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摘要:新药临床试验中使用安慰剂是一个颇具争议的问题。结合国内外的研究情况,通过具体实例阐述了安慰剂的作用和机理,并讨论如何解决临床试验中与安慰剂设置有关伦理学的问题,旨在为我国临床试验制定相应的指导原则和标准提供参考。 关键词:新药临床试验,安慰剂,医学伦理
中图分类号:R-052 文献标识码:A 文章编号:1002-0772(2009)8-0020-03
The Utilization of Placebo in The New Drug Clinical Trials and Its Ethical Considerations FAN Xin,WU Zhen-yu. Hei-longjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin150040, China
Abstract:The utilization of placebo is controversial in the new drug clinical trials. In this article, we expatiated on the pla-cebo effect and its mechanism based on examples. Further, we discussed how to solve the ethical problems of using placeboin the new drug clinical trials. As we expected, this article may be a good reference of making guidelines
and criterions for
the new drug clinical trials.
Key Words:new drug clinical trial,placebo,medical ethics
长期以来,我国医药工作者对于使用安慰剂的认识存在一定的片面性,临床试验中很少使用安慰剂,在确定其临床价值时也很少考虑安慰剂的效应,从而夸大试验药物的作用。由于新药临床试验的受试对象是人,如何在保证受试者利益的基础上尽可能地保证试验的科学性,长期以来是一个值得关注和争论的问题。
1 安慰剂的作用及作用机理
1.1 安慰剂的作用从词源上说,安慰剂(placebo)源于拉丁语,意思是“我会好起来(I shall please)”,它是一种能够缓解某种疾病的症状或手段,而实际上并没有对该病症有确切的效果。需要注意的是,安慰剂的定义中所指明的是一种手段,这种手段可以是服药,也可以是一种物理手法、一种手术方法等。我们通常所说的安慰剂,只是指仅有淀粉、葡萄糖、生理盐水等制成的与试验用药外形、气味一致的药剂,应该是一种狭义的概念。事 实上,安慰剂在医药学的历史上具有重要作用。我国古代的炼丹术、巫师法术、古希腊的水疗法、古印度的静脉放血法等,如今看来都缺乏科学论证,但仍然“医治”了众多病患。美国医师Henry K. Beecher在1955年发表的著名论文中将其借用到英语中创造了一个术语:安慰作用(placebo effect),用来解释病人因为正面期待被无实际疗效的消除症状的现象,即安慰剂的作用是指由其产生的非特异性的心理或心理-生理上对病症的积极作用。安慰剂能够对病人产生的作用毋庸置疑,国内外临床试验使用安慰剂都获得了实际效果。据国内学者报道:安慰剂慢性头痛的有效率为60% ,心绞痛发作减少率为80% ,甚至术后剧痛也有20%的止痛率[1]。
国外也有类似报道:美国6 900名患有哮喘、十二指肠溃疡、疱疹的病人中,在使用了并无实际效果的手段的条件下,有70%取得了极好或良好的效果;澳大利亚一项研究显示:在经过了假激光后,约有72%的类风湿关节炎患者的指关节疼痛有所减轻[2]。此外,国外学者有一系列研究报道,安慰剂能够产生显著的抗焦虑作用,因此,对于抑郁或精神分裂患者具有良好的效果[3]。虽然安慰剂是毫无作用的“物质”,但并非毫无作用的“疗法”。安慰剂对于患者的作用并非通过其本身的药理学作用产生影响,而是通过过程中的氛围、“药物”对于患者精神层面的影响达到症状的减轻甚至是消失。安慰剂主要通过精神因 素引起一系列的生理反应,达到一定的效果,但并非所有的人都会产生安慰剂效应。
