（韩吉 湘潭大学 08级制药工程一班 2008650832）
摘要： 奥氮平是噻嗯苯并二氮杂䓬类衍生物，对许多神经递质受体具有亲和力。奥氮平对中枢神经系统的多种受体都具有作用，包括：多巴胺微晶钢
D1、D2、D4、5-羟胺(5- HT)，5-HT2A，5-HT2C、组胺H1、α1-肾上腺和蕈毒碱受体等。因此奥氮平对精神病有广泛的疗效。另外它只选择性地减少中脑—边缘系统的多巴胺神经元货单，对纹状体的运动功能 影响较小，所以几乎没有椎体外系副作用，适用于各种精神分裂症。 关键词：不良资产管理系统 奥氮平，精神分裂症，药理学；
奥氮平奥氮平(olanzapine，商品名：再普乐，Zyprexa)是噻酚苯二氮草类衍生物，由氯氮平的分子结构经改造发展而来，药理作用和氯氮平十分相似，有较强的镇静作用和相对轻微的抗胆碱能作用，对催乳素代谢的影响较少，其最大优点是具有与氯氮平相似或相近的疗效而无临床意义的粒细胞缺乏症的危险性，因此，安全性比氯氮平有明显改善，但长期使用所致体重增加、脂质代谢和糖代谢异常与氯氮平相似。奥氮平最初用于精神分裂症的始于19
95年，在5～30mg／d的剂量范围内显示出明显的临床疗效和较低的EPSs发生率(Baldwin等，1995)。以后经多个不同剂量设计的安慰剂或活物的随机对照试验证明其疗效和安全性后，于1997年经美国FDA批准上市，并广泛应用于精神科临床，1999年引入我国，是20世纪90年代新型非典型抗精神病药的代表药物之一。本文综述了奥氮平的药理学特征和应用情况。 1精神类疾病分类
1 .1 情感性精神障碍 ： 躁狂症； 躁狂症 ； 双相抑郁症 ； 精神病性抑郁症；
1.2 难治性情感性精神障碍
1.水褥子3 精神分裂症亚症状：阳性和阴性症状 ； 认知障碍； 抑郁症状精神分裂症；
1.4 精神分裂症： 首发性精神分裂症 ； 老年性精神分裂症 ； 难治性精神分裂症；
1.5 其他： 强迫症 ; 孤独症; 神经性厌食症 ； 迟发性运动障碍；
2 药理学特性
奥氮平的化学名为2一甲基～4一(4一甲基一l一哌嗪基)一10H一噻吩并[2，3—6][1，5]苯并二嗪，其化学结构与氯氮平十分相似，具有非典型抗精神病药的一般特征，对包括D2和D3、D4和D·受体、5-HTz、M型胆碱受体、H·受体和a，受体具有较高的亲和力，即所谓多受体作用药物。体外和临床前行为学研究提示，奥氮平具有明显的抗精神病作用和低EPSs危险|生。EPSs危险|生低可能与其非选择性DA受体结合的特点有关，经典抗精神病药对D。样受体(D。和D3、D4)具有高选择性，氟醇对D2样受体的占有与对D。样受体(D，和D。)的占有之比为25：1，氯氮平为o．7：1，而奥氮平则为3：1。
此外，EPSs危险性低还可能与其在腹侧盖区和中脑边缘叶(A10区)D2样受体的阻断显著高于黑质一纹状体(A9区)D2样受体的阻断有关。体内即使小剂量水平(5mg／d)时，5一HT2受体的占有都已在90％以上，远远大于D2受体的占有。D2受体的占有能力比氯氮平要强，和利培酮相似，并随着剂量的增高而增高，5mg／d平均剂量时D2受体的占有为55％，10mg／d时为73％，15mg／d为75％，20mg／d为76％，30mg／d为83％，40mg／d为88％。总之，各剂量水平均显示5一HT。受体的占有远大于Dz受体的占有。这一特点也降低了因D2受体的拮抗所致EPSs的发生。放射性核素标记的受体结合试验显示，奥氮平对5一HT。A和5一HT。c受体具有高亲和力，对5一HT。受体呈中等程度的亲和力，
对5一HT。受体的亲和力较低，与经典抗精神病药和其他非典型抗精神病药都有所不同。体外研究发现奥氮平对M型胆碱受体的亲和力较高，但临床实践中，患者极少出现抗胆碱能不良反应。奥氮平还能阻断NMDA拮抗剂PCP所致行为效应，但并不直接与NMDA受体结合。对H，受体和a，受体较高的亲和力与镇静、体重增加和直立性低血压的发生有关。奥氮平对Hz、a。、GABA、d、样和苯二氮草类受体几乎没有亲和力。
