一种稳定的氨氯地平与贝那普利药用组合物及其制备方法

一种稳定的氨氯地平与贝那普利药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有氨氯地平与贝那普利的药用组合物及其制备方法 ，属于医药技术领域。

背景技术

随着人们生活水平的提高及膳食结构、生活方式的改变，近年来高血 压病的发生率有逐步增高的趋势。高血压会引起患者心、脑、肾等器 官损害，并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切关系，明显降低患者 生活质量，严重时甚至危及生命。因此，关于高血压发病机理及 药物的研究越来越引起国内外学者的重视。

磺酸氨氯地平为钙离子拮抗剂，阻止钙离子内流，直接作用于血管平 滑肌，舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。氨氯 地平在保留钙拮抗剂优点的基础上，较好地克服了以往钙拮抗剂药代 动力学的缺陷，具有血药浓度达峰平缓、半衰期长，生物利用度高等 特点，因此，国外专家将其作为第三代钙拮抗剂的代表药物。氨氯地 平已被视为具备上述特征的典型代表。

贝那普利，能够抑制血管紧张素转换酶活性，降低血管紧张素II水平 ，舒张小动脉血管。对多种类型高血压均具有明显的降压作用，并且 能够改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。其药理作用主要体现在两 个方面。(1) 降压：本品在肝内水解为苯那普利拉，成为一种竞争性 的血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II， 使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。苯那普利拉 还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低，产生降压作用。 (2) 减 低心脏负荷：本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或心脏后负荷 ，降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善 心排血量，使运动耐量和时间延长。

氨氯地平与贝那普利此两种有效成份的联合应用，既能够起到舒张血 管，又能够降低血管紧张素，二者从不同方面起到协同降低血压的作 用。

发明内容

尽管氨氯地平和贝那普利具有良好的协同效应，但贝那普利和氨氯地 平两者物理性质不相容。如果将二者加入到单个剂型中，它们的稳定 性变差。为克服此缺陷，必须保证二者在制剂中保持物理学分离。可 通过多种手段达到该目的，如双层片、将一种药物的微丸加入到另外 一种物质的片剂中、将分别包衣的各种物质的微丸整合到同一个片剂 或胶囊中， 利用双腔室或多腔室给药系统等。

国外已上市的二者复方制剂中，采用贝那普利片剂和氨氯地平粉末装 入同一胶囊的方法，该工艺过程包括：贝那普利片剂制备、贝那普利 片芯包衣以及氨氯地平含药粉末制备等工艺，同时生产需要特殊的胶 囊填充设备。这给工业化生产推广造成极大阻碍。

本发明人研究发现：可通过其它的制剂学手段实现这两种活性的成分 的物理学分离，而且，可以进一步将该药用组合物开发成供口服用的 双层片、微丸片、单腔或双腔（微丸）胶囊、口崩片等剂型。

制备双层片、微丸片、单腔或双腔（微丸）胶囊、口崩片等剂型所用 的辅料选自业内人士所熟知的辅料，包括但不仅限于填充剂、粘合剂 、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、薄膜衣材料、遮光剂、抗粘剂 等。实现制剂生产的技术手段也是制药领域内常用的方法，如湿法制 粒、干法制粒、流化床干燥、热风干燥等、微丸、片剂包衣、灌装、 包装等。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的氨氯地平与贝那普利或二者的药用盐（以 下用量均以氨氯地平和贝那普利计）的制剂做进一步具体说明，但并 不仅限于以下实例。

实施例1　氨氯地平与贝那普利微丸片

微丸处方：

包衣处方

制备方法：

1.苯磺酸氨氯地平载药微丸制备

将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过 100目筛，混合均匀后，加入适量水制备软件，将该软材置入到挤出滚 圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制载药微丸水分 ，所得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，备用；

2.盐酸贝那普利载药微丸制备

将盐酸贝那普利、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素分 别粉碎，过100目筛，混合均匀后，加入适量水制备软件，将该软材置 入到挤出滚圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制载 药微丸水分，所得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，备用；

3.微丸薄膜包衣

取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬 液，即得隔离衣液。取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和 溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，增至 一定量后（约3%），于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合 格后过筛。

4.取微晶纤维素PH200，与上述适量两种微丸混合，加入羧甲基淀粉钠 、硬脂酸镁，压制成微丸片剂。

本发明采用丸心载药方式载入药物活性成分，但是，实际应用中，也 可以采用空白丸心层积上药、药物混悬液喷雾上药等方式，均能实现 类似目的。

实施例2　氨氯地平与贝那普利微丸片

处方：

包衣处方

制备方法：

1.苯磺酸氨氯地平载药颗粒制备

将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别粉碎，过100目筛，混合均匀后， 加入适量水制软材，24目筛制粒，干燥，24目筛整粒，备用；

