王娜娜;陈莉丽;丁佩惠
mide-008
【摘 要】核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族热蛋白结构域(NLRP)3被激活后形成炎性小体,NLRP3炎性小体活化半胱氨酸天冬酰胺特异蛋白酶-1并进一步活化白细胞介素(IL)-1β前体,促进IL-1β释放以介导病原微生物的清除及相关程序性细胞死亡.IL-1β表达过量会造成牙髓炎、根尖周炎、牙周炎、牙槽骨丧失和口腔黏膜疾病的进一步发展.龈下菌斑与牙周炎密切相关,在龈下菌斑密度较高时,NLRP3炎性小体表达降低,炎性因子分泌减少,宿主对细菌的抵抗及清除力降低,有利于细菌的继续生存与定植.在根尖周炎和牙周炎的骨质破坏过程中,NLRP3炎性小体作为胞壁酰二肽及其分解产物的受体参与骨质吸收.调控NLRP3炎性小体及其下游炎性因子的表达,可能成为牙周炎的方向之一.%Studies have shown that periodontitis has a certain relationship with nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain(NLRP)3 inflammasome.NLRP3 inflammasome plays an important role in the immune defense reaction of periodontal disease through regulating the release of interleukin(IL)-1β.NLRP3 inflammasome is comprised of NLRP3,apoptosis-associated spec展示架制作k-like protein,and cysteinyl aspartate-specific protease-1 and could promote the release of cytokines,thus removing pathogens and causing cell-related apoptosis.NLRP3 inflammasome is relevant with many oral diseases,such as chronic pulpitis and chronic apical periodontitis.This review will focus on NLRP3 inflammasome and its relevance with periodontitis.
【期刊名称】《国际口腔医学杂志》
【年(卷),期】2017(044)004
【总页数】4页(P484-487)
【关键词】牙周炎;核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族热蛋白结构域3炎性小体;白细胞介素
自闭式冲洗【作 者】王娜娜;陈莉丽;丁佩惠
【作者单位】浙江大学医学院第二附属医院口腔科 杭州310006;浙江大学医学院第二附属医院口腔科 杭州310006;浙江大学医学院第二附属医院口腔科 杭州310006
【正文语种】中 文
【中图分类】R781.4+2
牙周炎不仅可造成牙周软硬组织的破坏，影响口腔功能，还与全身多种疾病相关[1-3]。牙周炎源于菌斑等刺激物引起的各种免疫反应所导致的牙周组织损伤。口腔微环境内菌繁杂，相互之间联系密切，有些细菌的确可以引起疾病，但有些疾病是为细菌的生长带来有利的环境。牙周炎与宿主的免疫反应密切相关，致病菌及其代谢产物同机体免疫防御系统之间出现失衡状态后，机体对此呈过度反应，炎症则难以控制且呈不可逆性状态。
牙周炎的发生、发展涉及特异性和非特异性免疫反应，其中早期以非特异性免疫反应为主。在这一反应过程中，白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18等细胞因子的激活与分泌，相关的程序性细胞死亡信号转导通路发挥了非常重要的作用。模式识别受体是天然免疫系统的重要组成部分，可识别病原微生物表面的病原相关分子模式，向细胞内转导感染信号，激活机体的免疫反应，从而清除机体内病原微生物，或诱导程序性细胞死亡。核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族热蛋白结构域（nucleotide-binding oligomerization domain-like-receptor fam ily pyrin domain，NLRP）3炎性小体是一种模式识别受体，与多
