孙星① 刘 勇 龙金亮 王宏升
【摘要】 目的 观察文拉法辛缓释片对首发精神分裂症患者认知功能的影响。方法 采用随机、双盲对照法，将120例首发精神分裂症患者平均分为研究组(文拉法辛缓释片+奋乃静)和观察组(奋乃静+安慰剂)。在前，后4、8、12周末分别以阳性症状和阴性症状量表(PNA SS)和副反应量表(T ESS)评定疗效和副作用，韦氏记忆量表(WM S)评定前后患者认知功能的改变。结果 12周后，研究组的韦氏记忆量表的再认、联想及记忆商(M Q)为:10.4±2.1、11.4±1.9、103.6±13.8；观察组分别为8.9±2.8、9.4±2.5、91.8±14.9，两组有显著差异(P<0.05)。PAN SS总分、阴性因子分及一般精神病理症状分比前明显降低，后4、8、12周末T ESS评分，研究组均低于观察组，且后低于前，均有显著性差异(P<0.05)。结论 文拉法辛缓释片对首发精神分裂症患者认知功能有明显改善，且副作用减少。 【关键词】 精神分裂症；认知功能；文拉法辛缓释片；奋乃静
Effect of Ven lafax i n e Hydrochlor i de Sust a i n ed-relea se Tablets i n the Trea t m en t of Cogn iti on Functi on i n F i rst-ep isode Sch i zophrene.S un Q unx ing,L iu Y ong,L ong J inliang,et al.T heM ental H osp ital of Z hu m a d ian,Z hum ad ian463000,P.R.China 【Abstract】 Objecti ve To observe the
effect of V enlafaxine H ydroch l oride Sustained2release T ablets in the treatm ent of cogniti on functi on in sch izoph renia.M ethods By using random ized double blind controlled study,120in2patients w ith chyonic sch izoph reaia w ere divided into study group(V enlafaxine H ydroch l oride Sustained2release T ablets and Perphenazine)and control group(per2 phenazine and com fort).Effects and side effects w ere assessed w ith PAN SS and T ESS res pectively.WM S w ere evaluated before treatm ent and after4,8,12w eek s treatm ent.Results A fter treating12turnovers,the W ei surnam e of the research set m e mory quantity for m of again recognize,ass ociati on of though t and m e mory company(M Q)w as:10.4±2.1,11.4±1.9,103.6±13.8; the m atched control distinguishes for:8.9±2.8,9.4±2.5,91.8±14.9,T he two group show ed significant difference(P<0.05). T he total scores of PAN SS and the scores of negative factor w ere signficantly decreased in V enlafaxine H ydroch l oride Sustained2re2 lease T ablets and Perphenazine group.T he T ESS scores of study group w ere l ow er than that of control group after4,8,12w eek s treatm ent,and the scores of post2treatm ent w ere l ow er than that of p re2treatm ent,s o there w ere significant differences betw een those res pectively.Conclusi on It suggests that V enlafaxine H ydroch l oride Sustained2release T ablets com bined w ith perphenazine, could i m p rove distinctly the cogniti on functi on of sch izoph renia patients and p roduce side effects.
【Key words】 Sch izoph renia;Cogniti on functi on;V enlafaxine H ydroch l oride Sustained2release T ablets;Perphenazine.
