第46卷第3期2021年6月
广州化学
Guangzhou Chemistry
V ol. 46 No. 3
Jun. 2021
文章编号：1009-220X(2021)03-0047-07 DOI:10.ki.gzhx.20210305
8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶
毛顺艺1,2，高婷3，骆荣双1,2，刘春江1,2, 柴慧芳3*，赵春深1,2*（1. 贵州大学药学院，贵州贵阳550025；2. 贵州省合成药物工程实验室，贵州贵阳550025；
3．贵州中医药大学药学院，贵州贵阳550025)
摘要：以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，经溴代、环合、水解及酰胺化反应合成了8-溴-6-甲基-2-(1-吡 咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶，总收率32.82%，其结构经1H-NMR和MS确证，并用X-单晶衍射法 测定了其晶体结构。结果表明：待测物块状晶体a（CCDC: 2039002）属三斜晶系，空间P-1，晶胞
参数a＝6.344 7(2) Å，b＝8.625 1(3) Å，c＝11.455 3(4) Å，β＝88.230 0(10)º，V＝624.47(4) Å3，Z＝2, R gt
活性炭面膜
(F)＝0.026 1，ωR ref (F2)＝0.063 7，F(000)＝314，μ＝3.283 mm-1。该路线反应条件温和、后处理简便且
收率较高，适合工业化生产。
关键词：2-氨基-5-甲基吡啶；8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶；合成；晶体结构
中图分类号：O621.3 文献标识码：A
咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物是一类重要的含氮稠杂环化合物[1]，因其特殊的生物活性并与吲哚、氮杂吲哚等结构上的类似性，已成为当前药物及材料研究的热点[2]。含咪唑并[1,2-a]吡啶结构的药物在抗病毒、抗炎、镇静催眠、抗溃疡以及其他方面都具有良好的作用[3-4]。如特异性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂Olprinone[5]，抗焦虑及物Alpidem[6]、Saripidem[7]，抗溃疡Soraprazan[8]、Zolimidine[9]， 骨质疏松Minodronic acid[10]以及艾滋病毒（HIV）感染的光学活物GSK812397[11]等。咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物还显示出激发态的分子内质子转移性质，这使其易于用于荧光传感器、激光染料和分子开关[12]。
本文设计了一条目标化合物的合成路线，见图1，以2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料经溴代反应得到2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶（1），化合物1经环合反应得到8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（2），化合物2经水解反应得到8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸（3），化合物3经酰胺化反应得到标题化合物8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶（4），总收率为32.82%，其结构经1H-NMR、MS和X-射线单晶衍射确证。
图1 目标化合物的合成路线
收稿日期：2020-12-21
基金项目：贵州中医药大学2018年度学术新苗培养及创新探索专项项目培育项目计划（黔科合平台人才[2018]5766号-14）。作者简介：毛顺艺（1995~），女，贵州贵阳人，硕士研究生；主要从事药物合成研究。****************
* 通讯作者：柴慧芳（1977~），女，教授；从事抗病毒及抗癌新药的研究与开发。****************
赵春深（1978~），男，教授；从事药物合成研究工作。********************
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1 实验
1.1试剂和仪器
