一种2,2-二羟甲基烷酸的制备方法

本发明属于有机合成领域，更具体的涉及一种2,2-二羟甲基烷酸的制备方法。 

以2,2-二羟甲基丙酸（DMPA）及2,2-二羟甲基丁酸（DMBA）为代表的二羟甲基烷酸类化合物具有特殊的分子结构：在一个季碳原子中心上连有羟甲基、羧基及烷基三种不同的官能团。这种特殊的分子结构决定了此类化合物特殊的化学性质。 

具体的，季碳原子中心上的多取代结构，共价键形态类似于金刚石中的四面体构型，使这类分子具有很好的光热稳定性；而亲油性烷基与亲水性羟基、羧基的共存，使其在油性溶剂及水性溶剂中具有独特的溶解性能；同时，羟基与羧基基团因空间相邻引起的反应活性的变化，使其对NCO等活泼基团具有一定的反应选择性。 

上述所有特点，使得2,2-二羟甲基烷酸类化合物（尤其是DMPA和DMBA）作为交联剂和乳化剂，广泛应用于水溶性聚氨酸、水溶性聚酯、环氧树脂、胶黏剂等方面。 

自2,2-二羟甲基丙酸于20世纪初被合成至今，二羟甲基烷酸类化合物的合成研究并无重要突破，现有的合成工艺主要采用烷基醛（丙醛或丁醛）与甲醛 缩合制备2,2-二羟甲基烷醛，该烷醛用不同的氧化剂（过氧化氢或氧气）氧化，分离得到所需产物2,2-二羟甲基烷酸。 

专利US4594461中首次采用有机叔胺—三乙胺（TEA）为催化剂，反应液蒸馏后得到2,2-二羟甲基丁醛。专利EP0860419A1中进一步扩展了三级胺的范围，包括烷基叔胺在内，其他脂肪胺，N取代的环状胺，含有芳香基团的胺类以及季铵盐对该反应都有良好的催化作用。 

自1998年起，日本三菱化学株式会社横山俊治等发表的专利EP0860419A1及US5994592公开了关于2,2-二羟甲基烷醛的制备方法，重点讨论了以正丁醛及甲醛为原料生产2,2-二羟甲基丁醛过程中催化剂碱的选择及用量，副产物2-烷基（EA）的回用。1999年以后，日本化成株式会社齐藤秀史等发表专利US6072082及EP0937701A1对上述方法进行了改进和完善，详细阐述了DMBA制备的完整工艺，该工艺DMBA的总收率（以丁醛计）达到45%，所得产品粒径小而且粒度均匀。这也是已有报道中效果最佳的工艺路线。 

日本专利特开平6-192169中，土肥宪治等人以2,2-二羟甲基烷醛（DMB）与甲醛通过歧化反应，先生成三羟甲基丙烷（TMP），再在钯或铂的催化作用下，使用含氧气体进行氧化，收率可达90%以上，制备DMBA及其盐。此工艺优点在于氧化反应选择性高，但明显的缺点是中间产物烷醛被还原后再次氧化，增加了氧化还原态的变化过程，原子经济性低。 

另外，英国专利GB1167274中，将TMP与甲醛或丙酮形成的1,3-二氧六环化合物用NaClO氧化成相应羧酸，酸性条件下脱去亚甲基得到二羟甲基烷酸产品，两步收率分别为75%和34%，总产率约25%。美国专利US3466309报道了以取代噁唑啉为原料，在无机酸（如浓盐酸）的作用下水解得到相应的二羟甲 基烷酸。上述两种工艺产品纯化困难，总收率很低，因此该方法仅用于实验室条件下制备特殊的二羟甲基烷酸，而不适用于工业化生产。 

综上所述，现有2,2-二羟甲基烷酸的合成工艺存在的主要问题有：原料转化率低，产品产率很难达到50%，产物纯化困难，操作产生废水量大、有机溶剂使用量大。 

本发明目的在于提供一种制备2,2-二羟甲基烷酸的方法，以期简化反应步骤，提高原料转化率，大幅提高产品收率。 

为实现上述目标，本发明技术方案包含如下步骤：（1）以结构式为的烷基腈和氯甲基甲醚为原料，在碱作用下，生成结构式为 

的2,2-二甲氧基烷基腈； 

（2）步骤（1）中的2,2-二甲氧基烷基腈在酸的作用下，发生水解反应生成结构式为的2,2-二羟甲基烷酸，其中R是C1-C6的烷基或环烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、正己基和环己基中的一种，更优选甲基、乙基、正丙基、正戊基和环己基中的一种，进一步优选甲基或乙基。 

