doi：10.3969/j.issn.l000484X.2020.24.008
克敏芪丹鼻喷剂对气虚血瘀证变应性鼻炎大鼠血清IL-4、PAF的影响①慕德宏刘慧霞李东棋刘婷丁鹏田理(成都中医药大学附属医院，成都610072) 中图分类号R255.9文献标志码A文章编号1000-484X(2020)24-2981-05
[摘要]目的：探讨克敏芪丹鼻喷剂对气虚血瘀证变应性鼻炎(AR)大鼠血清IL鄄4、PAF水平的影响及作用机制。方法：采用力竭游泳法、高脂饮食及卵清蛋白(OVA)诱导气滞血瘀证AR大鼠模型，并设空白对照组、模型组、西药组(0.05g/ml)、中药低剂量组(0.0108g/ml)、中药中剂量组(0.0216g/ml)和中药高剂量组(0.0432g/ml)，连续给药14d后，HE染观察大鼠鼻黏膜病理切片,ELISA测定大鼠血清IL-4和PAF含量。结果：中药高、中剂量组和西药组大鼠IL-4含量均得到有效改善，中药高剂量组大鼠PAF含量改善程度明显优于中、低剂量组和西药组;2种药物均能不同程度地改善鼻黏膜充 血、水肿、炎症损伤，减轻上皮细胞损伤，促进血液循环，保持细胞结构完整。结论：克敏芪丹鼻喷剂可改善AR的典型症状，还能益气活血，减轻气虚血瘀症状，降低气虚血瘀证AR大鼠血清IL鄄4、PAF水平，疗效确切。 [关键词]克敏芪丹鼻喷剂；气虚血瘀证；变应性鼻炎;IL-4；PAF
Effect of Kemin Qidan nasal spray on serum IL-4and PAF in rats with Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome allergic rhinitis
MU De-Hong,LIU Hui-Xia,LI Dong-Qi,LIU Ting,DING Peng,TIAN Li.Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu610072,China
[Abstract]Objective:To investigate effects of Kemin Qidan nasal spray on IL4and PAF levels in serum of rats with Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome type allergic rhinitis(AR)and its mechanism.Methods:A rat model of AR with Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome was established by exhausted-swimming,high-fat diet and ovalbumin(OVA),and divided into blank control group,model group,western medicine group(0.05g/ml),Chinese medicine low-dose group(0.0108g ml),Chinese medicine middle-dose group(0.0216g/ml)and Chinese medicine high-dose group(0.0432g/ml).After14days of continuous drug adminis-tration,pathological sections of rat nasal mucosa were observed by HE staining.Serum IL-4and PAF levels were determined by ELISA.Results:Content of IL4in Chinese medicine high-dose and medium-dose groups and Western medicine group were effectively improved.Improvement of PAF content in Chinese medicine high-dose group was obviously better than that in middle,low dose groups and Western medicine group.Both drugs could improve congestion,edema and inflammatory injury of nasal mucosa,reduce
injury of epithelial cells,promote blood circulation and maintain integrity of cell structure.Conclusion:Kemin Qidan nasal spray can improve typical symptoms of AR,but also tonify Qi and activate Blood circulation,reduce symptoms of QI Deficiency and Blood Stasis,decrease serum IL-4and PAF content in rats with QI Deficiency and Blood Stasis Syndrome type AR,and has a definite therapeutic effect.