文拉法辛缓释片(商品名：博乐欣)是一种5-羟胺(5 -H T)与去甲肾上腺素(N E)再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂。对肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体有明显的亲和力。对抑郁症的已有许多报道，尚未见文拉法辛缓释片与典型抗精神病药奋乃静联用对首发精神分裂症患者认知功能影响的对照研究报道，我们采用随机双盲法作此研究。
1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 资料来源 为本院2008年12月至2009年11月间住院或出院随访的首发精神分裂症患者。①符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版的精神分裂症诊断标准;②阳性症状与阴性症状量表(PAN SS)总分>65分;③年龄18～45岁，病程1～3个月;④排除有严重躯体疾病、脑器质性疾病、癫痫、酒精或药物滥用者和妊娠期、哺乳期女性患者，对研究药物有过敏或过敏体质者;⑤入院前血、尿便常规及生化物理检查均示正常;⑥患者或其法定监护人签署对本研究的知情同意书。
1.1.2 一般资料 用入院顺序分层随机法，分为文拉法辛缓释片+奋乃静组(研究组)和奋乃静+安慰剂组(观察组)，因
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(收稿时间:2009211218)
①中国.河南省驻马店市精神病院 463000
疗程不足脱落15例(研究组9例，观察组6例)，共完成120例。研究组60例，男31例，女29例，年龄18～45岁，平均32. 3±5.6岁，病程1～5个月，平均4.3±1.6月，平均受教育时间9±3年，家庭遗传史阳性8例(13.3%)。观察组60例，男30例，女30例，年龄19～44岁，平均32.7±5.4岁，病程1～6个月，平均4.2±1.4月，平均受教育时间9±3年，阳性家族史9例(15.0%)。以上各项经ς2或t检验均无显著性差异(P>0.05)。
正常对照组58人，其中男29人，女29人；年龄18～46岁，平均32.4±5.5岁，平均受教育时间9±3年，观察组与2个病例组在性别、年龄、受教育时间方面均无显著性差异(P >0.05)。
1.2 研究方法
1.2.1 给药方法 采用双盲试验法。文拉法辛缓释片由康弘药业集团公司提供,(批准文号：国药准字H20070269)。奋乃静由宁波大红鹰药业股份有限公司出品(批准文号：国药准字H33020545)，文拉法辛的起始剂量75m g d，第4天后根据病情和不良反应逐渐加量，剂量范围为75～225m g d，平均125.0±57.2m g d。将文拉法辛缓释片和安慰剂(葡萄糖粉)装入同样的胶囊中标以代号A或B，分配给研究组(文拉法辛缓释片+奋乃静)和观察组(奋乃静+安慰剂)，连续观察12周，原用奋乃静剂量不变，研究组奋乃静剂量28～56m g d，平均32±15m g d。观察组奋乃静剂量为32～52m g d，平均31±16m g d，经ς2或t检验均无显著性差异(P>0.05)。期间不合并其他抗精神病药物及电休克(ECT)，确有严重焦虑及失眠者可合并服用苯二氮卓类药物，有锥体外系副反应者给苯海索。实验结束后由药房揭盲。
1.2.2 评定方法 神经心理测查工具为韦氏记忆量表(WM S)。疗效评定采用PAN SS量表评定[2]，在前，后4、8、12周末各评定1次，据PAN SS减分率按4级标准评定临床疗效。不良反应采用不良反应量表(T ESS)评定[2]，于后4、8、12周末各评定1次，在后第4、8、12周末均进行血常规、血糖、电解质、肝功能和心电图检查。临床评定由1名副主任医师及1名主管护师共2人完成(一致性试验kappa值=0.89)。
1.2.3 统计方法 采用SPSS11.5统计软件包进行资料整理，用ς2检验及t检验进行统计分析。
2 结 果
2.1 临床疗效评定 第12周末观察结果，研究组：显著进步20例，进步31例，无效9例，总有效率(显著进步+进步) 85%；观察组：显著进步15例，进步22例，无效23例，总有效率61.7%。前者疗效好于后者，有显著性差异(ς2=5.98,P< 0.01)。
表1 两组前后PAN SS总分、因子分及减分率的比较(x
θ±s)
第4周末 第8周末 第12周末 组 别前总 分减分率(◊)总 分减分率(◊)总 分减分率(◊)研究组(n=60)
阳性因子分23.4±7.113.9±5.939.6±8.412.8±5.143.7±6.210.5±3.749.2±5.5 阴性因子分22.5±8.417.7±7.819.7±7.2#15.3±7.1△30.9±6.7#13.1±5.3△39.3±4.2# 一般精神病理分42.3±14.131.4±13.223.4±5.123.1±12.543.6±4.720.3±12.150.4±5.2☆ 总 分85.5±19.360.3±19.2327.7±5.351.1±18.2△39.4±6.7☆45.2±16.1△44.2±6.3#观察组(n=60)
阳性因子分23.3±7.213.1±5.841.5±7.311.2±6.550.3±7.19.8±6.954.7±7.3 阴性因子分22.6±8.321.8±8.52.7±0.421.1±8.23.2±0.521.4±8.33.1±0.6 一般精神病理分42.7±13.936.9±13.212.1
±5.431.8±14.123.2±3.928.7±13.330.5±4.7 总 分85.6±20.268.1±19.318.6±6.363.3±18.725.4±5.957.5±18.331.7±5.1 注:PAN SS为阳性和阴性症状量表，经t检验，与前比较,3P<0.05,△P<0.01；与同期观察组比较,☆P<0.05,#P<0.01