本发明所述的步骤（1）中，烷基腈与氯甲基甲醚在碱的作用下发生亲核取代反应，烷基腈与氯甲基甲醚的摩尔比为1:2-10，优选1:2-5，更优选为1:2.05-2.5，保证了烷基腈反应完全，提高反应产率。 

由于烷基腈氰基α位的酸性氢活泼性较弱，为使有效发生亲核取代反应，选用的碱为无机碱或有机碱，包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的氢化物和碱金属或碱土金属的C1-C4的醇盐中的一种或两种或多种，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇铝、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾和氢化钙中的一种或两种或多种；更优选为氢氧化钠、氢化钠和叔丁醇钾中的一种或两种或多种，进一步优选为氢化钠和叔丁醇钾中的一种或两种。 

考虑到本发明步骤（1）中氯甲基甲醚的用量，所用的碱中所含的氢氧根离子、氢负离子和烷氧负离子的一种或两种或多种的摩尔量至少应与氯甲基甲醚的摩尔量相当，烷基腈与所用碱中含有的氢氧根离子、氢负离子和烷氧负离子的一种或两种或多种的摩尔比为1:2-10，优选1:2-5，更优选为1:2.05-2.5。1mol烷基腈反应消耗2mol氯甲基甲醚，当选用的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物和碱金属或碱土金属的C1-C4的醇盐中的一种或两种或多种时，碱与氯甲基甲醚可以一次加入；当选用的碱为碱金属或碱土金属的氢化物中的一种或两种或多种时，碱与氯甲基甲醚可以分批加入。 

本发明所述的步骤（1）优选在溶剂的存在下进行的，所述溶剂为、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二叔丁醚、甲苯、二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种或多种，优选为四氯化碳、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种或多种，更优选为四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种，所述溶剂与烷基腈的质量比为1-10：1，优选1.5-5：1。 

本发明所述步骤（1）的反应温度为0-100℃，反应时间为0.2-24h，优选0.5-12h。具体地，步骤（1）反应温度依选用碱的不同而异，当选用碱金属或碱 土金属的氢氧化物时，所需反应温度较高，反应温度为50-100℃，优选70-100℃，一般需达到反应溶剂的沸点进行回流，此时此温度条件下反应时间为2-8h；当选用碱金属或碱土金属的C1-C4的醇盐为碱时，所需反应条件较为温和，此时反应温度为0-50℃，优选30-50℃，此温度条件下反应时间为1-4h；当选用碱金属或碱土金属的氢化物为碱时，为控制反应速率及反应放热，反应在较低温度下进行，故反应温度为0-30℃，优选0-10℃，此温度条件下的反应时间为0.5-2h。 

本发明所述的步骤（1）反应结束后，对反应液进行后处理，步骤（1）的反应液的处理方法因选用碱的不同而异。当选用碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物的一种或两种或多种时，反应结束后，过量的碱及生成的盐过滤除去，所得滤液进行浓缩得到2,2-二甲氧基烷基腈粗产品，转入步骤（2）中；当选用碱为碱金属或碱土金属的氢化物和碱金属或碱土金属的C1-C4的醇盐中的一种或两种或多种时，过量的碱需用水进行淬灭，经萃取、浓缩得到2,2-二甲氧基烷基腈粗产品，转入步骤（2）中，萃取溶剂为乙酸的C1-C4烷基酯和丙酸的C1-C4烷基酯中的一种或两种或多种，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸正丁酯、丙酸异丁酯和丙酸叔丁酯等中的一种或两种或多种。 

步骤（1）的转化率为95-99%，粗产品直接转入步骤（2），总产率以烷基腈摩尔数计算。 

由于2,2-二甲氧基烷基腈在水中的溶解性差，因此优选使用与水互溶的有机溶剂溶解2,2-二甲氧基烷基腈粗产品，然后在强酸的水溶液中进行水解反应，考虑到水解反应会产生甲醇，溶解2,2-二甲氧基烷基腈粗产品的有机溶剂优选 甲醇，溶解2,2-二甲氧基烷基腈粗产品的有机溶剂的用量与2,2-二甲氧基烷基腈粗产品的质量比0.2-1.0：1，优选0.4-0.6：1。 