[Key words]Kemin Qidan nasal spray；Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome；Allergic rhinitis；IL4；PAF
过敏性鼻炎西医学又称为变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)，是IgE介导的与过敏原相关的非特异性炎症⑴。流行病学研究表明，AR发病率逐年上升，影响全世界高达40%的人口［2］。AR易复发、易伴随并发症，是变态反应性疾病研究热点，已成为全
①本文为四川省人力资源和社会保障厅学术和技术带头人培养支
持项目(2016JY0218)。
作者简介：慕德宏，男，在读硕士，主要从事中医耳鼻咽喉科方面的研究，E-mail：。
通讯作者及指导教师：田理，女，教授，博士生导师，主要从事中医
耳鼻咽喉方面的研究，E-mail：189****0129@
<。球性健康问题。鼻喷剂是临床AR的重要剂型之一,《灵枢•杂病第二十六》即有提及“哆以草刺鼻，嚏而已”，吴师机所撰《理瀹骈文》已形成较为完整的鼻腔给药理论体系，其“外治之理即内治之理”为克敏芪丹鼻喷剂AR提供了理论基础。纯中药克敏芪丹鼻喷雾剂(益气活血法)是田理教授基于“肺心同治”和经验方剂AR的有效方剂，临床研究表明其对AR症状控制及预防复发有显著优势，为开发纯中药鼻用新制剂奠定了基础［3］o本实验采用克敏芪丹鼻喷雾剂气虚血瘀证AR大鼠，对克敏芪丹鼻喷雾剂的作用机制，并对其药物组成进行简单探讨，现报道如下。
1材料与方法
1.1材料
1.1.1实验动物7~8周龄SPF级SD大鼠65只，体质量(230±10)g，由成都达硕动物有限公司提供，许可证号:SCXK(川)2015-030。(23±2)益、相对湿度(50±5)%条件下饲养，保持室内安静，适应性喂养1周后进行实验。
1.1.2药物卵清蛋白(OVA，批号：A5503-5G, 1g/瓶)购自Sigma-Aldrich公司；氢氧化铝购自哈药集团
生物制药有限公司；克敏芪丹鼻喷剂由成都中医药大学附属医院药剂科提供；内舒拿鼻喷剂购自默沙东公司。
1.1.3试剂与仪器0.5%OVA Al(OH)3溶液配制：称取卵清蛋白50Mg+氢氧化铝粉末5mg+生理盐水1ml混匀备用；0.6%OVA生理盐水配制：称取60mg OVA至10ml生理盐水中，混匀备用。IL-4 和PAF ELISA试剂盒购自ThermoFisher公司；全自动血流变仪购自北京普利生仪器有限公司。
1.2方法
1. 2.1气虚血瘀证AR大鼠模型的建立及分组大鼠造模分为冷水力竭游泳制造气虚血瘀证及腹腔注射与鼻腔滴注OVA激发AR2个阶段⑷。采用游泳力竭法+寒湿+高脂饮食法构建气虚血瘀证模型，先将大鼠进行为期1周的游泳训练,2d/次,2~ 3min/次，以适应游泳环境。8益冷水进行力竭游泳造模，连续14d，力竭标准为全组50%大鼠出现自然沉降，达标后全组大鼠停止游泳，同时高脂饲养。14d后，大鼠毛发黄，毛发粗糙，体型瘦弱，情绪暴躁，大便松散不成型；无创血压仪测量大鼠收缩压(systolic pressure,SBP)、平均动脉压(mean blood pressure,MBP)和舒张压(diastolic pressure,DBP)均不同程度地下降。大鼠由于长时间游泳体力消耗，脑组织处于严重缺氧状态，长久致气虚；因处于冷水环境中，血液遇寒则凝，致血瘀；气行血，气虚无力推动血液运行致血瘀。
腹腔注射0.5%OVA Al(OH)3混悬液诱导过敏,2d/次，共14d；空白组给予Al(OH)330mg+生理盐水1ml
混悬液,2d/次，共7次。全身抗原攻击完成后，滴鼻给予0.6%OVA生理盐水，每只每侧50Ml,1d/次，共7次。空白组给予等量生理盐水。30min内观察大鼠是否出现搔鼻、喷嚏、鼻溢液及觅食等行为。造模完成后观察大鼠有无懒动、脱毛、易惊、便溏、舌底紫暗、眼球暗红等气虚血瘀症状及挠鼻、打喷嚏、流涕等AR症状，空白组和模型组各取5只大鼠抽血检测血液流变学指标。根据鼻部症状评分标准对鼻炎症状进行评分：鼻痒，轻擦鼻，记1分；到处摩擦，抓挠鼻、面部不止，记2分；喷嚏1~ 3个记1分,4~10个记2分,11个以上记3分；鼻涕流至前鼻孔记1分，超过前鼻孔记2分，流涕满面记3分［5］。通过舌和舌底静脉长度观察舌状态。无紫暗，舌底微青、舌静脉主干长度不超过3/4，记0分；轻度紫暗，舌底紫暗或舌静脉主干长度超过3/4，记1分；明显紫暗，舌底紫暗且舌静脉主干长度超过3/4，记2分⑷。便溏亦为气虚血瘀证常见症状。对大鼠便溏状况拟定的评分标准如下：大便成形，粪质柔软，记0分；轻度异常，粪便稀溏部分不成形，记1分；明显异常，粪便稀溏完全不成形，记2分。总分多于7分为造模成功。大鼠分为空白对照组、模型组、中药低量组、中剂量组、高剂量组和西药组。
1.2.2给药方法滴鼻给予各中药组大鼠我院自制克敏芪丹鼻喷剂(0.0108、0.0216,0.0432g/ml)，主要含黄芪、川芎等药物，每侧鼻孔滴注1次。西药组滴鼻给予内舒拿鼻喷剂5Ml，每侧鼻孔滴注1次，连续给药14d。空白组正常摄食饮水，模型组给予高脂饲料，并为正常饮食量的1/3，不限水，直至造模结束。
1. 2.3标本采集于末次给药后24h取全血5ml,3000r/min离心15min，置于洁净干燥玻璃试管中密封,-20C保存。组织标本制定：去除大鼠下颌骨上颌骨外周皮肤及周围软组织，沿鼻中隔软骨和骨交界处以冠状面切开部分鼻软组织，鼻背正中切开，取出鼻中隔及鼻腔外侧壁呼吸区黏膜组织, 4%多聚甲醛溶液固定，常规切片并进行HE染。