试剂：N,N-二甲基甲酰胺，分析纯，上海化学试剂总厂；甲基叔丁基醚，分析纯，贵阳益大化学试剂公司；氢氧化钠，分析纯，上海博景化工有限公司；碳酸钾，分析纯，廊坊鹏彩精细化工有限公司；四氢吡咯，分析纯，贵阳天利和化工有限公司；浓盐酸，分析纯，劳尔吉实业有限公司；石油醚，贵阳天利和化工有限公司；乙酸乙酯，贵阳天利和化工有限公司；3-溴丙酮酸乙酯，分析纯，上海相辉医药科技有限公司；三乙胺，分析纯，贵阳益大化学试剂公司；PyBOP，分析纯，上海麦克林生化科技有限公司；无水乙醇，分析纯，贵阳益大化学试剂公司。 仪器：DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器；DB30型电子天平（上海台衡仪器仪表有限公司）；Bruker Advance DMX 400 MHz型核磁共振仪（TMS为内标）；N1200型旋转蒸发仪（东京理化器械株式会社）；1100 LC/MS型质谱仪（美国Agilent公司）；Bruker APEX-II CCD 型X-射线衍射仪。
1.2标题化合物合成
1.2.1 2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶（1）的合成
在500 mL单口瓶中，将2-氨基-5-甲基吡啶20 g（184.9 mmol）溶于150 mL DMF，冰浴下加入NBS 32.92 g（185.0 mmol），0℃搅拌反应3 h，反应完毕。将反应混合物倒入150 mL冰水中，用甲基叔丁基醚（100 mL×4）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到棕黄固体30.98 g，收率89.56%；1H-NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ 8.15（d, J＝1.1 Hz, 1H），7.61（d, J＝1.1 Hz, 1H），6.42（s, 2H），2.22（s, 3H）。
1.2.2 8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（2）的合成
在100 mL单口瓶中，将2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶7 g（37.42 mmol）溶于50 mL无水乙醇中，加入3-溴丙酮酸乙酯9.12 g（47.77 mmol），82℃搅拌反应4 h，反应完毕，冷却，将反应液减压浓缩后得到棕红固体，用少量丙酮打浆得到浅黄固体6.62 g，收率66.74%；1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）
极早期烟雾探测器δ 8.46（d, J＝1.5 Hz, 1H），7.98（d, J＝1.5 Hz, 1H），7.72（s, 1H），4.19（q, J＝8.0 Hz, 2H），2.50（s, 3H），1.31 （t, J＝8.1 Hz, 3H）；ESI-MS, m/z: 281.3 [M+H]+。
1.2.3 8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸（3）的合成
在100 mL单口瓶中，将8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯10 g（37.16 mmol）溶于50 mL无水乙醇中，向反应液中加入1 mol/L的NaOH溶液15 mL，使反应液pH≈11，并将反应移至82℃下搅拌反应3 h，反应完毕，冷却，将反应液减压浓缩除去溶剂，用1 mol/L的稀盐酸5 mL调节pH≈3，析出固体，过滤，滤饼干燥得浅黄固体7.03 g，收率74.23%；1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.56（s, 1H），8.44 （s, 1H），7.68（s, 1H），2.31（s, 3H）；ESI-MS, m/z: 253.7[M+H]+。
1.2.4 8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶（4）的合成
在100 mL单口瓶中，将8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸7 g（27.44 mmol），在室温下加入50 mL DMF，使其充分溶解后，依次加入四氢吡咯4.30 g（60.46 mmol），三乙胺5.56 g（54.95 mmol）和PyBOP 17.14 g（32.94 mmol）。反应液室温搅拌1 h。反应完毕，析出固体，过滤，滤饼干燥得到白固体6.25 g，产率73.97%; 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.42（s, 1H），8.41（s, 1H），7.61（s, 1H），4.04（t, J＝6.6 Hz, 2H），3.53（t, J＝6.8 Hz, 2H），2.31（s, 3H），1.97～1.92（m, 2H），1.88～1.82（m, 2H）；ESI-MS, m/z: 306.9[M+H]+。