本发明的步骤（2）中2,2-二甲氧基烷基腈中的氰基在强酸性条件下发生高产率的水解，副产物仅为不溶于有机溶剂的铵盐类，有利于后续纯化处理。 

在本发明步骤（2）中，1mol氰基的水解反应产生1mol NH3，与酸中和需消耗1mol氢离子，故步骤（2）中2,2-二甲氧基烷基腈与酸中所含氢离子的摩尔比为1:1-12，优选1:1-3，更优选为1:1-1.5。 

本发明步骤（2）中，酸为无机酸和有机酸中的一种或两种或多种，优选盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸等中的一种或两种或多种，更优选为盐酸、硫酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸中的一种或两种或多种，进一步优选为硫酸和对甲苯磺酸中的一种或两种。 

在本发明所述步骤（2）中，由于2,2-二甲氧基烷基腈的水解反应在温度过高会发生分解或聚合等副反应，因此水解反应温度为20-110℃，优选40-100℃，更优选70-90℃；2,2-二甲氧基烷基腈消耗完全即可认为反应完毕，反应时间为0.2-12h，优选0.5-5h，更优选1-3h。 

在本发明步骤（2）所得的水解反应液中，含有2,2-二羟甲基烷酸粗产品及无机盐，可以采用任何已知的后处理步骤，从水解反应液中提纯2,2-二羟甲基烷酸。优选的后处理步骤为结晶工艺，包括以下步骤：将步骤（2）的水解反应液调节pH至2-4，以使2,2-二羟甲基烷酸以酸的形态存在的同时，保证结晶的质量。若pH偏高，则2,2-二羟甲基烷酸部分以盐的形式存在，无法有效得到产品；若pH偏低，则2,2-二羟甲基烷酸在浓缩的处理操作时可能生成酯，造成产品损失。减压蒸馏得到粘稠浓缩物，所得粘稠浓缩物溶于结晶溶剂，结晶溶剂的用量与粘稠浓缩物的质量比为1-20：1，优选为1-10：1，更优选为2-4：1，加热 至沸腾，并趁热过滤，除去无机盐，所得热母液冷却至室温，析出晶体，过滤后即可得到合格产品。 

本发明所述结晶溶剂包括C3-C9的酮、C3-C9的酯中的一种或两种或多种，优选丙酮、、甲基正丙基酮、甲基异丙基酮、甲基正丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、乙基正丙基酮、乙基异丙基酮、乙基正丁基酮、乙基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯和丙酸叔丁酯等的一种或两种或多种，更优选、甲基异丁基酮、乙酸乙酯和丙酸甲酯中的一种或两种或多种。 

本发明的主要优点在于： 

1）提供了一种新的制备2,2-二羟甲基烷酸的工艺路线； 

2）得到的产品2,2-二羟甲基烷酸的总产率高、纯度高，其中2,2-二羟甲基丙酸的总产率可达92.9%，纯度可达99.2%，2,2-二羟甲基丁酸的总产率可达89.3%，纯度可达99.5%； 

3）工业化可实现溶剂套用，副产仅为少量无机盐。 

图1为实施例1制备的2,2-二羟甲基丁酸的1HNMR谱图； 

图2为实施例1制备的2,2-二羟甲基丁酸的红外谱图； 

图3为实施例2制备的2,2-二羟甲基丙酸的1HNMR谱图； 

图4为实施例2制备的2,2-二羟甲基丙酸的红外谱图； 

图5为实施例5制备的2,2-二羟甲基-2-环己基乙酸1HNMR谱图； 

图6为实施例5制备的2,2-二羟甲基-2-环己基乙酸红外谱图。 

下面结合实施例对本发明进行进一步说明，需要指出的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。 

本发明所涉及的主要原料来源如下： 

甲醇、甲基异丁基酮、四氯化碳、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙酸乙酯、乙酸正丙酯：天津市科密欧化学试剂有限公司； 

