用于慢性疼痛的组合物和方法与流程

1.本发明涉及包括δ
9-四氢酚(thc)和二酚(cbd)以及萜烯组分的药物组合物，以及所述药物组合物在慢性疼痛中的用途。本发明还涉及用于慢性疼痛，尤其是运动员的慢性疼痛的方法。

背景技术：

2.(cannabis)的生物活性是熟知的。随着一类素(cb)受体的发现，现在存在探索作为新剂来源的潜力的机会。
3.的医学用途的早期驱动因素之一是其镇痛或抗疼痛功效，其中药用通常被开处方给癌症患者以帮助疼痛管理。
4.患有非癌症慢性疼痛的一组患者是具有运动损伤的患者。运动损伤可能是由于参与运动时发生的事故造成的，或者可能是由于训练实践不当、设备不合适或缺乏体能造成的。虽然一些损伤可能是急性的并且在损伤发生时得到，但慢性运动损伤是由于长期重复运动造成的，如过度使用损伤，并且可能不是立即明显的，因为疼痛和炎症可能在数周的时段内发生或累积。此外，职业运动员可能具有可用于管理慢性疼痛的有限选择。
5.退役职业运动员也可能由于其职业体育生涯期间受到的损伤而经受长期慢性疼痛。例如，慢性背部疼痛或关节疼痛。
6.一直需要开发用于疼痛管理的新。因此，有利的是提供可以用于慢性疼痛的替代性基于素的药物组合物。