对于那些能够产生安慰剂效应的人来说,也并非在任何情形下都会发生,可能只是在某种特定的场合才会发生安慰剂效应。任何方法都存在一定的安慰剂效应,我们可以充分利用这一特性,积极调动患者的主观意识,使安慰剂效应达到最佳。Benedetti等在2003年采用“开放—隐蔽”模型,随机将42名开胸手术后的患者分为开放组和隐蔽组[4],对于开放组中的21名患者,医生明确告知将会注射一种极其有效的镇痛药物来缓解疼痛;而对于隐蔽组的21名患者,医护人员不与患者见面,完全由电脑控制,在同一时间注射与开放组相同的镇痛剂。在这一试验中,测试的指标按照疼痛的强度分为10个等级,分别在注射药物后30分钟、60分钟询问患者。结果显示,虽然两组患者注射的药物相同,注射的剂量和频率也相同,但开放组患者的效果明显好于隐蔽组。隐蔽组之所以的效果降低是由于在试验过程中扣除了患者的主观意愿,即安慰剂效应的影响。这个试验提示我们,在临床的实际过程中,可以利用安慰剂效应作为一种辅助的方法,通过对患者的心理暗示达到增强疗效的目的。
1.2 安慰剂的作用机理其实,所有方法的效果都是由药物本身的效果与安慰剂效应综合而成。患者在医院的环境中,自然而然心理上会产生一系列对抗疾病的积极态度,这就
是我们所探讨的广义安慰剂效应,或称之为“意境效应”。虽然其确切的作用机制尚无定论,但已初步获得了一些研究成果。
(1)安慰剂缓解疼痛主要是通过激活阿片调节镇痛系统(OMAS)而引发的内源性止痛。Hughes[5]于1975年发现了大脑能够合成内源性阿片,其作用的受体同外源性阿片(如)一样分布在大脑中,属于下行阿片疼痛调节网络的一部分。许多中脑导水管周围灰质(PAG)和延髓腹侧外端(RVM)神经元都有阿片受体,并且这些位点都密切地受到含有内源性阿片肽的神经元的支配。现已经得到证实,只需要极其微量的阿片注入到RVM或PAG中,痛觉就会消失[6]。而对于安慰剂效应的神经生物学解释,具有里程碑式的意义是由Levine等发现:阿片受体拮抗剂纳洛酮能够抑制安慰剂缓解疼痛的作用,从而间接证明了安慰剂能够缓解疼痛。此外,Lipman[7]也证实对于安慰剂起作用的患者比不起作用患者脑脊液中的β-内啡肽(一种阿片神经肽)的含量要高。
(2)关于安慰剂的神经内分泌以及心理神经免疫功能,Jamieson提出了心理-神经-免疫模型,为“信念”也可以成为疗法提供了理论依据[8]。该理论指出:神经和内分泌功能能够改变免疫反应,而对于免疫抗原的刺激能够促发免疫反应,反过来也可以导致神经、内分泌功能的改变。
而个体的行为过程与其自身的免疫状况也是可以相互影响的,即心理紧张因素能够刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统释放皮质醇和儿茶酚胺,此两种物质能够抑制免疫系统;积极的情绪,如安慰剂,则能够生成β-内啡肽(一种阿片神经肽),它能够增强自然杀伤细胞的活性。而自然杀伤细胞是人体免疫系统的第一道防线,能够消灭癌细胞、病毒等有害物质。此外,很重要的一点就是阿片敏感的疼痛调节通路与大脑皮层和边缘系统连接。大脑皮层是认知的中心,主要进行如抽象思维、分析问题等工作,而边缘系统则是情形和感觉的中心,这些事实为情绪的状态、想法、期望等可能调节疼痛提供了一定的理论依据。
2 使用安慰剂的伦理问题在新药临床试验中,为了客观、准确地评价试验药物,设置安慰剂对照组是合理和必要的。但也有人认为,安慰剂的使用是将社会利益凌驾于患者的个人利益之上,不符合医学伦理原则。事实上,安慰剂的使用与患者的利益之间是对立统一的关系,不能以偏概全。
2.1 安慰剂的使用范围通过前面叙述,我们可以看出安慰剂在某些病症的过程中确实起到了一定的效果并且有一定的理论依据支持,因此,在新药临床试验中,为了客观、准确地评价试验药,设置安慰剂对照组是合理和必要的。需要注意的是,并非在所有的新药试验
中都可以使用安慰剂,毕竟安慰剂是毫无药理学作用的方法,主要通过心理暗示起到一定作用。2005年4月,美国疼痛协会在一份对于安慰剂使用立场的文件中指明了安慰剂适用于药品临床试验的情形[9-10]:(1)若延迟,对病人仅产生有限的危害;(2)其他积极的方法还未经证实;(3)对未来的病人确实会产生潜在的利益:具体表现在避免某疗法的副作用以及确定疗法的有效性。但若对那些昏迷、休克、脑外伤、意识模糊、混乱、甚至毫无意识的病人使用安慰剂显然是不合适的。此外,对目前有特殊针对性的疾病,如狂犬疫苗狂犬病等,也不能够使用安慰剂。通常情况下,采用安慰剂效率较低的疾病主要包括肿瘤、神经性病变等;采用安慰剂率较高的疾病主要包括抑郁、焦虑、消化、泌尿系统等疾病。