、正、氢化钠：国药集团化学试剂有限公司； 

氯甲基甲醚、环己基乙腈、甲醇钠、叔丁醇钾：Sigma-Aldrich； 

氢氧化钠、硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸：西陇化工股份有限公司； 

1HNMR使用Bruker AV300测试，50mg样品溶于0.5mL D2O中。 

红外使用Nicolet Nexus470测试，采用KBr涂膜法。 

实施例1 

在装有搅拌器、回流管、温度计的2L三口瓶中将207g（3.0mol）正溶于650mL（1040g）四氯化碳，加入NaOH固体246g（6.15mol），启动搅拌及加热预热至50℃；保持该温度滴加氯甲基甲醚492g（6.15mol），滴加完毕后，反应体系温度提高至80℃，保持体系回流12h。 

反应结束后，抽滤除去过量的NaOH及反应产生的NaCl，所得溶液减压蒸馏除去溶剂得到浓缩液480g，该浓缩液用250g甲醇溶解，搅拌条件下滴加40wt%的H2SO4水溶液551.3g（2.25mol），完毕后加热至70℃水解5h，水解液冷却后，加入50wt%的NaOH水溶液120g，测体系pH为3.0。 

将水解反应液（1400g）减压蒸馏除去大部分溶剂（620g），加入甲基异丁基酮2350g，搅拌下加热至70℃，热过滤除去硫酸盐，母液缓慢冷却至5℃，析出白固体，过滤后真空干燥箱45℃干燥1.5h，得到白晶体313.5g，2,2-二羟甲基丁酸含量97.5%，总收率（以正摩尔数计）为68.8%。 

产物的1H NMR数据（D2O为溶剂，TMS为内标）：0.74（t,3H,-CH3），1.43（q,2H,CH3CH2-），3.63（dd,4H,-CH2OH）。 

红外结果：3345（ν-COOH，ν-CH2OH），2832～2957（ν-C-CH3），1697（ν-C=O）1338（νCH2），1026（ν-CH2CH3）。 

实施例2 

在装有搅拌器、回流管、温度计及惰性气体保护的1L三口瓶中将100g（1.8mol）溶于200mL（180g）四氢呋喃（THF），室温下加入叔丁醇钾423.4g（3.8mol），完毕后，增加冰水浴，充分搅拌下滴加氯甲基甲醚302g（3.8mol），滴加完毕后，保持0-5℃0.5h，撤去冰浴后开始加热，体系加热至60℃反应6h。 

反应结束体系温度降至室温，滴加H2O6.5g淬灭过量叔丁醇钾，加完后搅拌0.2h，补加H2O400g稀释反应体系，用乙酸正丙酯2×350mL进行萃取，有机相合并后除去溶剂，得到粘稠浓缩液280g，该浓缩液用140g甲醇溶解，搅拌条件下滴加40wt%的H3PO4水溶液464g，完毕后加热至80℃反应2h，水解液冷却后，加入50wt%的NaOH水溶液7.5g，测体系pH为3.0。 

将水解反应液（885g）减压蒸馏除去大部分溶剂（约420g），所得浓缩物加入乙酸乙酯950g，搅拌下加热至60℃，热过滤除去磷酸盐，母液缓慢冷却至10℃，析出白固体，过滤后真空干燥箱45℃干燥1.5h，得到白晶体228g，2,2-二羟甲基丙酸含量99.2%，总收率（以摩尔数计）为92.9%。 

产物的1HNMR结果：0.94（s,3H,-CH3），3.50（dd,4H,-CH2OH）。 

红外结果（σ/cm-1）：3373（ν-CH2OH），3232（ν-COOH），2820～2960（ν-C-CH3），1693（ν-C=O），1308（νCH2）。 

实施例3 

在装有搅拌器、回流管、温度计及惰性气体保护的1L三口瓶中将100g（1.8mol）溶于300mL（280g）DMF，室温下加入甲醇钠205.2g（3.8mol），完全加入后，增加冰水浴，充分搅拌下滴加氯甲基甲醚304g（3.8mol），滴加完毕后，保持0-5℃0.5h，撤去冰浴后开始加热至80℃反应3h。 