技术实现要素：

7.诸位发明人认为，用包括δ
9-四氢酚(thc)和二酚(cbd)以及协同萜烯组分的药物组合物患有非癌症慢性疼痛的患者可以提供足够的镇痛，以帮助疼痛管理策略，并且可以减轻炎症。
8.在本发明的一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括素组分和萜烯组分，所述组合物包括：
9.(a)素组分，所述素组分包括δ
9-四氢酚(thc)和二酚(cbd)，其中所述素组分包括：
10.i)≥40％w/w的δ
9-四氢酚(thc)，
11.ii)≤50％w/w的二酚(cbd)，
12.iii)≥0.15％w/w的萜酚(cbg)，
13.iv)≤0.5％w/w的脱氢二酚(cannabinodiol，cbn)；以及
14.(b)萜烯组分，所述萜烯组分包括：
15.i)β-石竹烯，所述β-石竹烯的量≥所述组合物的0.4％w/w，
16.ii)d-柠檬烯，所述d-柠檬烯的量≥所述组合物的0.2％w/w，以及
17.iii)β-蒎烯，所述β-蒎烯的量≥所述组合物的0.15％w/w。
18.在另一方面，提供了一种慢性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的药物组合物。
19.在仍另外的方面，提供了一种或多种本发明的药物组合物在制造用于慢性疼痛的药物中的用途。
20.在本发明的又另一方面，提供了用于慢性疼痛的本发明的药物组合物。
21.定义
22.如本文所使用的，术语“素”涉及已经从植物中分离或合成产生的具有涉及内源性素系统的活性的任何化合物。所述术语用于描述相关化合物本身，而不考虑所述相关化合物的来源。
23.术语“素组合”用于描述从一种或多种提取物获得的素化合物的组合，或者从一种或多种提取物和合成素或合成素的组合获得的素化合物的组合。
24.如本文所使用的，术语“萜烯”或“萜类化合物”是指一类烃分子，所述烃分子通常提供独特的气味。萜烯衍生自具有分子式c5h8的异戊二烯单元。萜烯的基本分子式是异戊二烯单元的倍数，即(c5h8)n，其中n是连接的异戊二烯单元的数量。萜类化合物是萜烯化合物，所述萜烯化合物通常通过氧化过程在植物中进一步代谢，并且因此通常含有至少一个氧原子。
25.术语“萜烯组分”用于描述萜烯和/或萜类化合物的组合，其可以存在于提取物中，或者可以作为单独的分离化合物添加到素组合物中。
26.如本文所使用的，术语“(treating)”、“(treatment)”、“(treat)”等意指影响受试者、患者、组织或细胞以获得期望的药理学和/或生理学效果。就完全或部分预防或减轻所经历的疼痛的严重程度而言，所述效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疼痛的潜在原因而言，所述效果可以是性的。
27.术语“施用”是指向患有待或预防的疾病或病状或有待或预防的疾病或病状的风险的患者提供药物组合物。
[0028]“有效量”意指当施用于患者时，足以提供一定量的药物以实现效果的量。在方法的情况下，这种效果可以是指定疾病和/或病状或其症状的。因此，“有效量”可以是“有效量”。“有效量”意指当施用于患者时，足以提供一定量的活性成分以疾病或疾病的症状的量。
[0029]
如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指代物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，对“赋形剂”的引用可以包含多种赋形剂；并且对“受试者”的引用可以是对一个或多个受试者的引用，等等。
[0030]
名词后面的术语“(s)”考虑了单数或复数形式，或两者。
[0031]
术语“和/或(and/or)”可以意指“和”或“或”。
[0032]
除非上下文另有要求，否则本文所指的所有百分比是组合物的重量百分比。
[0033]
参考某一值或值范围描述和/或要求保护本发明的各个特征。这些值旨在与各种适当的测量技术的结果相关，并且因此应被解释为包含任何特定测量技术固有的误差范围。本文所提及的值中的一些值由术语“约”表示，以至少部分地解释这种可变性。当用于描述一个值时，术语“约”优选地意指所述值的
±
25％、
±
10％、
±
5％、
±
1％或
±
0.1％内的
量。
[0034]
如本说明书中所使用的术语“包括(comprising)”意指“至少部分地由
…
组成”。当对在本说明书中包含所述术语的陈述进行解释时，在每个陈述中前面带有所述术语的特征全都需要存在，但是还可以存在其它特征。如“包括(comprise)”和“包括(comprised)”等相关术语将以相同的方式解释。
[0035]
在详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于具体例示的当然可以变化的药物组合物、产生方法或。还应当理解，本文所使用的术语仅用于对本发明的特定实施例进行描述的目的而并不旨在是限制性的。
[0036]
本文描述和要求保护的发明具有许多属性和实施例，包含但不限于在本发明内容部分中阐述或描述或引用的那些属性和实施例，本发明内容部分并不旨在是包容性的。本文描述和要求保护的发明并不限于本发明内容部分中鉴定的特征或实施例或受所述特征或实施例限制，所述特征或实施例仅出于概述说明性而非限制性目的被包含。
[0037]
本文所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论是上文还是下文，特此通过引用整体并入本文。然而，出于描述和公开在出版物中报道的并且可以与本发明结合使用的方案和试剂的目的，本文提及的出版物被引用。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明因现有发明而无权先于此公开内容。
[0038]
在已经对专利说明书、其它外部文献或其它信息来源进行参考的本说明书中，这总体上是出于提供论述本发明的特征的一个背景的目的。除非另有明确说明，否则对此类外部文献的参考不应被理解为承认在任何司法管辖权限内此类文献或此类信息来源是现有技术或形成本领域公共常识的一部分。
[0039]
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。尽管与本文描述的那些材料和方法类似或等效的任何材料和方法可以用于实践或测试本发明，但是现在描述了优选的材料和方法。
具体实施方式
[0040]
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括thc和cbd以及萜烯组分。
[0041]
cbd是存在于(cannabis sativa)植物中的主要非精神性植物素，在一些情况下取决于提取技术构成其提取物的至多40％。动物和人研究表明cbd的药代动力学和药效学是非常复杂的。cbd似乎在内源性素系统(ecs)内的cb1和cb2内源性素受体两者处起作用，通过抑制脂肪酸酰胺水解酶(faah)(分解素的酶)间接刺激内源性素信号传导(阿那达明(anadamine))。重要的是，这使得更多的花生四烯酸酰胺能够保持在受体处，这引起抗焦虑和抗抑郁样作用。素受体处的这种间接激动剂特性还可以说明其具有有前景的安全性概况(safety profile)。此外，已经显示cbd还作用于香草素、腺苷和血清素受体，这解释了其在动物模型和人类中的广谱的潜在特性，包含抗焦虑、抗抑郁、神经保护、抗炎症性和免疫调节作用。
[0042]
thc是的主要精神成分，其主要药理学作用包含镇痛、肌肉松弛、止吐、食欲刺激和精神活性。thc模拟内源性素受体配体的作用。thc是cb1受体的部分激动剂，所述受体主要在中枢神经系统中表达，尤其是在与疼痛相关的区域中表达。据信，thc通过结合突触前cb1受体来诱导镇痛，从而在这些区域中抑制由疼痛激活的神经元。
[0043]
有证据表明，组合使用的thc和cbd协同作用以使镇痛反应最大化。已经证明，cbd拮抗thc的一些不令人期望的作用，包含中毒、镇静作用和心动过速，同时有助于镇痛、止吐和抗致癌特性。
[0044]
本发明的药物组合物可以包括thc和cbd，thc:cbd的比率为约2:1至约1:1，如约1.5:1至约1:1或约1:1。
[0045]
旨在对本文所公开的数字范围(例如，1至10)的提及还并入对所述范围内的所有有理数的提及(例如，1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)，并且还并入所述范围内的任何有理数范围(例如，2至8、1.5至5.5和3.1至4.7)，并且因此本文中明确公开的所有范围的所有子范围在本文中明确地公开。这些仅是特定意图的实例，并且在所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能组合被视为以类似方式在本技术中明确地陈述。
[0046]
thc与cbd的比率可以通过本领域已知的方法容易地确定，包含高效液相谱法(hplc)和超高效液相谱法(uplc)。
[0047]
本文所使用的提及thc和cbd(以及任何其它天然产物，包含素、萜烯和萜类化合物)包含相关化合物以及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(包含水合物)。
[0048]
thc和cbd可以组合自纯化形式的化合物，其可以在组合或单独提取自天然来源之后纯化，或合成地或半合成地产生。考虑了本领域已知的用于产生cbd和/或thc的任何方式。可替代地，药物组合物可以包括提取物，所述提取物包括thc、cbd和萜烯组分。
[0049]
植物产生不同系列的次级代谢物，包含素、萜烯、萜类化合物、甾醇、甘油三酯、烷烃、角鲨烯、生育酚、类胡萝卜素和生物碱。这些次级代谢物的混合取决于若干因素而变化，包含品种、所提取的植物的部分、提取方法、提取物的加工和季节。
[0050]
存在若干种植物品种，这些品种已经在两种不同的命名惯例下进行描述。这些惯例之一鉴定了植物的三种不同物种，即(cannabis sativa linnaeus)、印度(cannabis indica lam.)和莽草(cannabis ruderalis)。另一种惯例将所有植物鉴定为属于物种，其中在若干亚种之间划分不同的品种，包含：火麻(cannabis sativa ssp.sativa)和印度(ssp.indica)。如本文所使用的，术语“”是指任何和所有这些植物品种。
