G ln2Zn2+配合物溶液，透析除去SO42-、游离及不稳定结合的Zn2+，再冷冻干燥，获得Ala2G ln2Zn2+稳定配合物冻干粉，二肽与Zn2+的配位比(mol/mol)为2∶1。配合物羧酸羟基氢在3334128cm-1的红外伸缩振动特征吸收消失，酰胺V N-H多重振动峰加强为在3334128cm-1的单峰,1370cm-1～1510cm-1的酰胺(δN H+V CN)双重峰及在1100cm-1～1150cm-1区间的羰基强吸收双峰也明显增强。1H2核磁共振结果指出，配合物在12157ppm的羧酸羟基H信号消失，在3174,4155ppm的化学位移比Ala2G ln二肽增加9162%和24149%,A FM呈现2分子二肽对1分子Zn2+的形貌。研究结果证明:2分子Ala2G ln二肽的C8羧基与Zn2+形成离子键，其羰基氧及C4酰胺平面上羰基氧分别提供孤对电子给Zn2+的空p 轨道，形成配位键。配合物晶体呈球状，熔点183～184℃,log K4146，抗羧肽酶A的水解率、对金黄葡萄球菌及大肠杆菌的抑制能力分别比二肽高4115、4177和4133倍。 关键词 Ala2G ln二肽；锌离子；螯合物；抗羧肽酶A作用；抗菌
中图分类号:064114 文献标识码:A 文章编号:100528915(2010)022*******
微量元素锌直接参与蛋白质、脂肪、核苷酸等代谢，促进细胞分裂、骨骼生长及钙化，保护心肌细胞，影响免疫力、性机能及生育能力等[1]。Zn2+须先在小肠内与配体结合再进入静脉循环[2]，但由于小肠中后段呈微碱性，易与Zn2+形成不能吸收的Zn(O H)2沉淀，因此，保持该离子的溶解性是其吸收利用的关键要素。常用的Zn2+配位体[3]是有机酸、氨基酸等，因其强烈的异味及高渗透压[4]，应用范围受限。因此，有必要开发与微量元素有效配位的无异味、低渗透压新型配位体。
与有机酸和氨基酸相比较，短肽具有无异味、渗透压低等特点，可用于以相平衡[728]和微波法[9]制备短肽2微量元素复合物[526]。但是，上述方法要么难于除尽非配位物及溶剂，或副反应及副作用均多[9]。因此，发展制备高纯度短肽—微量元素配合物的新方法非常必要。
L2丙氨酰2L2谷氨酰胺(Ala2Gln)二肽的溶解度为G ln的16倍，稳定性好，生物利用度高，体内半衰期仅为318min，无累积性损害，有促进蛋白合成，增强机体耐受性，维持肝脏、肠道完整性的功能[10]，主要用于配制大输液，替代条件必需氨基酸L2G ln[11]。Ala2G ln二肽的游离氮及氧原子均有孤对电子,Zn2+有空p轨道，因此，两者可能形成配位化合物。目前未见有制备Ala2G ln2Zn2+配合物及其功能性质的研究报道。本文以透析平衡法制备Ala2G ln2Zn2+配合物，表征其主要理化及生物学功
能，为其应用研究提供系列基础数据。
1 材料与方法
111 仪器及试剂
CDB紫外分光光度计(G BC Scientific Equip2 ment Pty.L td.)；雷磁ZDJ24A型自动电位滴定仪(上海精密科学仪器有限公司);p HS23C型精密酸度计(上海雷磁仪器厂);CS5012SP超级数显恒温器(重庆四达实验仪器有限公司); AV500M HZ核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司); FD21冷冻干燥机(北京德天佑分析仪器有限公司);550II型红外光谱仪(美国Nicolet公司);
A FM.IPC2208B原子力显微镜(重庆大学恒瑞公司);T H42200生物倒置荧光显微镜(日本奥林巴斯公司)；透析袋(截留分子量100Da，上海绿鸟科技有限公司)。XRD6000型X射线粉末衍射仪，日本Shimadzu公司;X25显微熔点测定仪，河南巩
031
3收稿日期:2009207220 修回日期:2009212220作者简介：周桢，女,1984年生，研究生。
义市予华仪器有限责任公司。
L2丙氨酰2L谷氨酰胺二肽,A.R.(上海求德生物化工有限公司);ZnSO4・7H2O,A.R.(国药上海化学试剂公司)；抗超氧自由基试剂盒(南京建成生物工程研究所)；羧肽酶A(活力7201589U/mg，北京恒业中远化工有限公司)；超氧物歧化酶(活力6300 U/mg，内蒙古巴林右旗义利生化有限公司)；其余试剂均为A.R.级。
112 制备Ala2Gln2Zn2+配合物
