康泰然;赵娟
【摘 要】烷(芳)基重氮化合物不稳定,在实验室里难以分离提纯和保存,这些不利因素影响了其应用研究.近年来,采用原位制备烷(芳)基重氮化合物方法拓展了其在有机合成中的应用.本文综述了原位制备的烷(芳)基重氮化合物与醛、酮和亚胺发生插入反应的研究进展.重点介绍了烷(芳)基重氮化合物与酮(非环状酮、单环状酮和桥环酮等)发生插入反应的一些研究进展.%The research on the application of Diazoalkanes and arylsubstituted diazomethane derivatives is greatly hindered by its instability that leads to the difficulty of its separation,purification and preservation in the laboratory.In recent years,its application in organic synthesis has been greatly expanded by the method of generating Diazo compounds in situ.This paper gives a summary of the research progress on the insertion reactions of alkyl or aryl diazo compounds formed in situ been added to ketones,aldehydes and imine.More emphasis is put on the research progress of insertion reactions coming from the addition of diazo compounds to acyclic ketones,cyclic ketones and bridged cyclic ketones.
【期刊名称】《西华师范大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2017(038)001
【总页数】8页(P6-13)
【关键词】烷(芳)基重氮甲烷;羰基化合物;亚胺;碳链增长;扩环反应
【作 者】康泰然;赵娟
【作者单位】西华师范大学 化学化工学院,四川 南充 637009;西华师范大学 化学化工学院,四川 南充 637009
【正文语种】中 文
【中图分类】O472;O484
重氮化合物(Diazo Compounds，R1R2C=N2)在有机合成中具有十分重要的用途。重氮化合物分解产生2种卡宾(Carbene):一种是在光或热的条件下分解形成自由卡宾(Free Carben
e，R1R2C:)，具有亲核性;另一种是在过渡金属条件下分解形成金属卡宾(Metal Carbene，M=CR1R2)，具有亲电性。自由卡宾具有较高的反应活性，但其反应的选择性差。因而，关于它的应用研究较少。金属卡宾由于有金属作用而稳定，虽然反应活性降低，但是反应比较容易控制。因此，过去对重氮化合物的研究大都集中在金属卡宾上［1-3］。
重氮化合物的稳定性与重氮碳相连的取代基密切相关。一般来说，吸电子基团越多，使得重氮碳原子上的负电荷越分散，重氮化合物就越稳定(如α-羰基、酯基、酰胺基重氮甲烷);无吸电子基团的重氮化合物(如α-烷基、芳基重氮甲烷)不稳定。稳定的重氮化合物在实验室里可以用常规的方法分离提纯和保存。因此，过去对重氮化合物的研究主要集中在稳定重氮化合物及其衍生的金属卡宾上，并取得了丰富的成果。我国的科学家梁永民、胡文浩、龚流柱和周其林教授等在过渡金属催化稳定重氮化合物方面做出了开创性的研究成果［1-3］。烷(芳)基重氮化合物不稳定，在实验室里难以分离提纯和保存，这些不利因素影响了其应用。近年来，针对烷(芳)基重氮化合物的不稳定性，应用原位生成烷(芳)基重氮化合物的方法来研究其应用，取得了较大研究进展。这样极大地拓展了不稳定重氮化合物在有机合成中的新应用;例如，对甲苯磺酰腙在碱的作用下，通过Bamford-Stevens反应可以原位