[0051]
的提取物可以通过本领域已知的任何方式来制备。提取物可以由含有素和萜烯和/或萜类化合物的植物的任何部分形成。提取物可以由叶、种子、毛状体、花、属晶体(keif)、花苞残片(shake)、芽、茎或其组合形成。可以将植物的一部分新鲜地使用或者在提取之前进行干燥。考虑了干燥植物材料的所有已知方式。在一些实施例中，提取物是通过使植物的任何部分与提取剂接触而形成的。可以使用本领域已知的任何合适的提取剂，包含例如醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇等)、水、烃(例如，丁烷、己烷等)、油(例如，橄榄油、植物油、精油等)、极性有机溶剂(例如，乙酸乙酯、聚乙二醇等)或超临界流体(例如，液态co2)。可以在将提取物掺入药物组合物中之前完全或部分去除提取剂，或者所述提取剂可以作为载体包含在药物组合物中。提取剂可以任选地在减压下(例如，在真空下)通过加热提取物来去除。应当理解，一些更具挥发性的植物代谢物(如萜烯)也可以用提取剂去除。因此，在一些实施例中，去除提取剂可以富集提取物的素级分。在一些实施例中，例如通过使提取物穿过滤纸或细筛(例如，孔径为5μm的筛)来过滤提取物，以去除微粒材料。
c3-埃尔素cbe-c3、(5as,6s,9r,9ar)-艾尔松酸a cbea-c5 a((5as,6s,9r,9ar)-cannabielsoic acid a cbea-c5 a)、(5as,6s,9r,9ar)-艾尔松酸b cbea-c5 b；(5as,6s,9r,9ar)-c3-艾尔松酸b cbea-c3 b、环醚萜酚-c3 oh-异-hhcv-c3(cannabiglendol-c3oh-iso-hhcv-c3)、脱氢呋喃dcbf-c5(dehydrocannabifuran dcbf-c5)、呋喃cbf-c5(cannabifuran cbf-c5)、(-)-δ
7-反式-(1r,3r,6r)-异四氢酚((-)-δ
7-trans-(1r,3r,6r)-isotetrahydrocannabinol)、(
±
)-δ
7-1,2-顺式-(1r,3r,6s/1s,3s,6r)-异四氢素((
±
)-δ
7-1,2-cis-(1r,3r,6s/1s,3s,6r)-isotetrahydrocannabivarin)、(-)-δ
7-反式-(1r,3r,6r)-异四氢素((-)-δ
7-trans-(1r,3r,6r)-isotetrahydrocannabivarin)；(
±
)-(las,3ar,8br,8cr)-环酚cbl-c5((
±
)-(las,3ar,8br,8cr)-cannabicyclol cbl-c5)、(
±
)-(1as,3ar,8br,8cr)-环酚酸a cbla-c5 a((
±
)-(1as,3ar,8br,8cr)-cannabicyclolic acid a cbla-c5 a)、(
±
)-(las,3ar,8br,8cr)-次环酚cblv-c3((
±
)-(las,3ar,8br,8cr)-cannabicyclovarin cblv-c3)；二吡喃环烷cbtc5(cannabicitran cbtc5)；二氢原酮cbcn-c5(cannabichromanone cbcn-c5)、二氢原酮c3 cbcn-c3(cannabichromanonec3 cbcn-c3)和香豆酮cbcon-c5(cannabicoumaronone cbcon-c5)。
[0060]
本发明的药物组合物的素组分包括：
[0061]
i)≥40％w/w的δ
9-四氢酚(thc)，
[0062]
ii)≤50％w/w的二酚(cbd)，
[0063]
iii)≥0.15％w/w的萜酚(cbg)，
[0064]
iv)≤0.5％w/w脱氢二酚(cbn)。
[0065]
在特定实施例中，thc以素组分的约40％w/w至约75％w/w，尤其是约50％w/w至60％w/w，并且更尤其是约50％w/w至55％w/w并且最尤其是约50％w/w的量存在。在特定实施例中，cbd和cbg的组合一起构成剩余的约25％w/w至50％w/w的素组分，尤其是40％w/w至50％w/w，更尤其是45％w/w至50％w/w并且最尤其是约50％w/w，其中其它素以可忽略的量存在。在一些实施例中，cbd和cbg以1:0.001至0.05，尤其是1:0.001至0.01，更尤其是1:0.001至0.005，最尤其是约1:0.003的比率存在。
[0066]
在一些实施例中，素组分可以包括烯(cbc)，其量为素组分的约0.001％w/w至约10％，尤其是素级分的约0.001％w/w至5％w/w。
[0067]
药物组合物中的素组分的量在约1％w/w至约10％w/w，尤其是约1％w/w至约8％w/w，更尤其是约1％w/w至约5％w/w并且最尤其是约2.5％w/w至3.5％w/w的范围内。例如，在一些实施例中，素组分以组合物的约3.1％w/w的量存在于药物组合物中。
[0068]
在一些实施例中，某些素可以是不存在的，或以不可检测的量存在(例如，小于分析物的约0.001重量％)。在一些实施例中，提取物可以排除以下素中的一种或多种：δ
9-四氢酚酸(thca)、δ
9-四氢素(thcv)、二酚酸(cbda)、脱氢二酚(cbn)、(-)-次二酚(cbdv)和烯(cbc)。在特定实施例中，药物组合物含有不可检测的量的cbn。cbn是thc的降解产物，并且可以通过使用低温(如低于25℃)和保护提取物免于光照而小心减少在制备期间的cbn形成。类似地，在制备之后，可以将组合物避光并且维持在较低温度如低于25℃下。在不受理论束缚的情况下，据认为存在于调配物中的萜烯的组合还可以稳定thc免于降解。
[0069]
药物组合物还包括萜烯组分。萜烯组分以在组合物的约0.75％w/w至约10％w/w，尤其是组合物的约0.75％w/w至5％w/w，更尤其是约0.75％w/w至约2％w/w并且更尤其是约0.75％w/w至约1.25％w/w的范围内的量存在。
[0070]
当萜烯组分具有某种概况时，即组合物中存在一定比例的特定萜烯/萜类化合物，组合物的功效可以得到增强。据信，功效的增加可以是协同的(即，非累加的)。还认为萜烯级分中特定组分的存在可以增强患者对素疗法的耐受性。
[0071]
本发明的药物组合物包括：
[0072]
i)β-石竹烯，所述β-石竹烯的量≥所述组合物的0.4％w/w，
[0073]
ii)d-柠檬烯，所述d-柠檬烯的量≥所述组合物的0.2％w/w，以及
[0074]
iii)β-蒎烯，所述β-蒎烯的量≥所述组合物的0.15％w/w。
[0075]
在一些实施例中，β-石竹烯以组合物的约0.4％w/w至约5％w/w，尤其是组合物的约0.4％w/w至约2％w/w，更尤其是组合物的约0.4％w/w至约1.0％w/w，尤其是组合物的约0.4％w/w至约0.5％w/w的量存在。
[0076]
在一些实施例中，d-柠檬烯以组合物的约0.2％w/w至约5％w/w，尤其是组合物的约0.2％w/w至约2％w/w，更尤其是组合物的约0.2％w/w至约1.0％w/w，尤其是组合物的约0.2％w/w至约0.3％w/w的量存在。
[0077]
在一些实施例中，β-蒎烯以组合物的约0.15％w/w至约5％w/w，尤其是组合物的约0.15％w/w至约2％w/w，更尤其是组合物的约0.15％w/w至约1.0％w/w，尤其是组合物的约0.15％w/w至约0.25％w/w的量存在。
[0078]
萜烯组分可以由添加到组合物中的萜烯和存在于由其制备素组分的提取物中的萜烯组成。
[0079]
在提取物中已经鉴定了各种萜烯和萜类化合物，包含单萜烯、单萜类化合物、倍半萜烯和倍半萜类化合物。例如，在提取物中已经鉴定了以下萜烯和萜类化合物：别香橙烯(alloaromadendrene)、己酸烯丙酯(allyl hexanoate)、苯甲醛(benzaldehyde)、(z)-a-顺式-香柑油烯(bergamotene)、(z)-a-反式-香柑油烯、β-红没药醇(bisabolol)、epi-α-红没药醇、β-红没药烯(bisabolene)、冰片(borneol)(龙脑(camphol))、顺式-γ-红没药烯、乙酸冰片酯(bomeol acetate)(乙酸龙脑酯(bomyl acetate))、α-荜澄茄烯(cadinene)、莰烯(camphene)、莰酮(camphor)、顺式香苇醇(cis-carveol)、石竹烯(β-石竹烯)、α-蛇麻烯(humulene)(α-石竹烯)、γ-荜澄茄烯、δ-3-蒈烯(carene)、石竹烯氧化物(caryophyllene oxide)、1,8-桉树脑(cineole)、柠檬醛a、柠檬醛b、肉桂醛(cinnameldehyde)、α-古巴烯(copaene)(树兰烯(aglaiene))、γ-姜黄烯(curcumene)、β-伞花烃(cymene)、对伞花烃、β-榄香烯(elemene)、γ-榄香烯、癸二烯酸乙酯(ethyl decadienoate)、乙基麦芽酚(ethyl maltol)、丙酸乙酯(ethyl propionate)、乙基香兰素(ethylvanillin)、桉油精(eucalyptol)、α-桉叶油醇(eudesmol)、β-桉叶油醇、γ-桉叶油醇、丁子香酚(eugenol)、顺式-β-法呢烯(farnesene)((z)-β-法呢烯)、反式-α-法呢烯、反式-β-法呢烯、反式-γ-红没药烯、小茴香酮(fenchone)、葑醇(fenchol)(降冰片烷醇(norbomanol)、β-葑醇)、香叶醇(geraniol)、α-愈创木烯(guaiene)、愈创木醇(guaiol)、古芸烯(gurjunene)、甲酯(methyl anthranilate)、水杨酸甲酯(methyl salicylate)、2-甲基-4-庚酮、3-甲基-4-庚酮、乙酸己酯(hexyl acetate)、齿小蠹二烯醇