第3期毛顺艺等：8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成及晶体结构49
1.3单晶培养
称取干燥的化合物（4）0.5 g，加入适量丙酮，充分溶解，滤除不溶物，置于干净试管中，自然挥发三天得无透明的块状晶体a。
1.4晶体结构测定
将单晶a（0.15 mm×0.08 mm×0.05 mm）置于衍射仪上，用经石墨单化的Mo-Kα射线（λ＝0.710 73 Å），于150.0 K以ω/2θ扫描方式收集，扫描范围为4.738º≤2θ≤52.886º，-7≤h≤7，-10≤k≤10，-14≤l≤14，共收集衍射点7095个，其中独立衍射点2512个（R int＝0.030 1）。使用Olex2[13]和本征相的ShelXT[14]结构解决方案程序对结构进行求解，并使用ShelXL改进包对其进行精修。a的CCDC号为2039002。
2 结果与讨论
2.1标题化合物的合成
如图1，化合物3与四氢吡咯酰胺化得到标题化合物8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶
（4），目前该化合物的合成尚未有文献报道，为提高产率，分别对缩合剂和缚酸剂的投料比进行单因素考察。
2.2.1 缩合剂PyBOP的摩尔量对化合物4产率的影响
保持反应温度、反应时间、反应溶剂和缚酸剂投料比不变，对缩合剂PyBOP投料量进行单一变量考察对反应收率的影响。结果如表1。
表1 缩合剂PyBOP摩尔比对化合物4产率的影响
序号n（化合物3）/ n（PyBOP）产率/ %
1 1.0∶0.4 50.35
2 1.0∶0.8 67.42
3 1.0∶1.2 73.97
4 1.0∶1.6 74.01
由表可见，随着化合物3与缩合剂PyBOP的配比增加时，产品收率逐渐增加，当化合物3与缩合剂PyB
OP的配比增加到1.0∶1.2时，产品收率达到最高接近73.97%，继续增加投料量，产率变化不大，从节约成本的情况考虑，选择化合物3与缩合剂PyBOP的摩尔比为1.0∶1.2时反应效果最好，为最佳的工艺条件。
2.1.2 缚酸剂的摩尔量对化合物4产率的影响
保持反应温度、反应时间、反应溶剂和缩合剂投料比不变，对缚酸剂三乙胺投料量进行单一变量考察对化合物4产率的影响，结果如表2。
表2 缚酸剂三乙胺的摩尔比对化合物4产率的影响
序号n（化合物3）/ n（三乙胺）产率/ %
1 1.0∶0.8 48.3
2 1.0∶1.4 68.4
3 1.0∶2.0 73.8
4 1.0∶2.6 73.9
由表可见，随着化合物3与缚酸剂三乙胺的配比增加，产品收率逐渐增高，当化合物3与缚酸剂三乙
假牙清洁剂
50 广州化学第46卷
胺的配比增加到1.0∶2.0时，产品收率达到最高接近73.8%，继续增加投料量，产率变化不大，从节约成本的情况考虑，选择化合物3与缚酸剂三乙胺的配比达1.0∶2.0时反应结果最好，确定其为最佳工艺。
2.2晶体结构
a的晶体结构见图2，a的晶体学数据见表3，a的部分键长和键角数据见表4，a的晶体分数原子坐标和各向同性或等效的各向同性位移参数见表5。a通过光谱法和X-射线衍射阐明了标题化合物的结构。该结构由一个甲基、一个溴原子和咪唑并[1,2-a]吡啶经一个羰基连接到四氢吡咯环组成。晶体结构中所有键的长度和角度均在正常范围内，且晶体结构表明分子间的堆积通过范德华力得以稳定。
图2 a的分子结构
表3 a的晶体学参数草莓托
Comp a
分子式C13H15BrN3O
式量309.19
阳极铜
温度/ K 150
晶系三斜晶体
空间P-1
a/ Å 6.344 7(2)
b/ Å 8.625 1(3)
c/ Å 11.455 3(4)
β/ º88.230 0(10)
V/ Å3624.47(4)
Z 2
μ / mm-1 3.283
F(000) 314.0
尺寸/ mm30.15×0.08×0.05
衍射射线波长/ Å MoKα（λ＝0.710 73）
衍射指标范围－7≤h≤7，－10≤k≤10，－14≤l≤14
总衍射点7 095
独立衍射点 2 512（R int＝0.030 1）
数据限定性参数2512/225/182
基于F2的GOOF值 1.069
R1, ωR2[I≥2σ(I)] 0.026 1, 0.059 5
R1, ωR2(全部衍射点) 0.032 3, 0.063 7
精修后残余电子密度的峰/谷值/e·Å-30.309/－0.780
