程度的预测价值研究
谭丽娟1徐沛演1李俐2
1.广州市花都区人民医院感染性疾病科，广东广州510800；
2.广州市花都区人民医院心血管内科，广东广州510800
［摘要］目的探讨血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-琢(TNF-琢)水平在药物性肝损伤严重程度预测中的临
床价值。方法选择2018年5月~2019年12月在广州市花都区人民医院就诊的61例药物性肝损伤患者作为研究对象，根据其肝损伤严重程度分为轻度肝损伤组(n=30)、中度肝损伤组(n=24)，重度肝损伤组(n=7)，另选同期体检健康者35例作为正常对照组。应用双抗体夹心酶联免疫法检测四组患者的血清IL-6、TNF-a水平，并对其结果进行分析。结果前轻度肝损伤组、中度肝损伤组、重度肝损伤组患者的血清IL-6、TNF-a水平均高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；随着肝损伤程度加重，血清IL-6、TNF-a水平逐渐升高，各组间比较，差异均有统计学意义渊P<0.05)o经3d后，轻度肝损伤组、中度肝损伤组、重度肝损伤组的血清IL-6、TNF-a水平低于前，差异有统计学意义(P<0.05)o2周后， 有效者的IL-6'TNF-a、谷草转氨酶(AST)水平低于无效者，差异有统计学意义(P<0.05)o经Pearson相关性分析发现，前药物性肝损伤患者的IL-6、TNF-a
水平与AST、谷丙转氨酶渊ALT)均呈正相关渊P<0.05)o结论血清IL-6、TNF-a可作为药物性肝损伤病情严重程度
及预后判断的预测指标，具有较高的临床价值。
［关键词］药物性肝损伤；病情严重程度；血清；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-琢
［中图分类号］R446.1［文献标识码］A［文章编号］1674-4721(2021)4(a)-0071-04
干果礼品盒Study on the predictive value of IL-6and TNF-琢in the severity of drug-induced liver injury
TAN Li-juan'XU Pei-yan'LI li2
1.DeparLmenL of InfecLious Diseases,Guangzhou Huadu DisLricL People's HospiLal,Guangdong Province,Guangzhou
510800,China; 2.DeparLmenL of Cardiology,Guangzhou Huadu DisLricL People's HospiLal,Guangdong Province, Guangzhou510800,China
[Abstract]Objective To explore Lhe clinical value of serum inLerleukin-6(IL-6)and Lumor necrosis facLor-琢(TNF-琢) levels in Lhe predicLion of drug-induced liver injury severiLy.Methods A LoLal of61paLienLs wiLh drug-induced liver injury in Guangzhou Huadu DisLricL People's HospiLal from May2018Lo December2019were collecLed as research subjecLs.According Lo Lhe severiLy of liver injury,Lhe paLienLs were divided inLo mild liver injury group(n=30),moderaLe liver injury group(n=24)and severe liver injury group(n=7).AnoLher35cases of healLhy people in Lhe same period were selecLed as Lhe normal conLrol group.The serum levels of IL-6and TNF-琢were deLecLed by double anLibody sandwich enzyme-linked immunosorbenL assay.Results Before LreaLmenL,Lhe levels of serum IL-6and TNF-琢in mild liver injury group,moderaLe liver injury group and severe liver injury group were higher Lhan Lhose in Lhe normal con-Lrol group,Lhe differences were sLaLisLically significanL(P<0.05).WiLh Lhe aggravaLion of liver injury,Lhe levels of serum IL-6and TNF-琢increased gradually,Lhe differences among Lhe groups were sLaLisLically significanL(P<0.05).AfLer3 days of LreaLmenL,Lhe levels of serum IL-6and TNF-琢in mild liver injury group,moderaLe liver injury group and severe liver injury group were lower Lhan Lhose before LreaLmenL,Lhe differences were sLaLisLically significanL(P<0.05).Af-Ler2weeks of LreaLmenL,Lhe levels of IL-6,TNF-琢and gluLamic oxalaceLic Lransamindse(AST)in Lhe effecLive group were lower Lhan Lhose in Lhe ineffecLive group,Lhe differences were sLaLisLically significanL(P<0.05).Pearson
correlaLion analysis showed LhaL Lhe levels of IL-6and TNF-琢in paLienLs wiLh drug-induced liver injury were posiLively correlaLed wiLh AST and alanine Lransaminase(ALT)before LreaLmenL(P<0.05).Conclusion Serum IL-6and TNF-琢can be used
［基金项目］广东省广州市花都区科技计划项目(18-HDWS-038)
［作者简介］谭丽娟(1984-)，女，广东清远人，本科，主治医师，研究方向：感染性疾病的临床研究
Lo predicL Lhe severiLy and prognosis of drug-induced liver injury,and have high clinical value.