(ipsdienol)、乙酸异戊酯(isoamyl acetate)、牻牛儿醇(lemenol)、柠檬烯、d-柠檬烯(柠檬烯)、芳樟醇(linolool)(乙酸芳樟醇(linalyl alcohol)、β-芳樟醇)、α-长叶蒎烯(longipinene)、薄荷醇(menthol)、γ-衣兰油烯(muurolene)、香叶烯(myrcene)(β-香叶烯)、橙花叔醇(nerolidol)、反式-橙花叔醇、橙花醇(nerol)、β-罗勒烯(ocimene)(顺式-罗勒烯)、乙酸辛酯(octyl acetate)、α-水芹烯(phellandrene)、叶绿醇(phytol)、α-蒎烯(2-蒎烯)、β-蒎烯、长叶薄荷酮(pulegone)、桧烯(sabinene)、顺式-水化香桧烯(sabinene hydrate)(顺式-侧柏醇(thujanol))、β-蛇床烯(selinene)、α-蛇床烯、γ-萜品烯(terpinene)、萜品油烯(terpinolene)(异萜烯(isoterpine))、萜品醇(terpineol)(α-萜品醇)、萜品醇-4-醇、α-萜品烯(萜基烯(terpilene))、α-侧柏烯(thujene)(牛至烯(origanene))、香草醛(vanillin)、绿花白千层烯(viridiflorene)(喇叭烯(ledene))和α-ylange。在一些实施例中，药物组合物包括这些萜烯和/或萜类化合物中的一种或多种，例如，萜烯级分可以包括这些化合物中的2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或更多种。在一些实施例中，萜烯级分包括所有上述萜烯和萜类化合物。
[0080]
在一些实施例中，萜烯组分仅包括β-石竹烯、d-柠檬烯和β-蒎烯。在一些实施例中，萜烯组分可以包括衍生自提取物的一种或多种其它萜烯，素级分衍生自所述提取物。这些其它萜烯可以是除了在提取物中发现的β-石竹烯、d-柠檬烯和β-蒎烯之外的任何萜烯，并且可以以萜烯级分的在0.001重量％至5重量％的范围内的总量存在于药物组合物中。
[0081]
在一些实施例中，萜烯组分可以包括一种或多种选自以下的另外的萜烯：β-香叶烯、α-萜品烯、芳樟醇、α-水芹烯、莰烯、萜品油烯、对伞花烃、1,8-桉树脑、α-红没药醇、γ-萜品烯、α-蒎烯和愈创木醇。例如，萜烯组分可以包括这些萜烯/萜类化合物中的一种、两种、三种、四种、五种或更多种。这些萜类化合物中的每种萜类化合物可以不存在，或可以以萜烯级分的在0.001重量％至10重量％的范围内的量存在。
[0082]
在一些实施例中，萜烯级分包括以下中的至少一种：β-香叶烯、α-萜品烯、芳樟醇、α-水芹烯、莰烯、萜品油烯、对伞花烃、1,8-桉树脑、γ-萜品烯和α-蒎烯，尤其是这些萜烯/萜类化合物中的至少两种、至少三种或至少四种。
[0083]
在一些实施例中，萜烯级分包括以下中的至少一种：β-香叶烯、α-萜品烯、芳樟醇和α-水芹烯，尤其是这些萜烯中的两种、三种或四种。在一些实施例中，萜烯级分包括所有β-香叶烯、α-萜品烯、芳樟醇和α-水芹烯。
[0084]
在一些实施例中，萜烯级分包括以下组合中的至少一个：β-香叶烯和α-萜品烯；β-香叶烯和芳樟醇；β-香叶烯和α-水芹烯；α-萜品烯和芳樟醇；α-萜品烯和α-水芹烯；芳樟醇和α-水芹烯；β-香叶烯、α-萜品烯和芳樟醇；β-香叶烯、α-萜品烯和α-水芹烯；β-香叶烯、芳樟醇和α-水芹烯；α-萜品烯、芳樟醇和α-水芹烯；以及β-香叶烯、α-萜品烯、芳樟醇和α-水芹烯，或以上与一种或多种选自以下的萜烯/萜类化合物的组合中的任一个：莰烯、萜品油烯、对伞花烃、1,8-桉树脑和β-石竹烯。
[0085]
在一些实施例中，特定萜烯或萜类化合物可以不存在，或以不可检测的量存在(例如，小于萜烯组分的约0.001重量％)。
[0086]
提取物中的萜烯和/或萜类化合物的身份和量可以通过本领域已知的方法(包含气相谱法(gc))来确定。通常，使用不同的分析技术分别测定提取物的素
级分和萜烯级分的概况。
[0087]
药物组合物包括素组分和萜烯组分。在一些实施例中，药物组合物包括素组分、萜烯组分和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，如载体。
[0088]
在一些实施例中，药物组合物包括素组分，所述素组分包括从植物的一种或多种提取物获得的thc和cbd。在一些实施例中，素组分补充有一种或多种thc和cbd，以提供所需比率。在一些实施例中，萜烯组分衍生自提取物。然而，在特定实施例中，药物组合物中的萜烯组分是通过以所需量将β-石竹烯、d-柠檬烯和β-蒎烯添加到组合物来提供的，由此提供标准化组合物。化合物的添加可以用于补偿在植物中表达的某些化合物的相对量的天然变化，或者可以用于增强存在于提取物中的一种或多种素、萜烯或萜类化合物的活性，或者用于提供期望量的所添加的化合物。萜烯还可以帮助增加组合物中素的吸收。可以添加萜烯和/或萜类化合物以调节其在药物组合物中的含量，以补偿在提取工艺期间的损失或提供药物组合物中期望的非天然萜烯/萜类化合物含量。所添加的化合物可以是期望化合物的合成形式，所述化合物可以是从其它提取物或从其它植物提取物获得的经纯化的化合物，或者所述化合物可以通过共混两种或更多种提取物来添加。
[0089]
在一些实施例中，药物组合物任选地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。赋形剂可以是载体、稀释剂、佐剂或其它赋形剂或其任何组合，并且“药学上可接受的”意指它们与药物组合物的其它成分相容并且在施用时或施用后对患者无害。药物组合物可以例如通过使用常规固体或液体媒剂或稀释剂以及适合于期望施用模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据如药物调配物领域中熟知的技术等技术进行调配(参见例如，《雷明顿：药学科学与实践(remington:the science and practice of pharmacy)》,第21版,2005,利平科特
·
威廉姆斯和威尔金斯出版公司(lippincott williams&wilkins))。药学上可接受的载体可以是包含在美国药典/国家处方集(usp/nf)、英国药典(bp)、欧洲药典(ep)或日本药典(jp)中的任何载体。在一些实施例中，赋形剂可以是非天然的(例如，合成产生的)。
[0090]
药物组合物包含适于口服、直肠、鼻、局部(包含口腔粘膜，如经颊和舌下)、阴道或肠胃外(包含肌内、皮下和静脉内)施用的药物组合物，或处于适于通过吸入或吹入施用的形式的药物组合物。在特定实施例中，药物组合物被调配成用于口服施用。
[0091]
药物组合物的成分可以置于药物组合物和其单位剂量的形式中，并且以这种形式可以以固体(如片剂或填充胶囊剂或注射器)或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、酊剂或用其填充的胶囊剂)的形式使用，全部用于口服使用，以用于直肠施用的栓剂的形式；或以用于肠胃外(包含皮下)使用的无菌注射溶液的形式。
[0092]
在具有或不具有另外的活性成分的情况下，此类药物组合物和其单位剂型可以包括常规比例的常规成分，并且此类单位剂型可以含有与待使用的预期每日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。
[0093]
为了制备本文所描述的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包含粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂以及可分配颗粒。固相载体可以是还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。
[0094]
合适的载体包含碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。可以将片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、以及锭剂用作适于口服施用的固体形式。
[0095]
液体形式制剂包含溶液、分散体、悬浮液和乳液，例如，水或水-丙二醇溶液或油，如植物油。例如，肠胃外注射液体制剂可以被调配为处于聚乙二醇水溶液中的溶液。对于涉及舌下施用的实施例，液体制剂是优选的。
[0096]
在一些实施例中，药物组合物被调配成用于舌下或经颊施用。通常，舌下或经颊的药物组合物是液体；然而，可以使用本领域已知的任何其它合适的剂型，包含气溶胶、锭剂、糖锭、膜、泡沫、糊剂和可溶解片剂。
[0097]
无菌液体形式的药物组合物包含无菌溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酊剂和酏剂。活性成分可以悬浮于药学上可接受的载体中，如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物或油，如中链甘油三酯(mct)油。
[0098]
其它液体形式制剂包含通过将素组分和萜烯组分与一种或多种天然衍生的油(例如，精油)或蜡组合而制备的制剂。“精油”是通过提取(例如，蒸汽提取，或使植物材料与提取剂接触)或压榨得到的油，其主要含有植物材料的疏水性组分，并且通常是芳香组分。合适的天然衍生的油和蜡包含芝麻油、橄榄油、山金车精油(arnica essential oil)、熏衣草精油(lavender essential oil)、穗花薰衣草精油(lavender spike essential oil)、乳香精油(frankincense essential oil)、柠檬草精油(lemongrass essential oil)、肉桂叶精油(cinnamon leaf essential oil)、桉油醇迷迭香精油(rosemary cineole essential oil)、迷迭香精油(rosemary essential oil)、佛手柑精油(bergamot essential oil)、没药精油(myrrh essential oil)、鼠尾草精油(sage essential oil)、椰子油(coconut oil)、蜂蜡(bees wax)和油(hemp oil)。
[0099]