值得注意的是，精神药物在受体部位的浓度和药物的受体亲和力，是影响药物和受体间相互作用的主要因素。因此，按每种药物的剂量来考虑受体的相对亲和力就显得十分重要。例如，奥氮平对a，受体的亲和力与齐拉西酮相差不多，但奥氮平对a，受体的总体效应较小，因为奥氮平的临床剂量为10～20mg／d，比齐拉西酮80～200mg／d要小。又如，奥氮平的临床剂量比氯氮平低，因而对a。的占有可能较低，可以解释为什么奥氮平的镇静作用比氯氮平弱。氯氮平在剂量时，平均Dz受体的占有为30％～60％，而奥氮平在剂量时平均D2受体的占有为70％～80％。如假设产生抗精神病效应的阈值是D2受体的占有应大于60％的话，那么，小于60％应不足以引起抗精神病效应，氯氮平显然就不符合引起临床疗效的经典D2占有阈值机制的假说，而奥氮平却符合这一假说。
大微动开关
3 药代动力学特点
丙二醇单甲醚奥氮平经口服后吸收良好，几乎不受食物摄入的影响。通常在口服4～6小时后达血药峰浓度，摄人剂量的40％因首过代谢而不能进入全身循环，放射性核素标记试验证实，口服12．5mg奥氮平后，约57％从尿液中排出，30％经粪便排出。体外研究提示其蛋白结合率为93％，主要与清蛋白和a，酸化糖蛋白结合。奥氮平在组织中分布广泛，有多种代谢产物，P4501A2酶和P4502D6酶是主要的转化酶。在推荐剂量范围，呈线代特征，连续服用8天后达稳态血药浓度，平均清除半衰期为36小时，清除率为29．4L／h，AuGzt为333ng’h／ml，分布容积较大(10．3～18．4L／kg)。
主要在肝脏代谢，代谢产物至少有10种，但均无活性作用，主要经尿液排泄。奥氮平极易被氧化而失活，因而切割或破碎后应立即服用。因主要由CYPIA2代谢，如合用CYPIA2诱导剂或吸烟均可使血药浓度减低。女性和老年人的清除率下降，女性比男性要低25％～30％，老年人比一般成年人要低30％，半衰期要延长50％。肝肾功能损害的患者并不明显影响奥氮平的代谢，通常不需要调整剂量。
4 作用机制
精神分裂症的发病机制至今尚未完全明了。包括DA、5一HT、谷氨酸能、神经紧张肽(neu
rotensin)和其他递质系统的神经生化异常假说，大脑发育异常假说，神经变性假说等都部分地解释了精神分裂症可能的病理机制，说明单以DA功能亢进已难以解释的病理生理学基础。但是，从目前临床上所用的抗精神病药来看，没有一个抗精神病药与D2受体拮抗无关，即都在不同程度上阻断D2受体，奥氮平也不例外。奥氮平精神分裂症各种症状的主要作用机制是：①对5一HT能受体的有效阻断；②多种受体结合；③脑区特异性的DA受体结合；④对谷氨酸能递质的调节；⑤对神经蛋白(neuroprotein)递质的可能影响。Meltzer等(1989)提出了“非典型性(atypicality)”的5一HT／D2平衡拮抗理论，认为5一HT。A受体拮抗与D2受体拮抗之比越高，就更符合非典型抗精神病药的特征，反之，就越接近经典抗精神病药。
通过PET影像技术的研究证实，奥氮平在一个宽泛的剂量范围内，对5一HT：A受体的占有率可达95％或更高，同时以剂量依赖方式与D2受体结合，当剂量过高时，5一HT。A受体拮抗与D2受体拮抗之比就明显缩小，非典型性也随之消失，而EPSs发生的危险明显增加。由此可见，奥氮平的抗精神病作用与D2受体拮抗有关，在剂量时，对5一HTzA受体拮抗明显大于对D2受体的拮抗。奥氮平对DA受体的不同亚型在不同脑区的结合具有相对选择性，因而能改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状和认知症状。近年来发现，氯氮
平、喹硫平和奥氮平对D2受体的占有具有“快速解离”的特点，认为与EPSs的发生率低有直接关系，但奥氮平剂量大于30mg／d时，因Dz受体的占有过高就影响了快速解离的作用，EPSs便显著增加。最近对谷氨酸能递质与精神分裂症病因学的相关性研究成为精神药理学界的热门话题。奥氮平可能像氯氮平一样，对谷氨酸能递质包括NMDA受体具有一定的间接的调节作用。奥氮平能阻断隔离所致PPI的破坏，通过磁共振波谱技术(MRS)证实，在奥氮平后，患者血清和脑中谷氨酸水平升高，阴性症状改善。