制备重氮化合物;北京大学王剑波教授做出了非常重要的贡献;最近，烷(芳)基重氮化合物的新应用(例如，重氮碳插入C H键)有较多的研究报道［4-7］。本文结合我们课题组的工作，仅就烷(芳)基重氮化合物与醛、酮和亚胺在插入反应的研究进行简要的总结。
烷(芳)基重氮化合物是一种亲核试剂。在一定条件下，重氮化合物先与羰基发生加成反应;随后，有两种可能反应情况:一种是分子内基团迁移重排，离去一分子N2，反应结果是重氮碳插入到羰基的一侧，得到新的酮类化合物;另一种氧负离子进攻与重氮相连的碳，离去一分子N2，得到［2+1］环加成反应产物环氧乙烷衍生物(图1)［8］。本文仅就插入反应的研究成果进行总结。
1．1与醛的反应
2014年，Allwood教授报道对甲苯磺酰腙在碱和加热的条件下，原位生成烷基重氮化合物，再与芳醛反应制备酮(图2)。这是一种简便合成不对称酮的新方法。此方法具较宽的底物普适性，且不需要添加任何催化剂［9］。44%～92% 25 example
1．2与酮的反应
1．2．1与非环状酮反应
非环状酮与烷(芳)基重氮化合物发生插入反应，可以增长碳链。但是，重氮碳的插入存在区域选择性，一般还需要路易斯酸催化。例如，重氮乙烷与苯乙酮反应时(图3)，使用位阻较小的催化剂三甲基铝，选择性较差。使用大位阻催化剂MAD［methylaluminum bis(2，6-di-tert-butyl-4-methylphenoxide)］时，极大地提高了甲基迁移插入产物的收率，提高了反应的区域选择性［10］。
在Cu或CuI催化下，重氮甲烷还可以与硒代酯反应(图4)，重氮碳可以选择性地插入C Se键，得到含硒的酮类化合物和硒的二聚体［11］。
1．2．2与单环状酮反应
单环酮与重氮甲烷反应得到扩环产物。重氮甲烷插入过程中受到环的张力和环上的取代基以及路易斯酸的体积等因素影响。例如，Yamamoto教授报道4-叔丁基环己酮与重氮乙烷在烷基铝试剂催化下，发生扩环反应。产物的立体选择性和化学选择性较大地受到烷基铝试剂的体积影响(图5)［12］。当使用大体积的烷基铝试剂MAD，高立体选择性和化学选择
性地获得扩环产物。无取代基的环状酮与烷基重氮化合物反应时，扩环产物的收率会受到环的大小以及重氮化合物的取代基的影响(图6)［13］。Chang教授也发现2-芳基取代环己酮与重氮甲烷反应，无论芳基上的取代基是供电基团或吸电子基团，重氮碳主要插入在无取代基的一侧(图7)［14］。Kingsbury课题组报道了Sc(OTf)3、Sc(acac)3和Sc(TMHD)3可以高效地催化烷基重氮与无取代基环状酮类化合物发生插入反应，得到增加一个碳原子的环酮类化合物(图8)［15］。
Carreira教授使用亚硝酸钠氧化三氟甲基乙胺，原位制备的三氟甲基重氮乙烷，再与取代的环己酮的反应。在ZrCl4存在下，高区域选择性地获得三氟乙基环庚酮(图9)［16］。
还有Gutsche和Tao教授报道用N-亚硝基丁内酰胺在碱性条件下原位制备烷基重氮甲烷，然后与多取代的环己酮发生扩环反应，得到多取代的环庚酮(图10)［17］。
环状酮与烷基重氮化合物的插入反应还可以用于一些天然产物的合成。例如，5－氧代阿贝卡星与重氮甲烷在混合溶剂MeOH/Et2O(1∶1)中反应，得到环氧产物的收率为40%，得到插入反应的产物的收率为36%(图11)［18］。
1．2．3与桥环酮反应