药物组合物可以被调配成用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如团注或连续输注)并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充注射器、小体积输注中或在任选地具有添加的防腐剂的多剂量容器中。药物组合物可以采用如在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的这种形式，并且可以含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以呈用于在使用之前用合适的媒剂，例如无菌无热原水复原的粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干获得。
[0100]
适于注射使用的药物形式包含无菌注射溶液或分散体，以及用于临时制备无菌注射溶液的无菌粉末。所述药物形式应当在制造和储存条件下是稳定的，并且可以抵抗如细菌或真菌等微生物的氧化和污染作用而保存。
[0101]
用于注射溶液或分散体的溶剂或分散介质可以含有常规溶剂或载体系统中的任何常规溶剂或载体系统，并且可以含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。
[0102]
适于注射用途的药物形式可以通过任何适当的途径递送，包含静脉内、肌内、大脑内、鞘内、硬膜外注射或输注。
[0103]
通过将活性成分以所需量根据需要与各种其它成分(如上文列举的那些成分)一起掺入到适当的载体中，随后进行灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入到无菌媒剂中来制备分散体，所述无菌媒剂含有基础分散介质以及来自以上列举
的成分的所需其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥或冷冻干燥活性成分加上任何另外的期望成分的先前无菌悬浮液。
[0104]
对于口服施用，活性成分可以与赋形剂结合并且以可摄取的片剂、经颊片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆、酊剂、薄片等形式使用。
[0105]
上有用的药物组合物中的活性成分的量应足以获得合适的剂量。因此，活性成分优选地以有效量提供。
[0106]
片剂、糖锭、丸剂、胶囊剂等还可以含有如下列出的组分：粘合剂，如树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；并且可以添加甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂，如薄荷、冬青油、柠檬或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的材料之外，其还可以含有液体载体。
[0107]
各种其它材料可以以包衣形式存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或两者包被。糖浆或酏剂可以含有活性成分、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及如樱桃、柠檬或橙香调味剂等调味剂。当然，在制备任何剂量单位形式中所使用的任何材料都应当是药学上纯的并且在所用量方面基本上无毒。另外，可以将活性成分掺入到缓释制剂和调配物中，包含允许递送到消化道的特定区域的那些缓释制剂和调配物。
[0108]
水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并且根据需要添加合适的着剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性悬浮液可以通过用粘性材料如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知的悬浮剂将精细分散的活性成分分散在水中来制备。
[0109]
药学上可接受的载体和/或稀释剂包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
[0110]
还包含的是固体形式制剂，所述固体形式制剂旨在使用前不久被转化为用于口服和/或舌下施用的液体形式制剂。此类液体形式包含溶液、悬浮液和乳液。除了活性成分之外，这些制剂可以含有着剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0111]
对于局部施用于表皮，活性成分可以被调配成软膏剂、乳膏剂或洗剂，或调配成透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以例如用水基或油基同时添加合适的增稠剂和/或胶凝剂调配。洗剂可以用水基或油基调配，并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着剂。
[0112]
适于在口中局部施用(口腔粘膜施用，例如舌下施用或经颊施用)的调配物包含本文所描述的任何液体调配物，优选地具有适于通过滴管或注射器施用的粘度的液体调配物；锭剂，其包括在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，其包括在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)中的活性成分；以及漱口剂，其包括在合适的液体载体中的活性成分。
[0113]
对于施用于鼻腔，溶液或悬浮液可以通过常规方式，例如用滴管、移液管或喷雾器直接应用到鼻腔。调配物可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过施用患者适当的、预定体积的溶液或悬浮液来实现。
[0114]
在喷雾器的情况下，这可以例如借助于计量雾化喷雾泵来实现。对于此类喷雾器，活性成分可以用环糊精包封，或用预期增强鼻粘膜中的递送和保留的其它药剂来调配。
[0115]
施用于呼吸道可以借助于气溶胶调配物来实现，在所述气溶胶调配物中活性成分以具有合适的推进剂，如氯氟碳(cfc)(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适的气体的加压包装提供。
[0116]
气溶胶还可以方便地含有表面活性剂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
[0117]
可替代地，活性成分可以以干粉剂形式提供，例如活性成分在合适的粉剂基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp))中的粉剂混合物。粉剂形式的药物组合物可以以单位剂量形式存在，例如以具有例如明胶的胶囊剂或盒或泡罩包装形式存在，粉剂可以借助于吸入器从其中施用。
[0118]
在预期用于施用于呼吸道的调配物(包含鼻内调配物)中，药物组合物可以具有例如5至10微米或更小的数量级的小粒度。这种粒度可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。
[0119]
当需要时，可以使用适于提供活性成分的持续释放的调配物。
[0120]
药物组合物可以以单位剂型制备。在这种形式中，将组合物细分成含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装件含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊剂以及处于小瓶或安瓿中的粉剂或处于小瓶或预包装注射器中的液体。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。
[0121]
用于肠胃外施用的药物组合物也可以以单位剂型提供，以便于施用和剂量的一致性。如本文所使用的，单位剂型是指适于作为用于待患者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的活性材料，所述预定量的活性材料被计算为产生与所需的药物赋形剂相关联的期望的效果。单位剂型的规格受制于并且直接取决于：(a)活性成分的独特特性和待实现的特定效果，和(b)配混此类活性成分用于具有身体健康受损的病状的活患者的领域中固有的限制。
[0122]
在一些实施例中，药物组合物包括另外的活性成分。在一些实施例中，药物组合物包括除了素组分和萜烯组分之外的另外的活性成分。可以使用任何合适的另外的活性成分，条件是活性成分、thc、cbd和萜烯萜烯组分的活性在组合时不会降低。在一些实施例中，另外的活性成分是镇痛或抗疼痛药物。在一些实施例中，镇痛或抗疼痛药物是非阿片类药物镇痛或抗疼痛药物。合适的非阿片类药物镇痛或抗疼痛药物包含faah抑制剂(如扑热息痛(paracetamol))、非甾体抗炎药(nsaid)(如布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)和萘普生(naproxen))、cox-2抑制剂(如罗非昔布(refecoxib)、塞来昔布(celecoxib)和依托考昔(etoricoxib))、抗抑郁药(如阿米替林(amitriptyline)、度洛西汀(duloxetine)、羟嗪(hydroxyzine)、异丙嗪(promethazine)、卡立普多(carisoprodol)、曲吡那敏(tripelennamine)、氯米帕明(clomipramine)、阿米替林(amitriptyline))、辅助镇痛药(如奈福帕明(nefopam)、奥芬那君(orphenadrine)、普瑞巴林(pregabalin)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、东莨菪碱(hycosine))、抗惊厥药(如卡马西平(carbamazepine)、加巴喷丁(gabapentin))、非阿片类药物nmda拮抗剂(如(piritamide)和氟吡汀(flupiritine))、兴奋剂(如哌甲酯(methylphenidate)、(caffeine)、麻黄碱