精确称取定量的Ala2G ln干粉，用其重量100倍体积的超纯水溶解后，装入自制夹层玻璃反应器中，按照Ala2Gln与Zn2+的摩尔比为1∶1～5的比例加入ZnSO4・7H2O，搅拌溶解后用橡胶塞密闭，在夹层中通入(60±0.5)℃的恒温水,60r/min磁力搅拌下反应115h，获得Ala2Gln2Zn2+配合溶液。
反应完成后将Ala2Gln2Zn2+配合溶液装入截留分子质量为100u的透析袋中，夹紧袋口，置于透析液体积100倍的超纯水中，室温下200r/min 磁力搅拌下透析。定时取透析膜外液，用ED TA 络合滴定法测定其中的Zn2+，并换算成Zn2+质量，直至透析膜外液的Zn2+不再升高为止。收集透析袋内溶液，即稳定的Ala2Gln2Zn2+配合物溶液，在-18℃冰箱中预冻10h，再置于FD21冷冻干燥机中，在-58℃、40Pa下冷冻干燥24h，获得Ala2Gln2Zn2+配合物冻干粉，备用。
113 晶体形状
取少量Ala2Gln2Zn2+配合物冻干粉，置于载玻片上，仔细分散后盖好盖玻片，用T H42200生物倒置荧光显微镜观察其晶体形状，并以Ala2Gln及ZnSO4・7H2O为参照。
114 熔点
分别取定量Ala2Gln、Ala2Gln2Zn2+配合物冻干粉以及ZnSO4・7H2O，用X25显微熔点测定仪测定。
115 X2衍射
分别称取定量Ala2Gln、Ala2Gln2Zn2+配合物，仔细研磨细后用XRD6000型X射线粉末衍射仪测定。以衍射峰角度(θ)为横坐标，强度(Ι)为纵坐标作图。
116 红外光谱
取少量Ala2Gln以及Ala2Gln2Zn2+配合物，分别与K Br混合并充分研细、压片。用550II型红外光谱仪扫描，以波数cm-1为横坐标，透射比T为纵坐标作图。
117 1H2核磁共振
称取定量Ala2Gln、Ala2Gln2Zn2+配合物以及ZnSO4・7H2O固体，充分研细后，用AV500M HZ 核磁共振仪分析。
118 原子力显微形貌
分别称取定量Ala2Gln和Ala2Gln2Zn2+配合物，用超纯水配制成为浓度215×10-5mol/L溶液。分别点样于两清洁的金箔上,60℃烘干，用A FM.IPC2208B原子力显微镜(A FM)观察其分子形貌。
119 Zn2+测定
采用ED TA络合滴定法[12]。
1110 稳定常数
称取定量Ala2Gln和Ala2Gln2Zn2+配合物，分别用011mol/L的NaNO3溶液将Ala2Gln和Ala2Gln2Zn2+配合物配制成0101mol/L的溶液。各取上述溶液5mL，用标准NaO H溶液滴定，直至雷磁ZDJ24A型自动电位滴定仪的电压不变时止。以NaO H耗量为横坐标，电压与NaO H的体积比(E/V)为纵坐标作图，获得滴定曲线，再换算成稳定常数。
1111 羧肽酶A水解率
用012mol/L(p H7160)磷酸缓冲液分别配制Ala2Gln二肽浓度为0105mol/L的Ala2Gln二肽和Ala2Gln2Zn2+配合物溶液，各加入羧肽酶A 50μL，于50℃搅拌处理1h。然后，用截留分子质量为600
0u的超滤膜截留羧肽酶A。收集滤过液，用甲醛法[13]测定其氨基态氮，按下式计算底物水解率(%)。
1112 抗菌性
分别称取定量ZnSO4・7H2O、Ala2G ln及Ala2Gln2Zn2+配合物，用无菌蒸馏水溶解并定容，再用灭菌的0122μm滤膜过滤后备用。配制的蛋白胨牛肉膏培养液于0114M Pa灭菌30min，冷却至60℃以下时于超净工作台分别加入适量的ZnSO4・7H2O、Ala2Gln及Ala2Gln2Zn2+配合物溶液，搅拌10min再分装于培养皿中，冷却至常温。
于超净工作台中用接种环挑取少量大肠杆菌
131
周 桢等:Ala2G ln2Zn2+配合物的主要理化及抗菌性质
或金黄葡萄球菌，用无菌蒸馏水分散、计数后均匀接种于上述培养基表面，每皿接种量为012mL 。最后，将接种的培养皿置于培养箱中分别于37℃培养12～24h ，以残存菌落数表示抑菌效率。2 结果
211 Ala 2Gln 2Zn 2+配合物的主要理化性质
链路层劫持
分别控制Ala 2G ln 与Zn 2+的摩尔比为1∶1～5，用透析法制备Ala 2Gln 2Zn 2+配合物，达到透析平衡所需时间为25～35h ，平衡时，透析膜内Ala 2Gln 与Zn 2+的摩尔比总为2∶1，其p H 值均为8133。Ala 2Gln 二肽的解离平衡见scheme1。从该
