一种含有罗格列酮的糖尿病的药物组合物及其制备方法

一种含有罗格列酮的糖尿病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有罗格列酮的糖尿病的药物组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人体的危害仅次于癌症。其实，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自它的并发症。在我国糖尿病患者中，合并高血压者多达1200万，脑卒中者500万，冠心病者600万，双目失明者45万，尿毒症者50万。

糖尿病是一种复合病因的综合病症，是由于体内胰岛素缺乏或拮抗胰岛素的激素增加，或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合病症。其特征为血循环中葡萄糖浓度异常升高及尿糖、血糖过高时出现典型的“三多一少”症状，即多吃、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力。严重者可发生酮症酸中毒、高渗性糖尿病昏迷，且易合并多种感染。随着病程的延长，其代谢紊乱可导致眼、肾、神经、血管及心脏等组织器官的慢性病变。若得不到及时、恰当的，则发生心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏死等情况，成为致残、致死的主要原因。

罗格列酮是临床常用的糖尿病的噻唑烷二酮类药物，适用于单用饮食和运动不能获良好控制的2型糖尿病患者。本品可单独用药，也可与双胍类、磺脲类或胰岛素合用。罗格列酮常见的不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、腹胀、消化不良、胃灼热等，这些不良反应高达30%，此不良反应限制了罗格列酮的使用。

发明内容

为了解决罗格列酮胃肠道副作用大限制使用人的技术问题，本发明提供了一种罗格列酮与中药的组合物，通过与中药的配伍，来减轻罗格列酮的不良反应，从而实现减毒增效的目的。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种含有罗格列酮的糖尿病的药物组合物，由如下重量配比的原料药组成：罗格列酮2-6份、莳萝苗2000-4000份、香果树2000-4000份、潺槁树2000-4000份、草地早熟禾2000-4000份。

上述的含有罗格列酮的糖尿病的药物组合物，其重量份配比优选为：罗格列酮3-5份、莳萝苗2500-3500份、香果树2500-3500份、潺槁树2500-3500份、草地早熟禾2500-3500份。

上述的含有罗格列酮的糖尿病的药物组合物，其重量份配比最佳为：罗格列酮1份、莳萝苗3000份、香果树3000份、潺槁树3000份、草地早熟禾3000份。

本发明的以上组成中，各味中药的重量是以生药计算的，如果以克为单位，如制成制剂，则因制剂的大小不同可制成100-1000剂。所述100-1000剂是指单位剂量的制剂形式，如片剂100-1000片，胶囊剂100-1000粒，颗粒剂l00-1000g，口服液l00-l000ml，膏剂l00-l000g，丸剂100-1000丸等。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以kg为单位，或以t（吨）为单位；小规模制剂也可以以g为单位。重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效基本不变。

本发明的药物组合物，可单独或根据需要可以加入药物体积一些药物可接受的辅料，可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，如将药物活性物质与药物可接受的辅料混合。在制成药物制剂时可以制成任何可药用的口服剂型，这些剂型选自：颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、丸剂、散剂，优选的是颗粒剂。

上述含有罗格列酮的糖尿病的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：

a.将莳萝苗、香果树、潺槁树、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积6~8倍量水，煎煮1~2小时，第二次加入药物体积4~6倍量水，煎煮0.5~1.5小时，合并煎煮液，备用；

b.将煎煮液在55~65℃、-0.04~-0.08Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将罗格列酮与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质单独或与药物可接受的辅料混合，按照制剂学常规方法制得。

上述的含有罗格列酮的糖尿病的药物组合物的制备方法中，所部步骤a中第1次加入药物体积7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时；所述步骤b中浓缩温度为60℃、浓缩压力为-0.06Mpa。

优选的，述含有罗格列酮的糖尿病的药物组合物的制备方法，详细步骤如下：

a.将莳萝苗、香果树、潺槁树、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，备用；

b.将煎煮液在60℃、-0.06Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将罗格列酮与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质单独或与药物可接受的辅料混合，按照制剂学常规方法制得。

所述的药物可接受的辅料选自：淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维主素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、右旋糖苷、甘氨酸、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、吐温60～80、司班～80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β～环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙等。

本发明糖尿病的药物组合物适用于单用饮食控制疗效不满意的2型糖尿病。本品可单独用药，也可与双胍类、磺脲类或胰岛素合用。

本发明糖尿病的药物组合物用法用量：

口服：从小剂量开始渐增剂量。通常起始剂量为一次1袋，一日2次；随餐服用。

本发明糖尿病的药物组合物禁用于2型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝肾功能不全、心力衰竭、急性心肌梗塞、严重感染和外伤、重大手术、临床有低血压和缺氧情况、既往有乳酸性酸中毒史者，以及对本品过敏者禁用。

本发明的药物组合物中，

莳萝苗为伞形科植物莳萝AnethumgraveolensL.的嫩茎叶或全草。味辛；性温。功能行气利膈；降逆止呕；化痰止咳。主胸胁痞满；脘腹胀痛；呕吐呃逆；咳嗽；咯痰。

香果树别名大猫舌、紫油厚朴、叶上花、小冬瓜，为双子叶植物药茜草科植物香果树Emmenopteryshenryioliv.的根、树皮。味辛；甘；性微温。归胃经。功能湿中和胃；降逆止呕。主反胃；呕吐；呃逆。

潺槁树别名青胶木、树仲、油槁树、胶樟、青野槁、潺槁木，来源于樟科木姜子属植物潺槁树Litseaglutinosa（Lour.）C.B.Rob.，以根、皮、叶入药。味甘、苦、涩，性凉。功能清湿热，消肿毒，止血，止痛。