(ephedrine)、右旋(dextroamphetamine)、甲基(methamphetamine)、(pseudoephedrine)、苯肾上腺素(phenylephrine)和(cocaine))和其组合。
[0123]
在一些实施例中，另外的活性成分是阿片类药物。合适的阿片类药物包含喃阿片类药物和非喃阿片类药物，例如，(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、羟酮(oxymorphone)、(morphine)、可待因(codeine)、(fentanyl)、(buprenorphine)、曲马多(tramadol)、哌替啶(pethidine)和其组合。药物组合物可以包括有效量的或亚临床量的阿片类药物。
[0124]
除非另外指明，否则本发明的实践采用本领域技术范围内的常规药学、兽医学和医学技术。这些技术是技术人员熟知的，并且在文献中充分解释。
[0125]
方法
[0126]
本发明提供了一种用于慢性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的药物组合物。
[0127]
本文所描述的任何药物组合物可以用于这种方法中。
[0128]
慢性疼痛包含需要超过1个月，例如6个月、8个月、10个月、1年或更长时间的时段的任何疼痛。
[0129]
在一些实施例中，慢性疼痛不与癌症或癌症疗法相关(有时称为非癌症疼痛)。
[0130]
在一些实施例中，所述方法用于慢性非癌症疼痛。
[0131]
所述方法将被理解为与内源性素系统的活性或素受体(包含cb1和/或cb2)中的任何素受体的活性相关的疼痛。
[0132]
在特定实施例中，慢性疼痛可以是在训练或运动期间受到的损伤的结果。在一些实施例中，受试者是具有慢性疼痛的运动员或退役运动员。在一些实施例中，慢性疼痛是随着时间推移发展的过度使用或重复动作的结果。在一些实施例中，慢性疼痛是由于对关节和背或关节炎疼痛的退行性作用引起的。在一些实施例中，慢性疼痛可以是关节炎疼痛、背部疼痛、关节疼痛、肌肉疼痛、炎症性疼痛或神经疼痛。
[0133]
在一些实施例中，被施用以向受试者递送包括thc和cbd的素的药物组合物的剂量可以为约1mg/天至约100mg/天，例如约1mg/天至约90mg/天、约5mg/天至约50mg/天或约5mg/天至约30mg/天。
[0134]
本发明的药物组合物的有效量可以在整个给药方案中保持恒定，或者所述有效量可以取决于受试者的症状而改变。在一些实施例中，所述方法进一步包括滴定个体受试者的药物组合物的剂量的步骤。
[0135]
在一些实施例中，可以每天施用1次、2次、3次、4次或更多次药物组合物。
[0136]
在一些实施例中，所述方法持续限定的时段，例如一周、一个月、两个月等。当受试者正在针对潜在疼痛原因(例如理疗)进行时，可以继续进行。在其它实施例中，所述方法长期持续数周、数月或数年的时段以管理长期慢性疼痛，特别是在疼痛原因未知或不可的情况下。
[0137]
所述方法还可以包括施用任何以上所描述的另外的活性成分，包含任何以上所描述的阿片类药物和非阿片类药物镇痛和/或抗疼痛药物或抗炎症物。这种另外的活性成分可以与本发明的药物组合物同时地、分开地或连续地施用。同时地意指药物组合物和其它活性成分中的每种药物组合物和活性成分在相同的药物组合物或分开的组合物中同
时施用。分开地是指药物组合物和其它活性成分中的每种药物组合物和活性成分在不同的药物组合物中同时施用，并且任选地通过不同的施用途径施用。连续地是指药物组合物和其它活性成分中的每种药物组合物和活性成分分开施用，并且可以在不同时间施用。通常，当药物组合物和其它活性成分连续施用时，所述药物组合物和其它活性成分在24小时内或彼此在12小时、8小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时内施用。药物组合物可以在其它活性成分之前或之后施用。另外，药物组合物和其它活性成分的施用途径可以是相同或不同的。
[0138]
药物组合物可以通过任何合适的施用途径施用。在特定实施例中，药物组合物是口服施用的。
[0139]
在仍另外的方面，提供了一种或多种本发明的药物组合物在制造用于慢性疼痛的药物中的用途。
[0140]
在本发明的又另一方面，提供了用于慢性疼痛的本发明的药物组合物。
[0141]
实例
[0142]
将通过非限制性实例的方式进一步描述本发明。本领域的技术人员应当理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行许多修改。
[0143]
实例1
–
口服调配物的制备
[0144]
由提取物制备口服酊剂，所述提取物通过用乙醇提取植物，随后通过加热去除提取剂以制备含有素级分的馏出物来获得。制备两种提取物，一种提取物来自具有高thc的植物并且一种提取物来自具有高cbd的植物。在每种提取物中分析thc、cbd、cbg和cbn的含量。将提取物合并，以提供含有具有50％thc和50％合并的cbd和cbg的素组分的提取物。使用这种合并的组合物来制备口服调配物。
[0145]
通过混合表1中描述的组分来制备油口服调配物。
[0146]
表1：调配物
[0147]
成分组合物的量重量％素组合组合物3.12％中链甘油三酯油(mtc)95.95％β-蒎烯0.19％柠檬烯0.22％β-石竹烯0.47％天然柠檬味0.05％
[0148]
将mct油称重到brewtech共混罐中，称重正确的质量。将共混罐置于顶置式搅拌器之下。将素组合物温热到约16℃。将其它成分称重到pyrex盘中。将素组合物添加到pyrex盘中并且充分混合，以均匀分布在整个成分中。然后将混合物添加到油中并且搅拌直到所有成分完全混合，并且没有颗粒可见。
[0149]
制备具有20mg/ml素组合物的调配物并且将其包装到具有10ml至120ml体积的小瓶中。
[0150]
实例2-药用在高剂量阿片类药物使用者的疼痛管理中的有效性
[0151]
进行了涉及专门用于药用处方的医学诊所的患者的研究。患者同意由诊所收集患者的数据，包含医学病史和当前药物。随后过滤患者数据以鉴定被诊断患有慢性非癌
症疼痛的六十七名患者，所述患者也服用每日当量剂量60mg至200mg的稳定的高口服当量每日剂量(omedd)阿片类药物方案。数据分析显示，药用(mc)导致omedd剂量降低，减少日常生活中疼痛的严重程度和疼痛症状的干扰，改善抑郁、焦虑或压力，减轻失眠症状并且确定mc的最佳比率和剂量水平以实现以上结果。
[0152]
如表2所示，在3次访视中以每月间隔逐步增加的剂量向患者施用包括比率为约1:1的thc和cbd的组合物。
[0153]
表2
[0154][0155]
由于组合物是由提取物制备的，所以所述组合物还包括cbg。
[0156]
素的中值剂量逐渐增加，在稳定于第三次访视时的0.467mg/kg/天之前，从0.303mg/kg/天开始，改变为第二次访视时的0.484mg/kg/天。对于平均70kb的成年人，这相当于32.7mg/天素，228.8mg/周素，915.3mg/月素和11.0g/年素。
[0157]
在每次访视时，患者完成经验证的问卷：
[0158]
简易疼痛量表(bpi)
[0159]
疼痛严重程度
[0160]
疼痛干扰
[0161]
抑郁、焦虑、压力量表(dass-21)
[0162]
失眠严重程度指数(isi)。
[0163]
bpi测量两种疼痛的概念。第一，疼痛严重程度是指个体经历疼痛的量级的自我报告。这在从0(无疼痛)至10(你可以想象的最严重的疼痛)的量表上评级，并且在评估当前疼痛和前24小时内的疼痛的几个项上求平均。第二种疼痛概念，即疼痛干扰，是指个体的疼痛感知水平对如他们的睡眠、与其它人的互动和一般生活享受等方面的影响程度。
[0164]
dass-21由21份声明组成，参与者被要求考虑在过去一周内每条声明对他们的适用程度。每个子量表(即，抑郁、焦虑和压力)的总评分的范围可以为0至21，其中每个子量表的严重程度类别列于下表3中：
[0165]
表3
[0166] 抑郁焦虑压力正常0-40-30-7轻度5-64-58-9中度7-106-710-12重度11-138-913-16极其严重14+10+17+
[0167]
isi具有七个问题，这些患者被要求对他们当前(即，最近2周)的严重程度进行评级。将七个答案相加以得到总评分，其中较高的评分指示失眠更严重：
[0168]
0-7 无临床显著的失眠
[0169]
8-14 亚阈值失眠
[0170]
15-21临床失眠(中度严重程度)
[0171]
22-28临床失眠(重度)
[0172]
如果量表评分改变2个或更多个点，则在bpi、dass和isi中的临床相关改善被确定为已经发生。
[0173]
在基线(时间0)纳入的67名患者的研究中，66名患者在第1次访视时返回，48名患者在第2次访视时返回，并且32名患者在第3次访视时在自基线访视大约3个月时返回。由于交错纳入，不可能对退出率进行评论。
[0174]
在研究中，平均omedd从基线时的116.63mg降低至第3次访视时的87.02mg，降低了25％。个体omedd从基线评估(第0次访视)到mc后第一评估(第1次访视)的变化是高度可变的，其中一些个体在该时段中增加其omedd而其它个体减少其omedd。这可以反映与mc相关的逐步给药策略，其中患者从低剂量开始，然后缓慢给药，直到到最佳mc剂量。还应该注意的是，在研究期间患者未经历正式的阿片类药物减量程序。表4示出了omedd的变化：
[0175]
表4
[0176]
访视平均严重程度》2点变化的n总n第0次访视6.43
‑‑
第1次访视5.9116(24.2％)66第2次访视4.9712(25.0％)48第3次访视5.286(18.8％)32
[0177]
平均而言，高omedd非癌症疼痛患者的自我报告的疼痛严重程度有所降低，从基线时的平均评分6.43降低至第3次访视时的5.28，降低了18％。在开始mc之后，平均患者的自我报告的疼痛严重程度的最大变化发生在基线与第1次访视之间。自我报告的疼痛干扰的降低是临床相关的，如表5所示，在下第1次访视时有24.2％患者，在第2次访视时有25％患者，并且在第3次访视时有18.8％患者，相对于基线减少2个点或更多。
[0178]
表5
[0179]