反应结束体系温度降至室温，滴加H2O6.5g淬灭过量甲醇钠，加完后搅拌0.2h，补加H2O600g稀释反应体系，用乙酸正丙酯2×300mL进行萃取，有机相合并后除去溶剂，得到粘稠浓缩液265g，该浓缩液用120g甲醇溶解，搅拌条件下滴加20wt%的HCl水溶液361g，完毕后加热至80℃水解3h，水解液冷却后，加入50wt%的NaOH水溶液14.3g，测体系pH为3.0。 

水解反应液（760g）减压蒸馏除去大部分溶剂（约410g），所得浓缩物加入1050g，搅拌下加热至70℃，趁热过滤除去氯化铵及氯化钠，母液缓慢冷却至5℃，析出白固体，过滤后真空干燥箱45℃干燥1.5h，得到2,2-二羟甲基丙酸白晶体219.3g，2,2-二羟甲基丙酸含量96.0%，总收率（以摩尔数计）为86.5%。 

实施例4 

在装有搅拌器、温度计及惰性气体保护的500mL三口瓶中将27.6g（0.4mol）正溶于100mL（94g）溶剂DMF中，冰水浴将溶液降温至低于5℃，缓慢分批加入氢化钠10.56g（0.44mol），加入过程保持体系温度不高于5℃，并用N2吹扫，观察到有H2气泡产生。气泡产生停止后，滴加50wt%的氯甲基甲醚-DMF溶液70.4g（0.44mol），滴加完毕后升温至25℃，搅拌反应1h。 

再次冷却降温，重复上述过程，加入氢化钠10.56g，及50wt%的氯甲基甲醚-DMF溶液70.4g。完毕后升温至30℃，保持温度反应2h。 

反应结束后，滴加H2O3.0g淬灭反应，加H2O100g稀释反应体系，用乙酸乙酯2×150mL进行萃取，有机相合并后除去溶剂，得到无粘稠浓缩液60.0g。 

该浓缩液用30g甲醇溶解，搅拌条件下滴加30wt%的对甲苯磺酸水溶液238.7g（0.42mol），完毕后加热至90℃水解2h，水解液冷却后，加入50wt%的NaOH水溶液1.6g，测体系pH为3.2。 

水解反应液（330g）减压蒸馏除去大部分溶剂（约200g），所得浓缩物加入甲基异丁基酮260g，搅拌下加热至70℃，热过滤除去对甲苯磺酸盐，母液缓慢冷却至5℃，析出白固体，过滤后真空干燥箱45℃干燥1.5h，得到白晶体53.1g，2,2-二羟甲基丁酸含量99.5%，总收率（以正摩尔数计）为89.3%。 

实施例5 

在装有搅拌器、回流管、温度计及惰性气体保护的1L三口瓶中将123g（1.0mol）环己基乙腈溶于300mL（270g）四氢呋喃，室温下加入叔丁醇钾280g（2.5mol），完全加入后，增加冰水浴，充分搅拌下滴加氯甲基甲醚200g（2.5mol），滴加完毕后，保持0-5℃0.5h，撤去冰浴后开始加热至70℃，保持溶剂回流，反应3h。 

反应结束体系温度降至室温，滴加H2O20g淬灭过量叔丁醇钾，补加H2O450g稀释反应体系，用乙酸乙酯2×300mL进行萃取，有机相合并后除去溶剂，得到浓缩液208g。 

该浓缩液用100g甲醇溶解，搅拌条件下滴加40wt%的H2SO4水溶液184g（0.75mol），完毕后加热至70℃水解5h，水解液冷却后，加入50wt%的NaOH水溶液40g，测体系pH为3.0。 

水解反应液（530g）减压蒸馏除去甲醇及水（约230g），所得浓缩物加入乙酸正丙酯600g，搅拌下加热至90℃，热过滤除去硫酸盐，母液缓慢冷却至5℃，析出白固体，过滤后真空干燥箱45℃干燥1.5h，得到白晶体176.2g，2,2-二羟甲基-2-环己基乙酸含量94.0%，总收率（以环己基乙腈摩尔数计）为82.0%。 

产物的1HNMR结果：0.18-0.75（m,10H,-C5H10），0.95（m,1H,-CHC5H10）,3.67（dd,4H,-CH2OH）。 

红外结果（σ/cm-1）：3365（br,ν-COOH，ν-CH2OH），2800～3020（ν-C5H10），1293（ν-OCH2），742（ν-CH2CH2CH2-）。