图可以看到,Ala 2Gln 二肽分子中可参与形成配位键的原子分别是氨基、亚氨基氮和羰基氧。而在p H 为8133左右，氨基主要以2N H 3+形式存在，与Zn 2+相互排斥，不能参与配位键形成。因此，只有
亚氨基氮和羰基氧可参与配位键形成。
Scheme 1Dissociation equilibrium of Ala 2G ln dipeptide
21111 Ala 2Gln 2Zn 2+
配合物晶体形状
Fig 1 Crystal shape of Ala 2G ln 2Zn 2+complex
图1是ZnSO 4・7H 2O 、Ala 2Gln 二肽和Ala 2
Gln 2Zn 2+配合物的晶体形态。从该图可以看到,ZnSO 4・7H 2O 为短棒状,Ala 2Gln 二肽为长棒状，而Ala 2Gln 2Zn 2+配合物则为球状。Tab 1的结果也看出,Ala 2Gln 2Zn 2+配合物的熔程仅为183～
184℃，介于ZnSO 4・7H 2O (104～105℃
)和Ala 2Gln 二肽(209～210℃
)之间，也明显不同于Ala 2Gln 二肽与ZnSO 4・7H 2O 混合物(167～172℃
)。这表明Ala 2Gln 二肽与ZnSO 4・7H 2O 相互作用，可能生成Ala 2Gln 2Zn 2+配合物。
21112 Ala 2Gln 2Zn 2+配合物熔点
Ala 2Gln 2Zn 2+配合物熔点见表1。
Tab 1 Melting point of ZnSO 4・7H 2O ,Ala 2G ln and Ala 2
G ln 2Zn 2+complex
Samples ZnSO 4・
7H 2O Ala 2G ln dipeptide Ala 2G ln 2Zn 2+complex
Ala 2G ln and ZnSO 4mixture Melting point 104～105℃209～210℃183～184℃167～172℃
21113 Ala 2Gln 2Zn 2+配合物X 2衍射
从图2可知，该分子的前三强衍射峰分别位于20107°、21193°、30162°，与Ala 2Gln 二肽的13164°、20156°、34166°相比较(图2)，出峰位置及强度均明显不同，这说明Ala 2Gln 与Zn 2+形成规整度不同的化合物。
Fig 2 X 2ray of Ala 2G ln dipeptide and Ala 2G ln 2Zn
2+
complex
21114 Ala 2Gln 2Zn 2+配合物红外光谱
图3是Ala 2Gln 2Zn 2+配合物及Ala 2Gln 二肽的红外光谱。配合物分子中羧酸羟基氢在3334128cm -1的伸缩振动特征吸收消失，说明配合物分子中该羧酸解离成羧基，可能与邻近的Zn 2+形成离子键，中和其正电荷。由于Ala 2Gln 2Zn 2+配合物的酰胺V N -H
多重振动峰加强为
3334128cm -1的单峰，在1370cm -1～1510cm -1区
间的酰胺(δN H +V CN )双重峰及在1100cm
-1
～1150cm -1区间的羰基强吸收双峰也显著增强，说
明该二肽的肽键以及游离羰基均参与Zn 2+配位。而平面型的肽键及其羰基氧与亚氨基氮的共轭作用，显著降低该氮原子提供孤对电子的有效性，因此，该键中提供孤对电子的是羰基氧原子。通过Ala 2Gln 二肽羧基阴离子氧与Zn 2+离子键的定位
作用，使该基团的羰基氧临近该中心离子，可能与其空轨道配位，所以，与Zn 2+的配位作用可能是Ala 2Gln 二肽的肽键羰基氧、羧基羰基氧原子及羧
基阴离子氧，前两者提供孤电子对，后者中和Zn 2+的正电荷。
231药物生物技术第17卷第2期
Fig 3 Inf rared spectrum of Ala 2G ln dipeptide and Ala 2G ln 2
Zn 2+complex (a 2dipeptide ,b 2complex )
21115 Ala 2Gln 2Zn 2+配合物1
H 2核磁共振
图4是Ala 2G ln 二肽及Ala 2G ln 2Zn 2+配合物
的1H 2NMR 波谱。从该图其中可知，与Ala 2G ln 二
肽相比较,Ala 2G ln 2Zn 2+配合物中-CH 3、-CH 2-、-N H 2的化学位移、峰面积及偶合自旋裂分都无明显变化，说明其未与Zn 2+发生反应；配合物在3174ppm 、4155ppm 分别归属于C 4酰胺平面-CH -和-N H -的化学位移却比Ala 2G ln 二肽分别增加9162%和24149%。C 4酰胺平面上的C 4与其连接