访视》2点变化的n总n平均干扰第0次访视
‑‑
7.05第1次访视24(36.4％)665.56第2次访视15(31.3％)485.26第3次访视9(28.1％)325.51
[0180]
平均而言，对于具有“正常至轻度”抑郁严重程度和“中度至重度”抑郁严重程度的个体，在高omedd非癌症疼痛患者中抑郁严重程度的变化模式是非常类似的。对于具有“中度至重度”抑郁严重程度的患者，从基线平均评分11.05降低至第3次访视时的10.06，下降了8.96％。对于具有“正常至轻度”抑郁严重程度的患者，从基线平均评分4.00轻微增加至第3次访视时的4.54，增加了13.5％。然而，这种增加是由于一个高度离的患者引起的。如果去除离患者，则抑郁严重程度从基线平均评分3.91降低至第3次访视时的3.17，下降了18.9％。表6示出了结果。
[0181]
表6
[0182]
访视正常至轻度严重程度中度
–
重度严重程度第0次访视4.0011.05第1次访视2.928.15第2次访视3.728.07第3次访视4.5410.6
[0183]
随着自我报告的焦虑严重程度，观察到类似但更显著的变化模式。对于具有“中度至重度”焦虑严重程度的患者，从基线平均评分9.81降低至第3次访视时的7.09，下降了27.7％。平均而言，在“正常至轻度”组中，高omedd非癌症疼痛患者的焦虑严重程度出现了中度增加，从基线平均评分2.69增加至第3次访视时的3.42，增加了27.1％。然而，这又可能是由于单个离患者引起的。如果离个体被排除，则相对于基线的变化是2.44至第3次访视时的2.94，增加了20.5％。表7示出了结果。
[0184]
表7：
[0185]
访视正常至轻度严重程度中度
–
重度严重程度第0次访视2.699.81第1次访视3.186.83第2次访视2.686.53第3次访视3.427.09
[0186]
对于具有“中度至重度”压力严重程度的患者，从基线平均评分13.54降低至第3次访视时的10.09，下降了25.5％。平均而言，在“正常至轻度”组中，高omedd非癌症疼痛患者的压力严重程度出现了中度下降，从基线平均评分5.56降低至第3次访视时的5.26，增加了5.4％。表8示出了结果。
[0187]
表8：
[0188]
访视正常至轻度严重程度中度
–
重度严重程度第0次访视5.5613.54第1次访视5.169.44第2次访视4.599.16第3次访视5.2610.09
[0189]
对于具有“阈值以上”失眠严重程度的患者，从基线平均评分20.22降低至第3次访视时的14.33，下降了29.1％。平均而言，在“亚阈值”组中，高omedd非癌症疼痛患者的失眠严重程度出现了中度下降，从基线平均评分10.05降低至第3次访视时的8.67，下降了13.7％。表9示出了结果。
[0190]
表9
[0191]
访视亚阈值阈值以上第0次访视10.0520.22第1次访视8.4514.79第2次访视8.6913.09第3次访视8.6714.33
[0192]
实例3-评估mc调配物在慢性非癌症疼痛患者中的安全性、耐受性和药代动力学的
临床研究
[0193]
本研究是由如下5个阶段组成的开放标记剂量-递增临床研究：
[0194]
第1阶段：参与者接受单剂量的2.5mg thc/2.5mg cbd并且采血以供药代动力学(pk)分析，此后有7天的清除期。
[0195]
第2阶段：在高脂肪膳食和采集血液以供pk分析后，参与者接受单剂量的2.5mg thc/2.5mg cbd。然后参与者继续服用2.5mg thc/2.5mg cbd bid(每日总剂量5mg thc/5mg cbd)，持续一周。
[0196]
第3阶段：参与者接受单剂量的5mg thc/5mg cbd并且采血以供pk分析。然后参与者继续服用5mg thc/5mg cbd bid(每日总剂量10mg thc/10mg cbd)，持续一周。
[0197]
第4阶段：参与者接受单剂量的7.5mg thc/7.5mg cbd并且采血以供pk分析。然后参与者继续服用7.5mg thc/7.5mg cbd bid(每日总剂量15mg thc/15mg cbd)，持续一周。
[0198]
第5阶段：参与者接受单剂量的12.5mg thc/12.5mg cbd并且采血以供pk分析。然后，参与者在返回用于特写检查之前继续具有7天清除期。
[0199]
将所有剂量分开并且早晚施用，并且通过预填充注射器口服施用。
[0200]
参与者的数量为9。两名参与者都没有完成研究。
[0201]
所监测的安全参数包含不良事件和严重不良事件的数量和频率、局部耐受性、生命体征(包含血压、脉搏和呼吸率)、口腔体温和身体检查。在研究期间没有发生严重不良事件。许多轻度不良事件归因于研究药物。最常见的不良事件是欣快情绪(euphoric mood)，尤其是在更高给药水平(如第4阶段)下。其次最常见的不良事件是头痛，其发生在研究期间的大部分阶段。
[0202]
功效参数包含：
[0203]
bpi
[0204]
dass-21
[0205]
isi
[0206]
睡眠日记-总睡眠时间(stst)、入睡时间(ssol)、唤醒次数(swaso)、睡眠质量(squal 5分量表)、唤醒时的精神状态(sfresh 5分量表，对白天的精力/情绪/功能进行评级)
[0207]
自我报告的阿片类药物和其它疼痛药物用途。
[0208]
所监测的pk参数包含auc0-8小时、auc0-∞、cmax、t1/2、tmax和kel(λz)。
[0209]
如实例1中所陈述的，以10mg thc/10mg cbd/ml的调配物提供mc。单位剂量为0.25ml
–
1.0ml，剂量范围为0.25ml(2.5mg)至1.25ml(12.5mg)。
[0210]
通过对每个个体在前7天进行求平均来获得每周的bpi评分。针对疼痛严重程度和由疼痛引起的干扰两者，平均值和四分位距范围连同配对比较t-检验呈现在表10中。
[0211]
表10：
[0212][0213]
*配对t检验(与基线相比较，双尾的)；ns＝在0.05显著性水平下不显著。
[0214]
这些结果显示，在疼痛的感知严重程度上没有统计学差异。然而，在干扰方面存在统计学上显著的改善，尤其是在每日总剂量为10mg thc/10mg cbd(第3阶段)；每日总剂量为15mg thc/15mg cbd(第4阶段)；或单剂量为12.5mg thc/12.5mg cbd(第5阶段)。
[0215]
表11示出了抑郁、焦虑和压力的dass-21结果。
[0216]
表11
[0217]
[0218][0219]
*配对t检验(与基线相比较，双尾的)；ns＝在0.05显著性水平下不显著；
[0220]
p＝p值。
[0221]
这些结果显示，在每日总剂量为5mg thc/5mg cbd(第2阶段)、每日总剂量为10mg thc/10mg cbd(第3阶段)、每日总剂量15mg thc/15mg cbd(第4阶段)或单剂量为12.5mg thc/12.5mg cbd(第5阶段)时抑郁的统计学显著改善；在每日总剂量为10mg thc/10mg cbd(第3阶段)、每日总剂量为15mg thc/15mg cbd(第4阶段)或单剂量为12.5mg thc/12.5mg cbd(第5阶段)时焦虑的统计学显著改善；以及在每日总剂量为15mg thc/15mg cbd(第4阶段)或单剂量为12.5mg thc/12.5mg cbd(第5阶段)时压力的统计学显著改善。
[0222]
表12示出了失眠严重程度指数(isi)结果。
[0223]
表12：
[0224][0225]
*配对t检验(与基线相比较，双尾的)；ns＝在0.05显著性水平下不显著；p＝p值。
[0226]
这些结果显示在每日总剂量为15mg thc/15mg cbd(第4阶段)或单剂量为12.5mg thc/12.5mg cbd(第5阶段)时失眠严重程度得到感知改善，以及在每日总剂量为10mg thc/10mg cbd(第3阶段)、每日总剂量为15mg thc/15mg cbd(第4阶段)或单剂量为12.5mg thc/12.5mg cbd(第5阶段)时睡眠质量得到改善，但没有观察到睡眠小时数的改善。
[0227]
在总结所有参与者的睡眠日记数据之前，对每名参与者的一周的睡眠日记数据进行求平均。记录的变量与睡眠入眠潜伏期(sol，参与者感知到的入睡容易程度(李克特量表
(likert scale)))、总睡眠时间(tst)和睡眠质量(当参与者醒来、精神焕发、有点精神焕发、疲劳时他们感觉如何)相关。表13示出了结果。
[0228]
表13
[0229][0230][0231]
*一名参与者没有完成第1周的日记。将第3周、第4周和第5周的这名参与者的变化与第2周数据进行比较。**配对t检验(与第1周睡眠日记平均数据比较，双尾的)，ns＝在0.05显著性水平下不显著；p＝p值。
[0232]
结果显示，对于每日总剂量5mg thc/5mg cbd(第2阶段)、每日总剂量10mg thc/
10mg cbd(第3阶段)或单剂量12.5mg thc/12.5mg cbd(第5阶段)，睡眠潜伏期得到改善，以及在每日总剂量10mg thc/10mg cbd时睡眠质量得到改善(第3阶段)，然而，睡眠小时数没有改善。
[0233]
进行药代动力学研究，并且表14示出了结果。
[0234]
表14
[0235][0236]
在第1天，参与者在12小时禁食后接受2.5mg的mc组合物，而在第8天，参与者在接受2.5mg剂量的mc前30分钟接受高脂肪膳食(约60g脂肪)。对于thc和cbd，高脂肪膳食的存在显著增加了c
max
和auc
0-8
，其中t
1/2
不变。
[0237]
通常，没有指示参与者体重指数(bmi)影响thc或cbd的血浆浓度，然而，由于参与者的数量较小并且所有参与者的bmi》25，因此不可能得出明确的结论。
[0238]
通常，在取样的大部分时间点检测thc和cbd。thc的浓度通常高于cbd的浓度。随着thc和cbd的剂量不断增加，c
max
和auc
0-8
两者呈线性剂量反应关系。给药前30分钟的高脂肪膳食显著增加了thc和cbd的c
max
和auc
0-8
两者。高脂肪膳食通常还将t
max
延迟至少1小时。t
1/2
不随着剂量增加而改变，对于thc为2.5小时并且对于cbd为3.6小时。