草地早熟禾为禾本科植物草地早熟禾PoapratensisL.的根茎。功能降血糖。主糖尿病。

本发明的有益效果在于：本发明将中药与罗格列酮结合起来，以避免罗格列酮的常见的胃肠道不良反应，并提高对糖尿病的效果。临床试验结果表明：口服本发明含罗格列酮组合物的患者，初步判定在控制血糖水平方面要优于单纯应用罗格列酮者。另外，本发明的含罗格列酮药物组合物在改善罗格列酮药物胃肠道不良反应方面比单纯应用罗格列酮者效果显著(P＜0.05)。说明本发明的含罗格列酮药物组合物在降低血糖方面确有疗效，并且具有副作用小的优点。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

实施例1

一种糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

罗格列酮4g、莳萝苗3000g、香果树3000g、潺槁树3000g、草地早熟禾3000g。

该糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将莳萝苗、香果树、潺槁树、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积7量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，备用；

b.将煎煮液在60℃、-0.06Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将罗格列酮与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

实施例2

一种糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

罗格列酮3g、莳萝苗3500g、香果树2500g、潺槁树3500g、草地早熟禾2500g。

该糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将莳萝苗、香果树、潺槁树、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积8量水，煎煮2小时，第二次加入药物体积6倍量水，煎煮1.5小时，合并煎煮液，备用；

b.将煎煮液在55℃、-0.08Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将罗格列酮与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

实施例3

一种糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

罗格列酮5g、莳萝苗2500g、香果树3500g、潺槁树2500g、草地早熟禾3500g。

该糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将莳萝苗、香果树、潺槁树、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积6量水，煎煮1小时，第二次加入药物体积4倍量水，煎煮0.5小时，合并煎煮液，备用；

b.将煎煮液在65℃、-0.04Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将罗格列酮与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

实施例4

一种糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

罗格列酮6g、莳萝苗4000g、香果树4000g、潺槁树4000g、草地早熟禾4000g。

该糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将莳萝苗、香果树、潺槁树、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积7量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，备用；

b.将煎煮液在60℃、-0.06Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将罗格列酮与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

实施例5

一种糖尿病的药物组合物，由如下重量份配比的原料药组成：

罗格列酮4g、莳萝苗2000g、香果树2000g、潺槁树2000g、草地早熟禾2000g。

该糖尿病的药物组合物的制备方法：

a.将莳萝苗、香果树、潺槁树、草地早熟禾加水煎煮2次，第1次加入药物体积7量水，煎煮1.5小时，第二次加入药物体积5倍量水，煎煮1小时，合并煎煮液，备用；

b.将煎煮液在60℃、-0.06Mpa条件下浓缩成相对密度为1.08~1.12的清膏，加乙醇至含醇量为75%，放置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.20的清膏，喷雾干燥得干燥药粉；

c.将罗格列酮与干燥药粉混匀，制粒，得本发明药物组合物的活性物质；

d.该活性物质加入药物体积木糖醇、甘露醇和β～环糊精，粘合剂适量制成颗粒剂。

共制备1000袋，每袋重5g。

对实施例1制备的含有罗格列酮的药物组合物进行了临床试验，结果如下:

1.资料与方法

1.1研究对象

100例2型糖尿病患者入选了本项研究，均符合1999年WHO诊断标准，且符合以下条件：①初次确诊或确诊不超过半年未且空腹血糖≥11.1mmol/L；②无严重急慢性并发症。两组患者在性别、年龄、体重指数、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、大致发病时间分布上差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

将符合条件的100例患者随机分为两组，每组50例。①对照组：在对患者进行糖尿病健康知识教育和饮食的基础上联合应用罗格列酮，罗格列酮每次4mg，每日2次。②观察组：在对患者进行糖尿病健康知识教育和饮食的基础上联合应用含有罗格列酮的药物组合物，每次1袋，每日2次。两组均以1周为一个节段。

1.3观察指标

①安全性指标：如血常规、大便常规、肝功能、肾功能检查、心电图等；②疗效性指标：前后血糖达标时间；实验室检查：后的空腹血糖、餐后2h及糖化血红蛋白。③胃肠道不良反应指标：如恶心、呕吐、腹胀、腹痛等。

1.4统计学方法

采用SPSS17.0进行数据的统计分析。计量资料采用t检验（用均数±标准差表示）；分类资料采用χ2检验，以P≤0.05作为有统计学意义，以P≤0.01作为有高度统计学意义。

2.结果

2.1临床疗效结果

前两组的空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;后两组的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白水平均较前明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）;观察组患者在空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白改善程度方面明显优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；见表1。

表1两组患者临床疗效比较

注：*表示与前比较P<0.05;#表示与对照组后比较P<0.05。

2.2安全性观察结果

本试验中全部受试者于前后分别进行安全性指标检测，结果未发现明显异常改变，说明本发明的含有罗格列酮的药物组合物使用安全，无明显不良反应。

2.3胃肠道不良反应结果

本研究中观察组的胃肠道不良反应发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2两组胃肠道不良反应结果比较

组别 例数 恶心 呕吐 腹胀 腹痛 发生率

观察组 50 0 0 1 0 1（2.0%）

对照组 50 6 5 5 1 17（34.0%）

本发明将中药与罗格列酮结合起来，以避免罗格列酮的常见的胃肠道不良反应，并提高对糖尿病的效果。临床试验结果表明：口服本发明含罗格列酮组合物的患者，初步判定在控制血糖水平方面要优于单纯应用罗格列酮者。另外，本发明的含罗格列酮药物组合物在改善罗格列酮药物胃肠道不良反应方面比单纯应用罗格列酮者效果显著(P＜0.05)。说明本发明的含罗格列酮药物组合物在降低血糖方面安全有效，并具有副作用小的优点。