[Key words]Drug-induced liver injury;SeveriLy of illness;Serum;InLerleukin-6;Tumor necrosis facLor-琢CHINA MODERN MEDICINE Vol.28No.10April2021|71
药物性肝损伤主要是指患者用药后，由于药物本身、药物的代谢产物、患者对药物敏感或其耐受性降低等多因素作用导致肝脏受损［1］o一般在临床上，轻度药物性肝损伤患者停用药物后可自行恢复，而肝受损严重的，可直接危及患者的生命安全。因此，早期诊断药物性肝损伤并准确判断其损伤严重程度，对于临床方案制定，改善患者的预后具有重要的作用［2］o药物性肝损伤早期无临床症状，肝功能指标检测虽为药物性肝损伤诊断的主要观察指标，但其检测到异常时，患者的肝脏往往已发生较为明显的病理变化叫故寻判断早期药物性肝损伤的较敏感指标为当前临床研究的重难点o有
研究发现冈，药物性肝损伤的发生发展与炎症细胞因子介导肝内炎症反应密切相关。白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)为机体炎症反应的主要细胞因子，检测上述指标含量变化可在一定程度上反映机体炎症反应情况［5-役本研究拟探讨血清IL-6、TNF-a检测对药物性肝损伤严重程度的预测价值，现报道如下。
1资料与方法
1.1 一般资料
选择2018年5月耀2019年12月在广州市花都区人民医院就诊的61例药物性肝损伤患者作为研究对象，根据其肝损伤严重程度分为轻度肝损伤组(”= 30)、中度肝损伤组(n=24)，重度肝损伤组(n=7)o另选同期体检健康者35例作为正常对照组，此组患者无肝炎病史和长期药物服用史，肝功能指标检测无异常。纳入标准:①符合药物性肝损伤的相关诊断标准;
②首次确诊药物性肝损伤，且就诊前未进行;③自愿配合进行实验室检测;④患者签署知情同意书。排除标准:①伴有全身感染性疾病、原发性肝功能损伤疾病、恶性肿瘤;②处于妊娠期、哺乳期的女性;③有肝炎、肝硬化、脂肪肝等肝病史o研究经医院医学伦理委员会审批同意。
1.2方法
1.2.1肝损伤严重程度分级标准参考2015年版《药物性肝损伤诊治指南》［7］，轻度肝损伤：谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)呈恢复性升高，总胆红素(TBil)< 42.75滋mol/L，国际标准化比值(INR)<1.5，患者可能有乏力、食欲差、右上腹轻度疼痛、轻度黄疸、体重略下降、皮肤瘙痒等症状，可耐受。中度肝损伤：alt、ALP检测值升高,42.75滋mol/L臆TBil<85.5滋mol/L, INR逸1.5，乏力、食欲差、右上腹疼痛、黄疸、消瘦等一系列症状加重。重度肝损伤:ALT、ALP检测值升高, TBil逸85.5滋mol/L,INR逸1.5，上述一系列症状体征进—步加重。
1.2.2药物性肝损伤方法药物性肝损伤患者一
72CHINA MODERN MEDICINE Vol.28No.10April2021经确诊，立即停止使用相关药物或可疑药物，无法停药的患者选择对肝脏损害相对较小的药物替代或减量，并给予患者护肝、退黄、复合维生素等对症。中重度药物性肝损伤者可根据患者实际病情予以血浆、白蛋白等支持，病情严重还可联合使用血液灌流。
1.2.3药物性肝损伤效果评价标准药物性肝损伤患者2周后进行疗效评价，显效：经对症后，药物性肝损伤患者的谷草转氨酶(AST)、ALT水平灰复正常范围；有效：经对症后，患者的AST、ALT 水平在40-200U/L，或AST、ALT水平较前降低〉50%；无效：经对症后，患者的AST、ALT水平> 200U/L，或AST、ALT较前的降低幅度臆50%叫1.3观察指标及检测方法
1.3.1观察指标①比较轻度肝损伤组、中度肝损伤组、重度肝损伤组、正常对照组患者之间的AST、ALT、IL-6、TNF-琢的检测值差异，且分析药物性肝损伤患者的IL-6、TNF-a与AST、ALT水平的相关性。②比较药物性肝损伤患者前、3d后的AST、ALT、IL-6、TNF-琢水平变化，并比较有效者与无效者的AST、ALT、IL-6、TNF-a水平差异。
1.3.2仪器与试剂日立7600型全自动生化分析仪(日本)；Multiskan MK3型全自动酶标仪(美国热电Thermo)；AST(生产批号：160725)、ALT(生产批号：161916)、ALP(生产批号：161109)检测试剂盒均购自武汉艾美捷科技有限公司；TBil检测试剂盒(生产批号：160310)购自北京世纪沃德生物科技有限公司；IL-6(人)ELISA检测试剂盒(生产批号：160901)购自武汉艾美捷科技有限公司,TNF-a检测试剂盒(生产批号：161212)购自上海齐一生物科技有限公司。