的羰基氧、亚氨基氮形成部分π电子云共轭，且呈反式排列[14]，因此，该平面仅羰基氧可有效提供孤对电子给Zn 2+的p 轨道，形成配位键。当羰基氧参与形成配位键，对C 4及亚氨基上氢的束缚力减弱，使该质子的电子云密度增大，峰面积显著增加。从图4还可知，配合物在12157pp m 的羧酸羟基H 信号消失，再次证明C 8羧基呈解离状态，其阴离子氧O -与Zn 2+形成离子键，形成电中性Ala 2Gln 2Zn 2+配合物，其可能的结构如Scheme 2
。
Fig 4 1
H 2NMR spectrum of Ala 2G ln dipeptide and Ala 2
G ln 2Zn 2+
complex
Scheme 2Possible Structure of Ala 2G ln 2Zn 2+C omplex
21116 Ala 2Gln 2Zn 2+配合物原子力电镜扫描
图5是Ala 2G ln 二肽和Ala 2G ln 2Zn 2+配合物
的原子力显微形貌。从Fig 5a 可知,Ala 2G ln 二肽呈弯曲链状；而b 中的链状物则多两两围绕一体积稍大的原子，这可能就是Ala 2G ln 二肽与Zn 2+配位，形成Ala 2Gln 2Zn 2+螯合物的原子水平
形貌
。
棱镜片
Fig 5 A FM shape of dipeptide and Ala 2G ln 2Zn 2+complex
(a 2dipeptide ,b 2complex )
21117 Zn 2+测定
定时取透析膜外液，用ED TA 络合滴定法测定其中的[Zn 2+]，直至透析膜外液的[Zn 2+]不再升高为止。表2显示,Ala 2Gln 与Zn 2+的摩尔比为1∶1～5，透析膜外液中[Zn 2+]不再改变时的浓度。
Tab 2 Zn 2+Concentration ([Zn 2+])of Samples in extra liquor
Samples
Ala 2G ln/Zn 2+1∶1(mol/mol )Ala 2G ln/Zn 2+1∶2(mol/mol )Ala 2G ln/Zn 2+1∶3(mol/mol )Ala 2G ln/Zn 2+1∶4(mol/mol )Ala 2G ln/Zn 2+1∶5(mol/mol )Zn 2+
015×10-3
mmol/L
115×10-3
mmol/L
215×10-3
mmol/L
315×10-3
mmol/L
415×10-3
mmol/L
21118 Ala 2Gln 2Zn 2+配合物稳定常数表3显示,Ala 2Gln 2Zn 2+配合物稳定常数为4146，是Ala 2Gln 二肽的稳定常数2156的174%,
这说明,Zn 2+被Ala 2Gln 二肽以配位键有效束缚。
3
31周 桢等:Ala 2G ln 2Zn 2+配合物的主要理化及抗菌性质
Tab3 log K of ZnSO4・7H2O,Ala2G ln and Ala2G ln2Zn2+ complex
Samples ZnSO4・7H2O Ala2G ln
dipeptide Ala2G ln2Zn2+ complex
log K21564146
3[Zn2+]50mmol/L;[Ala2G ln]dipeptide100mmol/L。
21119 Ala2Gln2Zn2+配合物羧肽酶A水解率
Tab4Hydrolyzed rate of ZnSO4・7H2O,Ala2G ln and Ala2 G ln2Zn2+complex by carboxypeptidease A
Samples ZnSO4・7H2O Ala2G ln
dipeptide Ala2G ln2Zn2+ complex
Hydrolyzed
rate by carboxy2
peptidease A(%)
181144137
3[Zn2+]50mmol/L;[Ala2G ln]dipeptide100mmol/L。
表4显示，羧肽酶A对Ala2Gln二肽的水解率为18114%，但是对Ala2Gln2Zn2+配合物的水解率仅为4137%，比前者降低了13177%。可能是Ala2Gln2Zn2+稳定配合物的体积显著增大，不易正确定位于羧肽酶A活性中心所致。
212 Ala2Gln2Zn2+配合物的抗菌性