种炎性疾病及自身免疫性疾病相关。本文主要就NLRP3炎性小体与牙周炎之间的关系作一综述。
滚筒造粒机核苷酸结合寡聚化结构域样受体有22个成员，其中NLRP3在目前研究较多[4-5]。NLRP3炎性小体由3种基本结构域构成。1）富含亮氨酸重复序列：位于C末端，也可作为Toll样受体（Tolllike receptor，TLR）细胞膜外区的结构域，探测和识别配体。2）NACHT结构域：即核苷酸结合位点，位于中央，主要负责介导信号转导和炎性体形成。3）热蛋白结构域（py rin dom ain，PYD）：位于N末端，通过与程序性细胞死亡相关斑点样蛋白（apoptosis associated speck like protein containing，ASC）中的PYD相互作用，参与炎性小体的装配形成。NLRP3被激活后形成炎性小体，从而活化半胱氨酸天冬酰胺特异蛋白酶（cysteinyl aspartale specific protease，caspase）-1并进一步活化细胞因子前体，促进细胞因子释放，以介导病原微生物的清除及相关程序性细胞死亡。因此，NLRP3在机体天然免疫应答中具有重要的作用。
NLRP3的活化模式主要有钾离子外流、溶酶体破坏和活性氧模式，不同的激活剂可通过不同的模式活化NLRP3。NLRP3的激活剂主要有细菌及其代谢物、病毒、真菌、腺苷三磷酸
毒草解毒剂和脂多糖等。ASC主要由PYD和caspase募集结构域组成，是NLRP3的一种重要的接头蛋白，可连接上游的NLRP3和下游的caspase-1；可促进NLRP3的激活。caspase-1又被称为IL-1β转化酶，为NLRP3的效应蛋白，其将无活性的炎性细胞因子前体剪切为成熟的细胞因子。另外，NLRP3炎性小体不仅可以促进炎性因子的分泌与成熟，还可通过激活caspase-1促进炎性递质的大量释放和DNA损伤等，以介导特殊的程序性细胞死亡。NLRP3在caspase-1活化及调节下游炎症因子的表达中有不可替代的作用，ASC在这一信号转导通路中也是一个重要的关键点[6]。目前，对NLRP3介导的炎性因子研究较为透彻的为IL-1β。
IL-1β在炎症发生、发展中起着重要的作用。人体内可产生IL-1β的细胞类型较多，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、表皮细胞、成纤维细胞和成骨细胞等[7]。IL-1β刺激炎症和引起自身免疫性疾病相关基因的表达，诱导环氧化酶2、干扰素γ和黏附分子等效应蛋白的表达，在免疫调节及炎症进程中扮演着重要的角；同时，IL-1β表达过量也会造成炎症的进一步发展。有学者[8]据此使用IL-1β受体拮抗剂干扰和抑制IL-1β的表达，从而达到缓解炎症的目的。经典的IL-1β分泌途径由NLRP3炎性小体以及TLR 4和TLR 2所介导。NLRP3经组装完成后，可促进IL-1β前体成熟为IL-1β并分泌至细胞外发挥作用。Kanneganti等[9]
认为，在健康龈沟液及牙周炎患者龈沟液中，IL-1β表达量有明显差异，在巨噬细胞的NLRP3基因被敲除后，caspase-1以及IL-1β、IL-18分泌受到抑制，控制IL-1β和IL-18分泌的上游调控因子为NLRP3和TLR。
NLRP3炎性小体与多种炎性疾病有关，如家族性寒冷自身免疫性疾病、风湿性疾病、肠道性疾病（结肠炎、局限性肠炎等），其中对于肠道疾病的研究较多。NLRP3炎性小体在慢性肠道疾病发病机制中的作用是过低表达可增加疾病易患性，而过度活化又会促进疾病进展。NLRP3炎性小体作为先天性免疫防御的第一道防线，限制细菌向深部组织入侵并改变致病因子对机体免疫系统的损伤[10]。研究[11-12]发现，NLRP炎性小体缺失，可诱发与局限性肠炎相关的肠道免疫损伤。
研究显示，NLRP3炎性小体在牙髓炎、根尖周炎、牙周炎和口腔黏膜疾病患者中均有一定的表达升高。Kummer等[13]推断，NLRP3炎性小体可能在口腔黏膜免疫防御中发挥着重要的作用。Belibasakis等[14]观察到牙髓细胞大量释放IL-1β，推断NLRP3炎性小体调控IL-1β分泌的信号转导通路，与牙髓炎及根尖周炎的发生有关。