此外，神经肽类如神经紧张肽与精神分裂症的病理机制存在潜在相关性，奥氮平能增加神经紧张肽mRNA的水平，可能也是临床疗效的药理学基础之一。长期以来，精神药理学研究一直致力于寻所谓“受体特异性结合”的药物，但随着氯氮平等多受体作用类药物所显示出的卓越疗效，研究发现，对不同神经化学递质包括DA、5一HT、谷氨酸能、组胺能等的多受体阻断可能使各种神经递质系统间的相对平衡能更完善，临床疗效可能会更全面。
5 适应证
奥氮平主要用于精神分裂症和其他各种精神行为障碍，包括精神病性抑郁和双相躁狂发作、老年和儿童期精神行为障碍等。剂量探索研究显示，其临床剂量为5～20mg／三丝光棉
d，对多数患者而言，起始剂量10mg／d可作为较合适的起始剂量，剂量范围为5～20mg／d。奥氮平已进行了为数众多的安慰剂和有效药物的随机对照研究，其中1项6周大样本(近2000例)多中心临床试验显示，奥氮平在10～15mg(±2．5mg)／d时疗效优于氟醇10mg／d，与氟醇15±5mg／d时疗效相当，而对阴性症状和抑郁症状
巧疗效更为显著，但这些结果均来自急性发作时的短期临床试验，尚不足以证明对原发性阴性症状的疗效。另有研究认为，奥氮平对精神分裂症认知症状有改善作用。对难治性精神分裂症的，1项与氯丙嗪的对照研究未显示的有效性差异，但在一些长期研究包括为期1年的随访对照发现，疗效优于安慰剂和氟醇。在日本进行的182例双盲对照研究，为期8周，与氟醇比较，结果显示，阳性症状的疗效相当，阴性症状的疗效优于氟醇。Lindenmayer等对43例氯氮平、利培酮或氟醇无效的患者换用奥氮平，最高剂量达40mg／d，结果显示，奥氮平20～40mg／d时对难治性病例的有效率为16．7％。难治性患者的剂量应稍大，可至30mg／d，可晚上顿服或分次服用。另1项为期18周、与氯氮平比较的难治性患者双盲对照试验也显示，奥氮平平均剂量20．5mg／d时与氯氮平303．6mg／d时疗效相当，而奥氮平具有更好的耐受性。Conley等进行的377例精神分裂症、为期8周的奥氮平与利培酮双盲对照研究，奥氮平平均剂量为12．4mg
／d，利培酮为4．8mg／d，完成研究的病例数分别为77．2％和71．8％，终末点分析时，两药物均具显著的疗效，但在8周时，利培酮对PANSS阳性症状和焦虑／抑郁因子的减分更显著，EPSs相近，而奥氮平引起体重增加更为明显。有关对复发预防的疗效比较，Tran等在进行的与氟醇比较的双盲对照研究之后，对所有有效病例进行长期随访观察，在剂量相当的情况下，1年后的复发率分别为19．7％和28％，奥氮平的复发率显著低于氟醇(P一0．034)。Perry等报道，奥氮平的临床疗效与血药浓度有相关性，当血药浓度≥23．2ng／ml时疗效更显著，提示奥氮平较高剂量时有可能进一步提高疗效。奥氮平双相躁狂发作的RCTs支持其明确的临床疗效，且起效迅速，比锂盐、丙戊酸盐明显要快，总体疗效相近，剂量范围与精神分裂症相近，也是美国FDA(2000年)第一个获准用于双相躁狂发作许可的非典型抗精神病药。奥氮平精神分裂症抑郁症状或共病抑郁障碍的评价，Tollefson等(1998)采用路径分析进行的研究表明，在阴性症状和EPS等因素得到控制后，奥氮平在中、高剂量(大于10mg／d)时，对抑郁的作用明显优于安慰剂，BPRS量表中焦虑／抑郁因子分减分与氟醇相似，其中焦虑／抑郁因子分较高的患者的减分比较，奥氮平比氟醇的疗效更显著。奥氮平其他非精神病性障碍如边缘性人格障碍、神经性厌食、创伤后应激障碍也都进行了相应的临床试验或研究，取得了一些支持性证据。
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