表5显示，与同浓度的Zn2+相比较,Ala2G ln2 Zn2+配合物对金黄葡萄球菌及大肠杆菌的抑制能力虽然分别比Zn2+降低了约10%和2815%，但却比Ala2G ln二肽要分别高4177倍和4133倍，说明该配合物是一种抗菌活性物质，可抑制某些微生物生长。Tab5 Antibacterial Activity of Ala2G ln2Zn2+complex
Samples
Residual clump/utensil Staphylococcus aureus E.coil
Ala2G ln2Zn2+complex3121
Ala2G ln dipeptide14891
ZnSO4・7H2O2815
H2O10050
[Zn2+]50mmol/L;[Ala2G ln]dipeptide100mmol/L
3 讨论
短肽克服了氨基酸和有机酸的异味、高渗透压等缺陷，易吸收和利用等，是常用的肠外营养药物及保健品的功能性原料[122]，广泛应用于食品、保健品、医药等行业[10211]。由于短肽中尚存游离氨基、羧基、羟基等巯基活性基团，它们既可与金属离子成盐，中和其正电荷，又可提供孤对电子与有空轨道金属离子形成配位键，形成稳定的金属离子—短肽配合物，理论上讲可作为同时补充蛋白质营养和微量元素营养。将Ala2G ln二肽与有重要生理生化功能的Zn2+配位，制备出Ala2G ln二肽与Zn2+的配位比(mol/mol)为2∶1的Ala2G ln2Zn2+配合物。该配合物纯度高达94135%，水溶性好，有比Ala2G ln二肽高4177和4133倍的抗金黄葡萄球菌及大肠杆菌能力，加之其适当的抗肽酶水解的能力，可通过肠道专一载体吸收进入血液，可用于肠外营养药物及保健品，同时补充Ala2G ln二肽及Zn2+，可免除
静脉注射的疼痛及SO42-的副作用，为患者提供有效的Ala2G ln二肽和微量元素Zn2+，用于合成机体必需的蛋白质以及调控代谢需要的Zn2+[426]，促进康复。
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431药物生物技术第17卷第2期
Preparetion and Characteristics of Ala 2G ln 2Z n2+Complex
ZHOU Zhen ,ZUO Rui 2ya
(school of Chemist ry &Chemical Engi neeri ng of Chon gqi ng Universit y ,Chongqi ng 400044,Chi na )
Abstract A f reeze 2drying powder contained Ala 2Gln didipeptide and Zn 2+,in which chelating ratio of t he didipeptide to Zn 2+is 2to 1,and was obtained after SO 42-and f ree Zn 2+were removed by dialysis.Sub 2sequently ,t he lyop hilized powder was obtained.From infrared analysis of t he complex it was showed t hat t he absorption at t he 3334.28cm -1disappeared ,which belonged to hydroxyl hydrogen of carboxylic acid.The absorption at 3334.28cm -1belonged to amidic group which were st rengt hened into single peak.The double peaks in region of 1370cm -1～1510cm -1belonged to amidic and t he strong absorption in region of 1100cm -1～1150cm -1belonged to t he carbonyl ,t hey were also significantly enhanced.Therefore ,carbonyl oxygen ,imino nit rogen and carboxyl o xygen anions in t he plane of amide of C 4have all taken part in t he chelating reaction.