牙周炎的发病机制为宿主与微生物及其代谢产物之间的平衡失调，宿主在识别外源性感染
时，会启动先天性免疫防御系统，反应过度时则会对自身产生不利影响。早在本世纪初，Brandtzaeg[15]就认为牙周炎及炎性肠病无论是在组织学发生方面还是病理学进展方面都具有高度的相似性。在牙周炎的发生发展过程中，机体对于致病菌及其代谢产物的防御反应从牙龈上皮屏障开始，牙龈上皮细胞在感受到细菌及其毒素等后，可发生两种后果：通过激活一些抗菌分子（如抗菌肽）限制入侵的细菌；招募和调控其他细胞（如中性粒细胞）清除病原菌。前一种反应时间较短，后一种反应时间稍延迟。NLRP3炎性小体及ASC介导的为第一种反应[15]。
牙龈卟啉单胞菌可通过自身不同的固有结构及代谢产物（如肽聚糖、内毒素、牙龈蛋白和菌毛等）刺激宿主产生免疫防御及炎症反应[16]。牙龈卟啉单胞菌是引起牙周炎的“关键性病原菌”，可引起较为强烈的炎症反应。在这一炎症反应过程中，牙周生态系中的一些共生菌的数量及组成比例均发生变化，并获取一定的致病性。牙龈卟啉单胞菌可诱导IL-1β产生，引起牙槽骨丧失，其检出率的高低与牙周炎严重程度高度相关。Bostanci等[17]发现，在牙龈炎、慢性牙周炎和侵袭性牙周炎患者中，NLRP3炎性小体的表达量较牙周组织健康者高；经牙龈卟啉单胞菌刺激后，NLRP3和IL-1β均随着细菌刺激量增多而表达升高。当牙龈卟啉单胞菌感染单核和巨噬细胞时，在炎症早期阶段会激活依赖NLRP3炎性小体和ASC
的细胞死亡，机体免疫防御系统感受到危险信号，中性粒细胞趋化增加以清除病原菌。当牙龈卟啉单胞菌感染缺失NLRP3和ASC基因的单核细胞时，caspase-1的活化及IL-1β分泌均受到抑制，作为细胞死亡标志的乳酸脱氢酶释放也明显减少，这间接说明了caspase-1介导的IL-1β分泌需要NLRP3炎性小体和ASC的调控[18]。
波特率发生器Gamonal等[19]发现，牙周炎患者龈沟液中的IL-1β和IL-18水平远高于健康的牙周组织龈沟液。Yilmaz等[20]在抑制NLRP3炎性小体表达后发现，IL-1β的表达量大大降低。Bostanci等[21]发现，随着龈上菌斑密度的增加，ASC、caspase-1以及IL-1β、IL-18增加，NLRP3炎性小体不受影响；而龈下菌斑刺激却呈现不同结果，在刺激开始时随着密度的增加，上述指标及NLRP3炎性小体表达增加，而后随着菌斑密度继续上升时，上述指标及NLRP3炎性小体表达急剧下降。
龈下菌斑不同密度对NLRP3炎性小体的影响可间接表现出致病作用。在较高密度时，NLRP3炎性小体表达受到抑制，则炎性因子分泌减少，宿主对细菌的抵抗及清除力降低，有利于细菌的继续生存与定植。另外，在不同类型的细胞中，同种刺激对NLRP3炎性小体表达的调控效果并不相同：在单核细胞中，刺激物可上调NLRP3炎性小体表达，下调ASC
表达；在牙龈上皮细胞中，刺激物下调NLRP3炎性小体表达，上调ASC表达。ASC表达下调有利于细菌的进一步感染，在龈下菌斑细菌数量增多时，NLRP3炎性小体和ASC表达下降，宿主免疫应答受到抑制，从而有利于病原菌的生存和繁殖。Belibasakis等[14]选择牙龈成纤维细胞作为感染的靶向细胞，发现龈下菌斑可下调NLRP3炎性小体和IL-1β表达，认为可能与牙龈卟啉单胞菌有关。Bostanci等[21]认为在NLRP3炎性小体表达下调时，先天性免疫受到损伤，可能会有利于相关细菌的生存和繁殖，从而造成牙周组织的破坏。
牙周炎的主要病理表现之一是牙槽骨的破坏与吸收，最终可导致牙的松动脱落。以鼠伤寒沙门菌刺激成骨细胞，NLRP3炎性小体和ASC的表达上升，破骨细胞的数量及活性均增加。另外，NLRP3的表达与核因子-κB受体活化因子配体（receptoractivatorofnuclearfactor-κB ligand，RANKL）表达呈正相关关系。Safavi等[22]发现，以胞壁酰二肽刺激单核细胞后可释放促骨质吸收细胞因子（肿瘤坏死因子-α、IL-1β和RANKL等），在根尖周炎和牙周炎的骨质破坏过程中，NLRP3炎性小体作为胞壁酰二肽及其分解产物的受体参与骨质吸收。
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