[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101015532A [43]公开日2007年8月15日地火龙
[21]申请号200610152912.6[22]申请日2006.09.20
[21]申请号200610152912.6蚊帐 圆顶
[30]优先权
[32]2005.09.26 [33]CN [31]200510104989.1
[71]申请人刘凤鸣
地址100089北京市海淀区北洼西里22号中海雅
园丽晶阁7H
[72]发明人刘凤鸣 [51]Int.CI.A61K 9/22 (2006.01)A61K 9/48 (2006.01)A61K 47/02 (2006.01)
A61K 47/12 (2006.01)
A61K 47/34 (2006.01)A61K 47/38 (2006.01)A61K 47/42 (2006.01)A61K 47/44 (2006.01)A61K 31/4166 (2006.01)A61P 9/06 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 14 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明公开了苯妥英钠的缓释制剂及其制备方
法。本发明以苯妥英钠为原料，按照一定的比例，
使药物在给药后药物能按要求缓慢持续释放以维持
有效血浓，从而达到长效作用。本发明产品具有减
少给药次数，提高患者服药顺应性；降低血浓峰谷
现象，提高药效和用药安全性；减少用药的总剂量，
以使最小剂量达到最大疗效等特点，更适宜于广大
患者使用。
200610152912.6权 利 要 求 书第1/1页 1、苯妥英钠的缓释制剂，其特征在于：它基本含有苯妥英钠的药物成分和缓释骨架材料及附加剂，其中药物∶缓释骨架材料＝1∶0.10-1∶5.0。
2、根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：所述缓释骨架材料为亲水凝胶缓释骨架材料、溶蚀性缓释骨架材料、水不溶性缓释骨架材料的一种或一种以上的任意组合。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：所述的苯妥英钠为苯妥英钠及其它盐类衍生物。
4、根据权利要求2所述的缓释骨架材料，其特征在于：所述亲水凝胶缓释骨架材料为羟丙基纤维素、
羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆的一种或一种以上的任意组合；所述溶蚀性缓释骨架材料为硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的任意组合；所述水不溶性缓释骨架材料为乙基纤维素或/和玉米朊。
5、根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：制剂类型包括缓释片剂、缓释胶囊制剂。
6、根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：所述的缓释片还包括苯妥英钠的胃内漂浮缓释片剂，其中药物∶漂浮和其它辅助材料的比例为1∶0.1 -1∶5。
7、根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：所述的缓释片中附加剂包含有润滑剂和填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及漂浮材料和发泡材料。
8、根据权利要求6所述的胃内漂浮缓释制剂，其特征在于：加入的漂浮材料为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙烯壳多糖、聚乙烯醇、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡。
9、根据权利要求5所述的胃内漂浮缓释制剂，其特征在于：加入的发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的联合使用。siro 1300
200610152912.6说 明 书第1/14页
苯妥英钠的缓释制剂
[技术领域]本发明涉及苯妥英钠的缓释制剂及其制备方法。 [背景技术]
缓释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史，它是在规定的环境中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。这种制剂可使人体维持此种血药浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而可以避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性或适应性有所提高，因而减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人。常用的口服剂型有骨架片剂、微孔包表膜控释片、激光渗透泵、复合颗粒腔囊、片芯腔囊、胃内滞留制剂、控释混悬剂、滴丸等；外用制剂有眼用系统、口腔粘贴片、透皮给药系统等；注射剂有水混悬剂、乳剂、脂质体、微球等。片剂以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用最广、技术最成熟的一个剂型。胶囊剂也以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用前景较广的一个剂型。薄膜包衣缓释控释制剂在片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层，使其在一定条件下溶解或部分溶解而释放药物，可以达到缓释控释作用。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或者是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为包衣缓释控释制剂是口服缓释控释制剂中最广泛应用的类型之一。
缓释制剂在药剂学的发展进程中属于第三代制剂。近年来，缓释制剂的研究开发发展迅速，以西药为原料药物的缓释制剂在药物代谢动力学设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性(包括药物体内外释药规律及其影响)等方面进行了大量的研究，已有许多成熟的品种如氨茶碱缓释片、头孢克洛缓释片、
降弓头孢氨苄缓释胶囊等已广泛应用于临床上。中药在此方面比较复杂，传统中药制剂活性成分往往不明确，因而造成其溶解度、分配系数、在消化液中的稳定性及体内与血浆的结合率、药物pK值与生物膜通适性间的关系等的不明确，因而增加了制剂的难度，但目前已有一些成熟的品种用于临床，如正清风痛宁缓释片、七叶皂苷钠凝胶缓释制剂等。
根据其制备工艺的不同，缓释制剂可分为片剂、胶囊剂、缓释滴丸等。所用的基质包括亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等。 随着基质品种的不断增多，制备工艺的日臻成熟完善，缓释剂在中西药制剂的应用中日趋广泛，因此对现行药物进行剂型改造，生产出更多的药物缓释剂型，将极大地丰富药品市场，提高医疗质量。
苯妥英钠为抗癫痫药、抗心律失常药。剂量不引起镇静催眠作用，动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而
对失神性发作无效。其抗癫癎作用机制尚未阐明，一般认为，增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散。苯妥英钠缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用，提高房颤与室颤阈值。苯妥英钠稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。抗心律失常：成人常用：100～300mg，一次服或分2～3次服用，抗癫痫：成人常用量：每日250～300mg，开始时100mg，每日二次，1～3周内增加至250～300 mg，分三次口服。由于个体差异及饱合药动学特点，用药需个体化。应用达到控制发作和血药浓度达稳态后，可改用长效(控释)制剂，一次顿服。本发明技术为苯妥英钠缓释制剂，可间隔12-24小时给药一次，维持最佳稳态血药浓度，提高药效，方便使用。
[发明内容]
本发明的目的是提供苯妥英钠的缓释制剂及其制备方法。
离子接地棒本发明通过实验研究对苯妥英钠进行了剂型改造，从现有的片剂、胶囊等改为缓释制剂。利用药物缓释骨架材料亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等基质与所选药物原料辅以其它常用药物辅料制成固体制剂，使药物按照要求缓慢
地非恒速释放，使药物的安全性、有效性或适应性有所提高，因而减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人的使用。 其中，所选择的药物具有下列特征的化合物及其盐类(如钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物：
中文名称：苯妥英钠
英文名称：Phenytoin Sodium
化学名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐
分子式：C15H11N2NaO2＝274.25
其中所述的缓释片是由苯妥英钠及其盐类衍生物与基质组成，其中药物：缓释骨架材料＝1∶0.20-1∶5.0。所述的基质包含药物缓释骨架材料：亲水凝胶药物缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀物缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶物缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等以及其它附加材料包括： 1、稀释剂(填充剂)：例如糖粉、明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、明胶浆、纤维素、高岭土、氯化钠、改良淀粉(Sta-RX1500)、微晶纤维素等，其中糖粉有蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇；
2、粘合剂：例如水、乙醇、淀粉、明胶、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖浆、乳糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、饴糖、蔗糖糊精共聚物；
>幼猪
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