适合用安慰剂作对照的药品临床试验必须是非危及生命的疾病[11],具体包括:(1)精神因素影响较大的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、高血压等;(2)疼痛为主要症状的疾病,如偏头痛、骨关节炎、心绞痛等;(3)有明显自愈倾向的伤病,如各种伤口、手术切口,感冒等;(4)病情相对比较稳定、短期不也不会有显著改变的疾病,如咳嗽、慢性支气管炎等;(5)精神、神经系统疾病,如晕船、抑郁、帕金森等;(6)免疫系统疾病,如类风湿性关节炎、哮喘等。与此同时,使用安慰剂也可能会引发一系列的问题。如在试验进行过程中,若安慰剂对照组的疗效明
显不如试验组时,如何处理?这种情况不仅针对于安慰剂对照,即使对于有一定疗效的阳性对照药,若当随机对照试验结果表明试验药明显优于对照药,并具有统计学差别的时候,本着病人的利益高于一切的原则,也应尽早终止安慰剂对照,改为开放型的扩大样本试验。例如,一项阿糖腺苷疱疹性脑炎的安慰剂对照试验[1],当患者总数达到28例时,组的疗效明显优于安慰剂组,前者病死率为30% ,后者为70% ,虽然两者疗效的差别刚达到统计学的显著性,病例数似乎偏少,但由于两组病例各随机分布,病情相同,故决定中止安慰剂对照试验,进行无对照的开放性研究。由上看出,能否采用安慰剂对照,关键问题在于试验中给予患者安慰剂是否可能对受试对象造成严重的身体伤害,只要在允许的范围内,为了保证试验结论的科学性,应尽可能设立安慰剂组。重要的是,在许多疾病的中安慰剂本身确实能够产生的效果。因此,在临床的实际过程中,还可以利用安慰剂效应作为一种辅助的方法,通过对患者的心理暗示,达到增强疗效的目的。
2.2 知情同意安慰剂双盲对照试验无疑是一种比较好的试验方法,即对试验者和受试者都要“隐瞒”真实的分组状况,但在知情同意的前提下,受试者得知自己有可能被分配到安慰剂组后,容易认为自己服用的是“假药”,成为名副其实的“试验品”,拒绝合作。在发展中国家进行临床试验,使用安慰剂要做到知情同意会遇上额外的风险,原因是社会体制、文化、国家经济实
力和卫生条件等方面与发达国家相比存在差距,其中最主要的是研究过程中相关经费的不足,不能够给与参加试验的志愿者足够的经济补偿。现在对于安慰剂争论的焦点主要集中在是否对于受试对象真正履行了知情同意以及是否对于所有参与临床试验的患者真正实现了平等对待。因此,在使用安慰剂的问题上,临床药品试验工作者通常会面临一个两难的境地:一方面,如果对受试者明确地阐明了具体的用药情况,那么,在试验过程中很可能会面临样本量不够的问题,进而降低统计分析的效能;另一方面,如果对受试者隐瞒部分事实,以此导致的伦理、社会问题当如何处理?发达国家为了解决这个尴尬的难题,已经出台了一些指导性的原则,美国心理协会列举了四种可以“欺骗”受试对象的情形[12]:(1)某研究有显著的社会和科学价值;(2)为达到同样的效果,不“欺骗”的手段无法实现;(3)对于能够影响受试者参与试验意愿方面,研究人员不得予以隐瞒;(4)在研究最终做结论的时候,这些“欺骗”的原因应当向受试对象解释清楚。Wendler和Miller提出了“经受试者认可的隐瞒(authorized de-ception)”,即受试者被告知为达到理想的试验效果,会在试验过程中有部分环节的隐瞒,但隐瞒的环节只是部分技术手段,绝对不是影响参与试验意愿的方面,在试验结束后会将隐瞒的部分如实、详细地向受试者解释清楚。我国目前新药临床试验规范(GCP)尚不允许对患者隐瞒可能使用安慰剂的实情,由此带来的问题是在很多情况下无法使用安慰剂,难以客观地评价一种药物的真实疗
效,也给药审工作带来一定的困难。我们是否可以借鉴国外的做法,在新药临床试验中使用安慰剂时采用必要的技术处理,在一定程度上进行“隐瞒”,值得我们讨论和思考。纵观科学技术的发展史,可以清楚地发现,科技与伦理道德虽说是一对不断相互碰撞的矛盾,但科技发展与伦理道德的进步在总体上是一致的,两者共同决定着社会前进的步伐。目前,我国还未有正式的文件对安慰剂的使用做出指导性意见,一些经济相对欠发达地区的人权保护意识还比较淡薄,伦理委员会的职责监管存在诸多问题[13],都直接或间接地导致了临床试验中安慰剂的使用存在着较大的盲目性和随意性。只有当我们比较全面地了解并掌握安慰剂的有关知识后,才能加以科学利用,避免不必要的争端,使临床试验更加科学合理,造福于广大患者。
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