2.盐酸贝那普利载药微丸制备

将盐酸贝那普利、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过100目 筛，混合均匀后，加入适量水制备软材，将该软材置入到挤出滚圆机 内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制载药微丸水分，所 得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，备用；

3.微丸薄膜包衣(可选)

取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬 液，即得隔离衣液。取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和 溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，增至 一定量后（约3%），于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合 格后过筛。

4.取步骤1所得苯磺酸氨氯地平载药颗粒和步骤2所得盐酸贝那普利载 药微丸，再加入微晶纤维素PH200、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均 匀后，压片，所得片剂可包衣或不包衣。

5.片剂薄膜包衣（可选）

取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬 液，即得隔离衣液。取含药片芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和 溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，增至 一定量后（约2%），于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合 格后。

实施例3：氨氯地平与贝那普利微丸胶囊剂

处方：

包衣处方

制备方法：

1.苯磺酸氨氯地平载药微丸制备

将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过100目筛， 混合均匀后，加入适量PVPk30（5%）水溶液制备软件，将该软材置入 到挤出滚圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制载药 微丸水分，所得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，备用；

2.盐酸贝那普利载药微丸制备

将盐酸贝那普利、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮分别粉碎，过100目 筛，混合均匀后，加入适量PVPk30（5%）水溶液制备软件，将该软材 置入到挤出滚圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制 载药微丸水分，所得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，备用；

3.微丸薄膜包衣（可选）

取欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬液，即得隔离衣 液。取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制 丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，增至一定量后（约2‑ 3%），于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过，过筛 。

4.取上述适量两种微丸，混合均匀后，装入适宜胶囊，即得。

实施例4：氨氯地平与贝那普利双层片

处方：

制备方法：

1.苯磺酸氨氯地平载药颗粒制备

将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别粉碎，过100目筛，混合均匀后， 加入适量水制软材，24目筛制粒，干燥，24目筛整粒，备用；

2.盐酸贝那普利载药微丸制备

将盐酸贝那普利、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过100目 筛，混合均匀后，加入适量水制备软材，干燥，24目筛整粒，备用；

3.将以上两种颗粒按照一定的比例混合，加入交联聚维酮、硬脂酸镁 ，混合均匀。

4.压片，在双层压片机上压制双层片剂

实施例5：氨氯地平与贝那普利微片胶囊

处方：

制备方法：

1.苯磺酸氨氯地平载药颗粒制备

将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素分别粉碎，过100目筛，混合均匀后， 加入适量水制软材，24目筛制粒，干燥，24目筛整粒，备用；

2.盐酸贝那普利载药微丸制备

将盐酸贝那普利、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过100目 筛，混合均匀后，加入适量水制备软材，干燥，24目筛整粒，备用；

3.将以上两种颗粒按照一定的比例混合，加入交联聚维酮、硬脂酸镁 ，混合均匀。

4. 分别将以上两种颗粒压制成微型片剂，先后灌装于胶囊内。

实施例6：氨氯地平与贝那普利片剂复合包装

处方：

制备方法：

1.苯磺酸氨氯地平载药颗粒制备

将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎，过100目筛 ，混合均匀后，加入适量3%HPMC水溶液制软材，24目筛制粒，干燥， 24目筛整粒，备用；

2.盐酸贝那普利载药微丸制备

将盐酸贝那普利、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎，过10 0目筛，混合均匀后，加入适量3%HPMC水溶液制备软材，干燥，24目筛 整粒，备用；

3.将以上两种颗粒按照一定的比例混合，加入交联聚维酮、硬脂酸镁 ，混合均匀。

4. 分别将以上两种颗粒压制成适宜片剂，灌装到两个泡罩孔的复合 包装内。

实施例6：稳定性研究

将以上实施例1‑6所得制剂置于含有干燥剂的塑料瓶（高密度聚乙烯， HDPE）瓶中，在25℃,60%条件下展开稳定性试验，所考察指标主要为 活性成分含量、氨氯地平的总杂质百分数、贝那普利主要降解物贝那 普利拉以及两种活性成分在0.1N盐酸溶出介质中30分钟的溶出度。结 果如下所示：

结果显示，本发明实施例中的所有处方制剂都具有优异的稳定性，这 直接得益于两种活性物质的物理学分离。因此，采用本发明所述的物 理学分离手段，可成功实现既定目标，保持两种活性成分的稳定性， 避免不相容现象发生。