新型小檗烷衍生物以及含这类化合物的药剂和它们的制备方法

专利名称

：新型小檗烷衍生物以及含这类化合物的药剂和它们的制备方法

技术领域

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本发明涉及新型小檗烷衍生物，也涉及含这些化合物的药剂和它们的制备方法。
萝芙藤属植物科中，具有生理活性的生物碱-小檗烷，在许多方面比吲哚类显示出的更好的药理活性。小檗烷的α2-受体阻断活性(例如，可参看ViZi，E，S，Toth，I.，Somogyi，G.T.，Szabo，L.Barsing，L.G.和Szdntay，cs2J.of Med Chem医药化学杂志30，1355(1987).欧洲专利EP No 202950)是特别有价值的。
本发明的目的是提供一类新型化合物，这类化合物比已知的α2-肾上腺受体拮抗药物具有更好的选择性，因而能够成功地用于。
在本发明试验研究过程中获得的式(Ⅰ)的外消旋和旋光新型13，14-二脱氢小烷衍生物，已被查明能够满足这一需要
式中R1和R2一起代表亚甲二氧基和R3代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基按照本发明的制备方法，式(Ⅰ)的新型13，14-二脱氢小檗烷衍生物，其中R1，R2和R3与上述的相同-可用式(Ⅱ)的外消旋或旋光，14-羟基衍生物消去水来制备。
式中R1、R2和R3都与上述相同消去水可由已知的菲尔斯迈尔反应(德文汉译法)(V.Ismeier reaction)来实现(参看L.Szabo I.Toth，L.Toke，Cs.Szantay;“利比希”化学纪事(Liebigs Ann Chem 1971，642)。反应在二甲苯甲酰胺存在下。用亚硫酰氯作消去剂中进行。所得基质与生理学上可以接受的酸反应(例如，盐酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸)将其转变成盐，因为这些化合物更适合于生物制剂用。
式(Ⅱ)的原料化合物发表在欧洲专利EP No.202 950中并可按专利中叙述的方法制得，在此援引以作参考。
按照本发明的新型化合物显示出α2-肾上腺受体的拮抗活性，所以它们可在药剂中使用，按本发明可作活性成分，并可与其他已知的活性化合物随意混合使用。
按照本发明的药剂可用任何已知的方法制备，例如用式(Ⅰ)的化合物或它们的盐与已知的添加剂(例如稀释剂、溶剂、润滑剂、填充物等)任意混合，并将得到的混合物制成适于服用的形式，例如非肠道用药，口服药或直肠用药。作药剂可以是，例如药片、药丸、药液，悬浮药液，药粉，喷雾药都可以制备。
7，8-(亚甲二氧基)-13，14二脱氢别小檗烷-13-羧酸甲酯(化合物Ⅰa)是式(Ⅰ)化合物中优选选用的，与育亨宾相比，表现出很有效的α2-肾上腺受体的拮抗活性。而且这种化合物不具有任何的α1-肾上腺受体的阻断活性。
+电刺激鼠输精管，拜耳-1470拮抗药;
++鼠输精管，间脱氧肾上腺素兴奋剂(参看Vizi，E.S.等;药理学和实验学杂志(J.pharmacol.Exp.Ther)1986，288，701-706，Vizi，E.S.等医药学杂志(J.Med.Chem)1987。
平均值±平均标准误差;括号中给出了实验号数;
竞争本发明通过下面的实施例作详细说明实施例17，8-(亚甲二氧基)-13，14-二脱氢别小檗烷-13-羧酸甲酯(化合物Ⅰa)，相当于式(Ⅰ)的化合物，式中R1，R2＝OCH2O，R3＝COOCH3C1-H，C12-H，C17-H＝α在2克(5.56毫摩尔)的7，8-(亚甲二氧基)-14-羟基的别小檗烷-13-羧酸甲酯和20毫升的二甲苯甲酰胺制成的溶液中，在0℃时加入4毫升的亚硫酰氯(溶于20毫升二甲基甲酰胺中)，并在室温放置2天。然后将混合物倾注到100毫升冰水中，用浓NH4OH使成碱性(到PH＝9)将析出的沉淀过滤、干燥、并用乙醚或甲醇重结晶。
收率1.8克(94.8%);熔点(盐酸盐的)187-189℃(甲醇)
元素分析C20H23NO4(341.39)计算C70.36 H6.79 N4.10实测C70.31 H6.78 N4.05质谱m/z% 341/79/，340/100/，326/79/，310/7/，300/25/，282/12/1，254/0.8/1，252/1/240/4/，226/7/，216/17/，214/20/，202/8/，189/83/，176/9/，175/21/，174/22/核磁共振谱/CDCl3/7.00/1H，m，C14-H/，6.74，6.53/2H，S，C6-H，C9-H/，5.865.86/2H，S，OCH2O/，3.77/3H，S，COOCH3/红外光谱/KBr/1720/COOCH3/，1650cm-1/C＝C/。
实施例2化合物Ⅰa的盐酸盐1克(2.93毫摩尔)的基质Ⅰa与5毫升甲醇混合并用30%的盐酸/甲醇的混合物酸化至PH＝3，然后将沉淀的结晶物干燥，再用1∶1的甲醇/乙醚混合物洗涤。
收率1.05克(95%);熔点187-189℃(甲醇)

权利要求

1.式(Ⅰ)的外消旋或旋光化合物及其盐的制备方法
式中R1和R2一起代表亚甲二氧基R3代表有1-6个碳原子的直链或支链的烷基其特征在于从式(Ⅱ)的外消旋或旋光化合物中消去水
式中R1、R2和R3都与上述相同--可任意拆解得到式(Ⅰ)化合物或将式(Ⅰ)化合物转化成盐或将这些盐转化成游离
2.根据权利要求1的方法，其特征在于于二甲基甲酰胺存在下用亚硫酰氯消去水
3.结构式(Ⅰ)中的外消旋或旋光化合物和它们的盐，式中R1、R2和R3都与上述权利要求1中相同。
4.7，8-(亚甲二氧基)-13，14-二脱氢-别小檗烷-13-羧酸甲酯。
5.7，8-(亚甲二氧基)-13，14-二脱氧-别小檗烷-13-羧酸甲酯-盐酸盐。
6.制备药剂方法，其特征在于将一种或多种式(Ⅰ)的化合物或其盐，式中R1、R2和R3都与上述权利要求1中相同，与一种或多种药理上可接受的添加剂混合，然后将所得的混合物制成适合于服用的药剂。
7.药剂的特征在于含有一种或多种式(Ⅰ)的化合物或它们的盐，式中R1、R2和R3都与上述权利要求1中相同。