基于同样的反应机理，桥环酮与重氮甲烷也能够发生类似的插入反应，这方面的研究有许多报道。一般来说，桥环酮的羰基位于桥头碳时具有更高的反应活性，但仍需要路易斯酸的催化作用。路易斯酸的作用一方面促进插入反应，另一方面可以抑制环氧化产物的生成。这类反应受到桥环的张力，空间位阻以及电子效应的影响。例如，Goverdhan Mehta报道了桥环酮与重氮甲烷发生的插入反应，桥环酮的2-位吸电基对重氮碳的选择性插入有一定的影响(图12)［19］。
1．2．4与含酮羰基的多环类化合物反应
含有酮羰基的多环化合物也可以发生类似的扩环反应。例如，靛红和醌类等化合物都含有酮羰基，因此，这些化合物也可以与重氮化合物发生插入反应。Heller教授［20］和Eistert教授［21］以及Westwood教授［22］先后分别研究了靛红与烷基重氮化合物的反应，可以高化学选择性地得到喹诺酮产物。并且，副产物环氧化合物非常少(图13)。Eistert教授［23］还报道了靛红(图14)和含硫靛红(图15)与芳基重氮化合物发生插入反应，得到扩环产物。这种方法可以用于viridicatin和viridicatol的合成［24］。Tsunetsugu教授［25］研究了β-萘醌和重氮甲烷反应，使用混合溶剂乙醚/二氯甲烷(1∶1)，得到扩环产物的收率仅为26%(图16)。
同样，含有酮羰基的多环天然产物或药物中间体也可以与重氮化合物发生插入反应。这方法已经用于全合成的反应中。Warnhoff课题组［26］报道了胆固醇的衍生物与重氮甲烷在乙醚/甲醇混合溶剂发生插入反应，但是重氮碳插入羰基的两侧的选择性还不理想(图17)。
此外，稳定重氮化合物与醛(酮)的插入反应，发生扩链(环)的研究不在本文讨论范围之内。
相对于醛(酮)而言，亚胺与重氮化合物反应的研究相对较少。过去的研究主要结果一是重氮化合物与亚胺发生加成反应，得到含重氮基的胺类化合物(图18)［27］;二是发生［2+1］环加成反应，得到三元环产物氮杂环丙烷(图19)［28］。
基于这些研究基础，康课题组［29］设想亚胺与重氮化合物能否发生与醛(酮)类似的插入反应。作者系统地研究了六元环磺酰亚胺与烷(芳)基重氮化合物发生的扩环反应，高效地获得了七元环烯磺酰胺类化合物，收率60%～95%(图20)。使用重氮甲烷和重氮乙烷时，可以发生多次插入，几乎可以定量反应(图21)。七元环烯磺酰胺类化合物在相关药物合成中具有重要用途。该反应对由芳醛衍生的对甲苯磺酰腙均适用;还可以由芳醛、对甲苯磺酰肼和环状磺酰亚胺一锅法来实现。
作者对反应机理进行了推测:对甲苯磺酰腙1a在碱性条件下失去一个质子生成腙盐A，在加热的条件下，腙盐进一步失去对甲苯磺酰基，生成重氮化合物B。重氮化合物经过两种可能的途径:a)重氮化合物B先进攻环状磺酰亚胺2a，生成类似于Tiffeneau-Demjanov重排反应的中间体C，发生类似的重排反应后，释放出一分子N2，得到中间体F;b)重氮化合物B先脱去一分子N2生成自由卡宾，卡宾与环状磺酰亚胺反应得到两性离子中间体E，重排后得到中间体F。最后，中间体F发生分子内的H迁移，得到最终的七元磺酰胺类化合物(图22)。
从以上综述中看出，不稳定的烷(芳)基重氮化合物与羰基化合物(醛和酮的)插入反应研究较多。已经应用于碳链的增长和环的扩张。但是还应看到，对于酮羰基而言，重氮碳区域选择性地插入还有待于发展更加高效的路易斯酸催化剂。不稳定的烷(芳)基重氮化合物与亚胺发生插入反应研究极少，有待于进一步研究。近年来，人们采用原位生成不稳定重氮化合物，不需要分离提纯，这为不稳定的烷(芳)基重氮化合物的研究提供了一种新思路，将加快不稳定烷(芳)基重氮化合物在有机合成中的应用，特别是在药物合成中的应用研究。
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