1.3.3检测方法前对各组研究对象进行肝功能及血清IL-6.TNF-琢检测，并于药物性肝损伤患者对照3d后再次进行上述指标检测，具体方法如下：①标本收集：抽取空腹静脉血3-5mL于含肝素锂抗凝试管中送检，上述血样本均在采集的2h内将其进行离心处理(离心速度3000r/min，离心半径10cm) 10min，取血清部分待检。②血清IL-6、TNF-a检测：在酶标仪上检测，严格按照试剂盒说明书操作,IL-6正常参考值为0~8pg/mL；TNF-a正常参考值为0-0.8ng/mLo③血清AST、ALT、ALP、TBil检测：应用全自动生化分析仪进行检测，按照相关试剂盒说明书操作。AST正常参考值为8-40U/L,ALT正常参考值为5-40U/L,ALP正常参考值为40-110U,TBil正常参考值为1.71-17.1滋mol/Lo
1.4统计学方法
采用SPSS22.0统计学软件进行数据分析，计量
资料用均数士标准差(x±s 冤表示，多组间比较采用单因
素方差分析，任意两组间比较采用LSD-1检验；治
疗前后组内比较采用配对t 检验；相关性分析采用 Pearson 相关系数；计数资料采用率表示，组间比较采
用X 2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。2结果
2.1前四组基线资料及血清AST 、ALT 、IL-6、 TNF -琢水平的比较
前，四组患者的性别、年龄比较，差异无统计 学意义(P>0.05)。各组血清 AST 、ALT 、IL-6、TNF-a
水平经方差分析，差异有统计学意义(P<0.05)曰各组
间的AST 、ALT 、IL-6、TNF-a 水平比较，正常对照组< 轻度肝损伤组 < 中度肝损伤组<；重度肝损
伤组，各组间
两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)o
2.2轻、中、重度肝损伤组引起药物性肝损伤药物种
类的比较
轻度肝损伤组、 中度肝损伤组和重度肝损伤组
间引起药物性肝损伤的药物种类比较，差异均无统计
学意义(P>0.05)(表2)o
2.3药物性肝损伤患者IL-6、TNF-a 与AST .ALT 水
平的相关性分析
经Pearson 相关性分析发现，前药物性肝损伤
患者的血清IL-6水平与血清AST 呈正相关(r =0.620, P=0.000)，与血清 ALT 也呈正相关渊r=0.778,P=0.000)。
血清TNF -琢水平与血清AST 呈正相关(r=0.742,P=
0.000)，与血清 ALT 也呈正相关(r=0.744,P=0.000)。
表1前四组基线资料及血清AST 、ALT 、IL-6、TNF-a 水平的比较(X±s )
组别
例数性别(n)
- 年龄(岁)
AST(U/L)ALT(U/L)IL-6(pg/mL)TNF -琢(ng/mL)男女正常对照组351817
48.94±11.3726.81±4.8729.11±6.16
4.94±1.380.66±0.10轻度肝损伤组
保安对讲机3016
1448.26±11.83
43.68±5.60a
43.43±4.25a 8.77±0.63a 1.13±0.21a 中度肝损伤组
24
1410
49.10±11.08118.05±36.90ab 133.35±47.43ab 10.87±1.57ab
1.97±0.44ab
19rrr
重度肝损伤组74
350.01±10.72
167.96±28.58假
216.79±31.14假
14.93±2.24abc 3.46±0.51abc
与正常对照组比较，护<0.05 ；与轻度肝损伤组比较,b P<0.05 ；与中度肝损伤组比较，护<0.05表2轻、中、重度肝损伤组引起药物性肝损伤的药物种类的比较(n )
组别例数抗菌抗结中药抗肿瘤化
其他
药物核药汤剂疗药
轻度肝损伤组30126552中度肝损伤组24
953
52重度肝损伤组
71
2
1
3
2.4三组药物性肝损伤患者前后AST 、ALT 、IL-6、
TNF -琢水平的比较
3 d 后各组AST 、ALT 、IL-6、TNF-a 水平比
较，差异均有统计学意义(P<0.05)o 3d 后，轻度 肝损伤组、中度肝损伤组、重度肝损伤组的血清IL-
6、TNF-a 水平低于前，差异有统计学意义(P< 0.05)； 3 d 后，各组间的 AST 、ALT 、IL-6、TNF-a
水平比较，轻度肝损伤组< 中度肝损伤组约重度肝损伤 组，各组间两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)
(表 3)o
2.5有效者与无效者后的AST 、ALT 、 IL-6、TNF-a 水平的比较
2周后,61例药物性肝损伤患者中50例治
疗有效,11例无效。2周后，有效者的
运动地垫IL-6、TNF-a 、AST 水平低于无效者，差异有统计