1
H 2NMR spectrum of t he complex showed t hat signal at
12.57pp m which belonged to hydroxyl H of carboxylic acid disappeared.The peak area at 3.74pp m and 4.55pp m was larger by 9.62%and 24.49%t han Ala 2Gln depiptide respectively.Therefore it is sugges 2ted t hat an ionic bond was formed between t he carboxyl group of C 8and Zn 2+,and it s carbonyl oxygen and imino nitrogen in amide plane of C 4which p rovided lone pair elect rons to t he p empty orbital of Zn 2+formed coordinate bond.The complex is sp herical crystal ,t he melting point is 183～184℃,log K is 4.46.The anti 2hydrolysis of carboxypeptidase A ,t he inhibitory capacity of Stap hylococcus aureus and E.
蒸汽喷射真空泵
coil are 4.15,4.77and 4.33times respectively compared wit h Ala 2Gln dipeptide.
K ey w ords Ala 2Gln dipeptide ,Zn 2+ion ,coordination ,anti 2carboxypeptidase ,inhibitory capacity
・信 息・
20102010 三聚氰胺引发肾损伤机理首次破解 黑龙江省疾病控制中心毒理所主任医师王玉燕在国内外首次系统地
揭示了三聚氰胺引发动物肾损伤的发病机理、病变特点、肾脏结晶体形成的条件。该成果获得2009年度黑龙江省医药卫生科技进步一等奖，填补了我国三聚氰胺毒理学研究空白。研究结果为相关部门对三聚氰胺风险评估、制定食品和饲料中三聚氰胺的安全管理限量值提供了重要科学依据。 科研人员首次成功建立三聚氰胺在肾脏形成结晶的大鼠动物模型，研究结果揭示肾脏为三聚氰胺的毒作用靶器官，其发生机理是三聚氰胺在胃内由胃酸催化水解生成三聚氰酸，两者在肾脏再结合形成三聚氰胺一三聚氰酸结合晶体，晶体充满肾小管，使肾脏体积增大、重量增加，因管壁的挤压作用而使肾组织严重缺血，导致肾脏呈现出特征性土黄沙石样的外观。观察结果还表明，三聚氰胺结晶体还可导致肾脏炎症反应和纤维组织增生等病理改变，进一步引发肾脏代谢功能障碍，使血中尿素氮、肌酐等含量增加，最终使实验动物发生肾衰竭。
科研人员首次采用X 射线衍射法确定肾脏中形成的结晶体为三聚氰胺一三聚氰酸的结合晶体，进而证实摄食三聚氰胺可使肾脏中形成三聚氰胺一三聚氰酸结合晶体，此手段具有明显的创新性。
20102011 一种ZW L73菌株在42氯硝基苯及硝基苯原位生物修复中的应用 本发明利用具有降解能力的细菌菌株
在4一氯硝基苯、硝基苯污染土壤中进行原位生物修复，该菌株为恶臭假单胞菌ZWL73，能够彻底分解代谢污染物42氯硝基苯和硝基苯。
利用本方法进行4一氯硝基苯、硝基苯污染的生物修复，能够不破坏植物生长所需的土壤环境，不会形成二次污染或导致污染物的转移，并可最大限度地降低污染物浓度，可在原地降解清除污染物，而且费用低，并且操作简便，操作人员可以避免受污染物直接影响，修复时间相对较短，对周围环境干
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31周 桢等:Ala 2G ln 2Zn 2+配合物的主要理化及抗菌性质
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