1.2.4指标检测观察大鼠有无搔鼻、喷嚏、鼻溢液等AR典型症状。HE染后在显微镜下观察大鼠鼻黏膜病理改变。采用ELISA试剂盒检测大鼠血清IL-4、PAF含量，具体步骤参照试剂盒说明书进行。
1.3统计学处理采用SPSS23.0软件进行数据分析，各组数据经正态检验和方差齐性检验后，组间比较采用单因素方差分析。方差齐性采用LSD-t检验，方差不齐采用Tamhane's T2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1大鼠血液流变学指标观察空白组和模型组各随机取5只大鼠进行血液流变学检测，见表1，与对照组相比，模型组大鼠低切、血浆黏度、红细胞聚集指数升高(P<0.05)，中切及高切差异无统计学意
义(P>0.05)o结合大鼠AR症状判定可继续实验，同时用药阶段仍进行游泳及OVA滴注以维持造模。2・2大鼠行为及体征观察各组前与空白对照组评分差异均有统计学意义(P<0.05)；给药7d 后，中药
各剂量组和西药组大鼠评分均降低，除中药低剂量组外均与给药前差异具有统计学意义(P< 0.05)；给药14d后，中药各剂量组和西药组大鼠评分继续降低，与给药7d后评分差异有统计学意义(P<0.05)o各组给药7,14d评分均有不同程度改善，与对照组差异具有统计学意义(P<0.05)，其中中药高剂量组、西药组改善最为显著，与中药低量组差异有统计学意义(P<0.05)，见表2o 2.3鼻黏膜病理学观察空白对照组大鼠鼻黏膜组织完整，黏膜上皮各层细胞排列较整齐，偶见脱落，固有层可见腺管和散在血管，间质无水肿变性；模型组大鼠鼻黏膜上皮细胞变性坏死，嗜酸性粒细胞浸润,AR气虚血瘀证中药高量组大鼠鼻黏膜上皮部分完整，纤毛柱状上皮排列较整齐，固有层结构较清晰，中、低剂量组固有层内可见少量炎症细胞浸润，黏膜上皮细胞增生肥厚及变性、边缘不清，低剂 量组尤甚；西药组可见少量淋巴细胞、中性粒细胞或嗜酸性粒细胞散在分布于固有层或黏膜上皮，结构基本完整。见图1o
2.4大鼠血清IL4、PAF表达比较如表3所示，
印刷制版机表1大鼠血液流变学指标(x±s,n=5,mPa•s)
Tab・1Serum rheological parameters of rats(x±s,n=5,mPa•s)
Groups Low shear Midst shear High shear Plasma viscosity RBC aggregation index Control7.18±0.69 4.83±0.25 4.36±0.28 1.33±0.69 1.71±0.23 Model11.51±4.331) 6.16±1.87 4.68±1.33 1.50±0.131) 2.50±0.631} Note:Compared with control,1)P<0.05.
表2给药后第1、7、14天大鼠行为及体征评分(x±s，分)
Tab・2Behavioral and physical signs scores of rats at1,7and14d after administration(x±s,score)
Groups n1d7d14d
Control50.55±0.460.67±0.520.53±0.49
Model109.20±0.541)9.23±0.611}9.22±0.441)
High dose109.21±0.951)7.65±0.851)2)3) 5.82±0.481)2)3)4)5) Middle dose108.95±0.461)7.86±0.511)2)3) 6.75±0.521)2)3)4)
Low dose109.18±1.071)8.28±0.671)2)3)7.24±0.631)2)3)4) Western medicine109.14±0.661)7.48±0.691)2)3) 6.24±0.691)2)3)4)5) Note:Compared with Control,1)P<0.05；compared with Model,2)P<0.05；compared with1d,3)P<0.05；compared with7d,4)P<0.05；compared with Low dose,5)P<0.05.
图1各组大鼠鼻黏膜病理切片HE染图(伊400)
ee22
Fig.1HE staining figure of pathological sections of nasal mucosa of rats in each group(x400)表3各组大鼠血清IL-4、PAF水平(x±s)
Tab・3IL-4and PAF levels of rats of each group(x±s)
Groups n IL-4(pg/m l)PAF(mU/ml)
Control513.92±2.3738.05±9.70
Model1021.13±3.46“58.02±7.181)
High dose1015.00±2.422)39.80±8.502)
Middle dose1017.49±4.9348.13±9.61
Low dose1018.96±5.1452.62±11.46 Western medicine1014.05±2.372)56.46±7.33
Note:Compared with Control,1)P<0.01；compared with Model,
2)P<0.
05.