表2 研究组与观察组韦氏记忆量表前后的比较(x
θ±s)
长时记忆 短时记忆力
组 别1～100100～1积 累图 片再 认联 想触 摸理 解瞬时记忆(背数)记忆商(MQ)前
正常组(n=59)11.2±2.311.5±2.810.2±2.511.1±2.510.2±2.711.3±1.910.1±1.810.2±1.911.7±2.5107.2±12.1研究组(n=60)8.8±3.1#9.2±2.7#8.9±3.6#10.2±2.49.3±2.3#8.7±2.9#8.6±3.48.2±2.4#9.4±2.187.2±17.1观察组(n=60)9.2±3.2#9.1±2.8#8.6±3.5#9.9±2.79.2±2.1#8.9±3.1#8.6±3.38.3±2.3#9.2±2.3#88.9±16.9后
研究组(n=60)9.7±2.7#9.8±2.3#9.3±3.2#9.8±2.39.9±2.7△9.9±2.6☆△9.5±3.210.2±1.9☆△11.2±2.4☆104.2±13.8☆△
观察组(n=60)9.2±3.6#9.3±2.3#8.7±2.7#9.6±2.89.2±2.8#9.2±2.9#8.9±3.4#9.6±2.2☆9.8±3.0#92.9±14.7#☆ 注：经t检验，与同期观察组比较,3P<0.05,#P<0.01；与前比较,☆P<0.05,△P<0.01
2.2 两组PAN SS总分及因子分各时点的比较 从表1可见，前两组比较无显著性差异(P>0.05)。用药4周后，研究组PAN SS总分，阴性因子分明显低于前，且阴性因子分比观察组明显降低(P<0.01)。
2.3 两组前后认知功能各因子分比较 从表2可见，研究组和观察组在长时记忆(1～100、100～1、积累)、短时记忆(再认、联想、理解)、瞬时记忆(背数)及记忆商(M Q)受损较为明显，与对照组比较有显著差异(P<0.05)。短时记忆中的图片及触摸虽差于对照组，但无显著性差异(P>0.05)。说明首发精神分裂症患者记忆力的各方面均普遍下降。12周后，研究组短时记忆、瞬时记忆及记忆商(M Q)均改善明显(P <0.05)。与正常组比较无明显差异(P>0.05)。而观察组12周后，短时记忆、瞬时记忆(背数)改善明显，与正常组比较亦无明显差异(P>0.05)。经12周两组比较，研究组在改
善再认、联想及M Q方面优于观察组，两组比较有显著性差异(P<0.05)。
2.4 副反应分析 4、8、12周末T ESS总分评定研究组均显著低于前及观察组。从临床评定看，研究组和观察组发生嗜睡(4、21例)，心动过速(6、18例)，静坐不能(8、23例)，血压降低(0、11例)，经ς2检验，两组有显著差异(ς2= 15.28,P<0.01)，而头晕(9、8例)，恶心(7、6例)，体重增加(9、10例)，便秘(12、11例)，月经失调(5、6例)，均无显著性差异(ς2=1.37,P>0.05)。但两组副反应总发生率分别为(36.4%、54.3%)有显著性差异(ς2=7.87,P<0.01)。
2.5 辐助检查 研究组与观察组发生心电图T波低平(5、6例),Q-T间期延长(4、5例)，谷丙转氨酶一过性升高(5、4例)。两组脑地形图、血糖在前后均未发现异常。
3 讨 论
70年代初,Callhofer首先提出，精神分裂症除了阳性症状和阴性症状外还存在第3个症状成分，即认知功能障碍。但在临床工作中未被重视，随着抗精神分药物的研究进展，精神分裂症的认知功能研究逐步受到关注，近年来众多研究表明精神分裂症患者存在认知功能障碍，但在方面除了提出选用非典型抗精神分药物外，很少提出其他药物[3],Call2 hofer的研究表明服用如氯氮平、利培酮非典型抗精神分药物的患者仍有认知功能障碍，本研究结果显示，首发精神分裂症患者在长时记忆(1～100、100～1、积累)、短时记忆(再认、联想、理解)、瞬时记忆(背数)及记忆商(M Q)受损较为名显，
与正常对照组有显著性差异。说明首发精神分裂症患者的记忆力各方面普遍下降。经12周后，研究组除短时记忆中图片及触摸检测结果无显著改善外，其余各项目均有改善；尤以短时记忆(再认、联想、理解)、瞬时记忆(背数)及记忆商(M Q)改善显著，与正常对照组无显著性差异。显示研究组后再认、联想、理解、背数及记忆商(M Q)已接近正常。与文献报道观点一致[4]。观察组除短时记忆中图片、再认检测无显著改善外，其余各项目均有改善；尤以短时记忆(理解)及瞬时记忆(背数)改善显著，与正常对照组无显著性差异(P>0.
05)。研究组在改善再认、联想及M Q方面优于观察组。提示文拉法辛缓释片合并奋乃静对精神分裂症的认知功能有较好的改善。
从不良反应上看，副反应减少可能为两药相互作用对多种受体拮抗有关，如文拉法辛缓释片引起失眠、血压升高，而奋乃静引起嗜睡、血压降低，两者合用可相互抵消。故研究组T ESS评分较观察组降低。
精神分裂症认知功能与中枢神经系统的5-羟胺(5-H T)能、去甲肾上腺(N E)能及多巴胺(DA)能神经元有关[5213]。文拉法辛缓释片是强的5-H T与N E再摄取抑制剂，使突触间隙5-H T与N E的浓度升高，从而使患者反应速度加快，情感活跃，智力增加，认知功能改善。文拉法辛缓释片与奋乃静均通过CYP2D6酶代谢，可使后者血药浓度增加，使作用增强。而奋乃静是较强的去甲肾上腺素和多巴
胺受体阻滞剂，两者的作用机理相反，但两药联合能对改善精神分裂症认知功能起协同作用。所以文拉法辛缓释片合并奋乃静对精神分裂症认知功能的改善是一种安全有效的方法。从而为患者尽早回归社会提供了可能性，如果长期使用也可以避免精神残疾的发生，减轻了患者家属及社会的经济负担。
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