学意义(P<0.05)，但两者后的ALT 比较，差异无
统计学意义渊P>0.05)(表4)o
表3三组药物性肝损伤患者前后AST 、ALT 、IL-6、TNF-a 水平的比较(X±s )
组别
例数AST(U/L)ALT(U/L)IL-6(pg/mL)TNF -琢(ng/mL)
前3 d 后
前3d 后
前3 d 后
前 3 d 后
轻度肝损伤组
3043.68±5.60
34.68±4.30a
43.43±4.25
33.58±4.33a
8.77±0.63 6.93±0.60a
1.13±0.21
0.89±0.26a 中度肝损伤组
24
排油烟气防火止回阀118.05±36.90b 78.50±25.37ab 133.35±47.43b 70.96±25.07ab 10.87±1.57b
8.51±1.13ab 1.97±0.44b
1.20±0.46ab
重度肝损伤组7167.96±28.58b '114.07±46.34abc 216.79±31.14b '135.43±53.81假
14.93±2.24b 135.43±53.81攸
3.46±0.51b 1.76±0.61假
与本组内前比较，护<0.05 ；与轻度肝损伤组同期比较,b P<0.05 ；与中度肝损伤组同期比较，护<0.05
表4有效者与无效者后AST 、ALT 、IL-6、TNF-a
水平的比较(X±s )
与无效者比较，护<0.05
组别
例数AST ALT IL-6TNF -琢
(U/L)
(U/L)(pg/mL)
(ng/mL)有效者5051.38±30.38a 60.70±43.687.61±1.26a 1.05±0.48*
无效者
11
104.89±22.4056.69±15.449.10±1.48
1.38±0.39
3讨论
ilvs肝脏为药物代谢转化的主要场所，故药物性肝损
伤在临床中较为常见，常见于抗结核药物、抗肿瘤化 疗药、中草药、抗生素等先药物性肝损伤起病隐匿，大
部分患者在停药后可以自行恢复，但有少数患者会进
展到严重肝功能受损，甚至引起死亡[10]o 然而在临床
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上，药物性肝损伤的诊断难度较大，有的患者发生了严重肝受损才可出现明显的生化指标改变，故肝功能检测缺乏早期诊断价值。
相关研究指出［11-12］，药物性肝损伤的发生与各种炎症因子大量释放，浸润介导肝内炎症反应，致使肝内中性粒细胞、单核巨噬细胞激活，进一步加剧炎症介质分泌，若病情得不到控制，有可能引起全身炎症反应综合征，诱发脏器功能衰竭。近年，越来越多的研究也发现［13-14］，炎症介质、细胞因子在药物性肝损伤进展中起着重要的作用。IL-6是一种具有较高生物活性的多功能促炎症细胞因子，由机体内多种细胞反应合成可直接作用于多种细胞的，能够参与机体炎症反应、细胞免疫、造血调控等生理活动［15］o TNF-琢也是一种促炎性细胞因子，在介导肝受损中起着一定的作用，一方面有直接的细胞毒性作用，可导致肝细胞坏死，另一方面能够影响肝内微循环，致使肝脏局部坏死，而且此物质还可诱导IL-6释放，且可与IL-6相互作用产生级联放大反应，进一步加剧肝受损［1~17］。本研究结果显示，各组AST、ALT、IL-6、TNF-a比较，正常对照组<；轻度肝损伤组<；中度肝损伤组<；重度肝损伤组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且经Pearson相关性分析发现袁前药物性肝损伤患者的IL-6水平与AST、ALT呈正相关(P<0.05),TNF-a水平与AST、ALT呈正相关(P<0.05)，与孟慧杰等何研究结果基本一致，表明了血清IL-6、TNF-a水平能够诊断药物性肝损伤，且可客观反映药物性肝损伤患者的肝功能异常程度。
此外，本研究结果还显示，经3d后，轻度肝损伤组、中度肝损伤组、重度肝损伤组的血清IL-6、TNF-琢水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；且2周后，有效者后的IL-6、TNF-a、AST水平低于无效者，差异均有统计学意义(P< 0.05)；但两者的ALT水平比较差异无统计学意义(P跃0.05)，提示与肝功能指标检测比较，血清IL-6、TNF-a 诊断早期药物性肝受损更为敏感，能够及早发现药物过程中肝损害，便于临床早期干预，利于保护受损的肝细胞，促进肝功能恢复。
综上所述，血清IL-6.TNF-琢可作为药物性肝损伤病情严重程度及预后判断的预测指标，具有较高的临床价值。
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(收稿日期:2020-09-01)
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