第3期毛顺艺等：8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成及晶体结构51
表 4 a的主要键长和键角
化学键键长/ Å 化学键键角/ º化学键键角/ º
Br1-C1 1.883(2) C6-N1-C5 106.82(18) N1-C6-H6 127.2
O1-C8 1.240(3) C6-N1-C4 129.53(19) N1-C6-C7 105.58(19)
N1-C5 1.395(3) C4-N1-C5 123.65(18) N2-C7-C8 127.3(2)
N1-C6 1.369(3) C8-N3-C15 118.64(19) C6-C7-N2 111.28(19)
N1-C4 1.381(3) C8-N3-C9 129.27(18) O1-C8-N3 120.9(2)
N3-C8 1.343(3) C15-N3-C9 112.08(18) O1-C8-C7 118.5(2)
N3-C15 1.473(3) C5-N2-H2 127.40 N3-C8-C7 120.5(2)
N3-C9 1.474(3) C5-N2-C7 105.15(18) N1-C4-H4 120.4
N2-H2 0.880 0 C7-N2-H2 127.4 C3-C4-N1 119.2(2)
N2-C5 1.321(3) N1-C5-C1 116.26(19) N3-C15-C12 102.1(3)
N2-C7 1.375(3) N2-C5-N1 111.18(18) N3-C15-C13 103.6(3)
C5-C1 1.417(3) N2-C5-C1 132.6(2) N3-C9-C11 102.8(4)
C13-C10 1.494(10) C5-C1-Br1 117.70(17) N3-C9-C10 102.1(4)
C1-C2 1.356(3) C2-C1-Br1 121.73(17) / /
表5 分数原子坐标和各向同性位移参数
原子x y z Uiso*/Ueq
C1 0.594 7(3) 0.411 2(3) 0.341 12(19) 0.018 1(5)
C2 0.723 1(3) 0.401 1(3) 0.434 0(2) 0.019 8(5)
H2A 0.843 212 0.465 585 0.432 424 0.024*
绞车滚筒
C3 0.681 1(3) 0.295 6(3) 0.533 98(19) 0.018 8(5)
C4 0.509 3(4) 0.203 7(3) 0.535 71(19) 0.019 3(5)
H4 0.478 025 0.133 214 0.601 784 0.023*
C5 0.415 5(3) 0.315 4(3) 0.340 71(19) 0.017 3(4)
H5 -0.109 8 0.699 4 0.101 8 0.064*
C6 0.203 4(3) 0.132 2(3) 0.421 4(2) 0.018 4(5)
H6 0.139 105 0.053 851 0.472 995 0.022*
C7 0.137 9(3) 0.187 4(2) 0.312 43(19) 0.017 1(4)
C8 －0.054 0(3) 0.126 6(3) 0.261 3(2) 0.018 6(5)
C9 0.012 0(4) 0.271 9(3) 0.061 46(19) 0.023 4(5)
H9A 0.142 348 0.221 116 0.032 470 0.028*
H9B 0.048 789 0.370 619 0.093 819 0.028*
H9C 0.162 543 0.241 010 0.054 261 0.028*
H9D 0.001 413 0.381 669 0.080 720 0.028*
C10 －0.104 8(13) 0.247 0(10) －0.050 4(8) 0.033(2)
H10A －0.107 620 0.343 875 －0.103 021 0.039*
H10B －0.035 370 0.163 585 －0.092 815 0.039*
C11 －0.149 0(12) 0.299 9(8) －0.036 4(7) 0.023 5(16)
H11A －0.251 026 0.383 921 －0.019 510 0.028*
H11B －0.078 095 0.326 022 －0.113 528 0.028*
C12 －0.256 6(9) 0.141 4(6) －0.032 0(5) 0.021 3(12)
H12A －0.164 266 0.062 469 －0.066 735 0.026*
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