造模后模型组大鼠血清IL-4、PAF水平明显上升，与空白组大鼠相比差异有统计学意义(P<0.01)；用药14d后，中药各剂量组、西药组大鼠血清IL-4指标水平较模型组下降，其中中药高剂量组、西药组与模
型组差异有统计学意义(P<0.05)，与空白组差异无统计学意义(P>0.05)；各组间差异无统计学意义(P>0.05)。各组PAF水平均有所下降，但仅有中药高剂量组PAF既与模型组有统计学意义(P<0.05)，又与空白组差异无统计学意义(P> 0.05)。
3讨论
il是一组由多种细胞分泌的、结构和功能各异的可溶性蛋白，具有调节细胞生长、分化及免疫活性等作用［7］。AR是发生于鼻黏膜的I型变态反应，是以IgE为主导、多种细胞因子和免疫细胞参与的非特异性炎症反应［8］o IL-4主要由活化的Th2细胞分泌，是IgE的特异性诱导剂⑼。IgE与变应原结合产生以Th2细胞免疫为主导的病理改变，导致鼻黏膜血管扩张、清水样鼻腔分泌物增多，黏膜苍白水肿［10］。IL-4作用于胆碱能神经导致腺体分泌旺盛、清水样鼻腔分泌物，作用于感觉神经导致鼻痒、打喷嚏等相关AR症状［11］。提示IL-4含量与鼻黏膜炎症程度及机体过敏状态相关。血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)可引起血管通透性增加，渗出增多，促进炎症物质释放，还可诱导血小板聚集，是AR发病的另一重要炎症介质。正常情况下,PAF在体内含量较低［12，13］。AR患者由于长期变应原刺激，不但使PAF浓度升高，还会使其活性增强［14］。
克敏芪丹鼻喷剂由黄芪、防风、川芎等组成，补益脾肺，扶正气，固护卫表，黄芪味甘、温，归肺、脾经，具有补气固表之效；川芎辛、温，入心包经，有活血化瘀，兼行气之能，被誉为“血中气药”，
其合用有“补气而不闭邪，活血而不伤正气”之特点，共奏益气活血通窍之功效。AR气虚血瘀证患者鼻腔内黏膜水肿，分泌物增多，使鼻腔内组织处于持续炎症浸润，导致血管通透性增高，加重局部症状［15］。采用益气活血鼻喷剂直接作用于上皮细胞被破坏的鼻黏膜(靶器官)，可缓解鼻内缺血缺氧症状，使毛细血管通透性降低，炎症介质、IL-4减少，血液循环通畅，气滞血瘀症状减轻。
相关研究表明，黄芪可改善机体局部炎症反应，减轻致敏状态，阻止炎症介质释放，降低血清IL-4 含量，可能与黄芪有效成分对免疫功能的双向调节作用有关［16］。黄芪多糖为黄芪的主要成分，可促进免疫细胞如T细胞分化成熟，保护心肌及抗氧化，进而起抗炎作用。黄芪多糖在体外还能明显抑制ADP诱导的兔血小板聚集,300mg/L时抑制作用最强，原因可能为通过抑制血小板聚集，进而降低血清paf含量［17］。
本研究发现，克敏芪丹鼻喷剂和内舒拿均可有效且持续地缓解AR的典型症状。HE染结果说明，克敏芪丹鼻喷剂对AR引起的炎症因子释放、水肿、血管通透性下降等症状均有良好的缓解作用。2种药物均能改善AR大鼠血清IL-4水平，差异无统计学意义，对单纯性AR疗效大致相同。经克敏芪丹鼻喷剂后,PAF水平相较于模型组有所下降，更接近空白组，而西药组则没有这个效果。说明对paf水平的改善克敏芪丹鼻喷剂优于内舒拿，由于其兼有益气活血作用，对气虚血瘀证AR的优于内舒拿。
由于造模周期短、强度不够、抽取样本量较少等原因，血液流变学指标中切、高切未表现出明显差异，
但由于用药阶段维持造模，血液流变学其他指标差异具有统计学意义，行为学及体征评分统计有显著统计学差异，可认为造模成功，模型组paf水平与空白组具有显著差异也可说明这一点。
克敏芪丹鼻喷剂作为田理教授结合临床用药AR的纯中药鼻喷剂，目前对其研究及推广还比较少。本研究通过与内舒拿鼻喷剂进行比较，发现克敏芪丹鼻喷剂对AR具有良好的疗效，对气虚血瘀证AR效果更佳。临床证据显示，克敏芪丹鼻喷剂人体气虚血瘀证AR的疗效与内舒拿疗效相当，但克敏芪丹鼻喷雾剂在缓解气虚血瘀症状方面优于内舒拿，推测可能与中药作用于整个机体有关［3］。
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[收稿2019-10-31修回2020-11-16]
(编辑周文瑜)
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