技术特征：

1.一种药物组合物，其包括素组分和萜烯组分，所述组合物包括：(a)素组分，所述素组分包括δ
9-四氢酚(thc)、二酚(cbd)，其中所述素组分包括：i)≥40％w/w的δ
9-四氢酚(thc)，ii)≤50％w/w的二酚(cbd)，iii)≥0.15％w/w的萜酚(cbg)，iv)≤0.5％w/w的脱氢二酚(cannabinodiol，cbn)；以及(b)萜烯组分，所述萜烯组分包括：i)β-石竹烯，所述β-石竹烯的量≥所述组合物的0.4％w/w，ii)d-柠檬烯，所述d-柠檬烯的量≥所述组合物的0.2％w/w，以及iii)β-蒎烯，所述β-蒎烯的量≥所述组合物的0.15％w/w。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中thc:cbd的比率为约2:1至约1:1。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中thc:cbd/cbg的比率为约1:1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述素组分以所述组合物的约1％w/w至约10％w/w的量存在。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述素组分以所述组合物的约2.5％w/w至约3.5％w/w的量存在。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述萜烯组分以所述组合物的约0.75％w/w至约10％w/w的量存在。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述萜烯组分以所述组合物的约0.75％w/w至约1.25％w/w的量存在。8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述β-石竹烯以所述组合物的约0.4％w/w至约5％w/w的量存在。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述β-石竹烯以所述组合物的约0.4％w/w至约0.5％w/w的量存在。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述d-柠檬烯以所述组合物的约0.2％w/w至约5％w/w的量存在。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述d-柠檬烯以所述组合物的约0.2％w/w至约0.3％w/w的量存在。12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述β-蒎烯以所述组合物的约0.15％w/w至约5％w/w的量存在。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述β-蒎烯以所述组合物的约0.15％w/w至约0.25％w/w的量存在。14.一种慢性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物。15.一种根据权利要求1至13中任一项所述的组合物在制造用于慢性疼痛的药物中的用途。16.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其用于慢性疼痛。17.根据权利要求14所述的方法、根据权利要求15所述的用途或根据权利要求16所述
的组合物，其中所述受试者是运动员或退役运动员。18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法、用途或组合物，其中所述慢性疼痛是在训练或运动期间受到的损伤的结果。19.根据权利要求14至17中任一项所述的方法、用途或组合物，其中所述慢性疼痛是随着时间推移发展的过度使用或重复动作的结果。20.根据权利要求14至17中任一项所述的方法、用途或组合物，其中所述慢性疼痛是关节炎疼痛、背部疼痛、关节疼痛、炎症性疼痛或神经疼痛。

技术总结

本发明涉及包括Δ

技术研发人员：

R

受保护的技术使用者：

泽利拉手术私人有限公司

技术研发日：

2021.06.11

技术公布日：

2023/3/24