一种枸橼酸托法替布的合成方法

一种枸橼酸托法替布的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方 法。

背景技术

枸橼酸托法替布，其结构式如I所示，是美国辉瑞公司研发的一种 Janus激酶(JASK)抑制剂。美国食品药品管理局于2012年11月6 日，批准枸橼酸托法替布上市，用于对氨甲喋呤应答不充分或不 耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的，是一种新 型口服JAK抑制剂。

结构式：

发明内容

本发明方法包括如下顺序的步骤：

(1)2，4-二羟基吡咯并嘧啶的制备

将4-氨基尿嘧啶和无水醋酸钠加入到水中(摩尔比1∶3～1∶5)，加热 至60～80℃，缓慢加入40％2-氯乙醛的水溶液，搅拌反应4～6小时， 冷却至室温，过滤，固体用水洗涤，减压干燥，得2，4-二羟基吡咯 并嘧啶。

本发明特征在于，4-氨基尿嘧啶在醋酸钠的催化下和2-氯乙醛反应， 生成吡咯并嘧啶环。

(2)2，4-二氯吡咯并嘧啶的合成

本发明特征在于，4-氨基尿嘧啶在醋酸钠的催化下和2-氯乙醛反应， 生成吡咯并嘧啶环。

将2，4-二羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，加入有机碱二异丙基 乙胺升温至80～85℃之间搅拌反应3小时，蒸去多余的三氯氧磷， 冷却至常温，将浓缩液缓慢的滴加至氨水溶液里，温度控制在20℃ 以下，PH＝6～8，过滤，洗净减压干燥得2，4-二氯吡咯并嘧啶。

本发明特征在于，在氯化过程中，用二异丙基乙胺做催化剂，反应较 完全。

(3)N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺的合成

在反应容器中加入顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基盐酸盐、水和 二噁烷，搅拌溶解后加入2，4-二氯吡咯并嘧啶和碳酸钾加热至50～ 60℃反应20h，减压蒸出溶剂后加入乙酸乙酯和水，分层，水层用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓 缩，加石油醚结晶，得淡黄固体。

本发明特征在于，在50～60℃之间和碳酸钾的催化下2，4-二氯吡咯 并嘧啶和顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基盐酸盐直接反应，生成 N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺，2位上的副反应几乎没有。

(4)N-[(3R，4R)-4-甲基-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-胺的合成

向氢化反应釜中加入上述化合物，10％pd/C(0.9g，含水50％)、乙酸和 乙醇，通入氢气，于40～45℃反应4h，釜内压力0.12～0.15MPa，反应 结束后抽滤，滤液减压蒸出溶剂，剩余物干燥，得类白固体(mp157～ 159℃.

(5)枸橼酸托法替布的合成

将上述化合物、氰基乙酸、1-羟基苯并三唑和二氯甲烷加至三口瓶中， 室温反应12h，反应完毕后加水，搅拌后，分层，水相再用二氯甲烷萃 取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液减压浓缩至干， 剩余淡黄固体中加入无水乙醇，和一水枸橼酸，于40℃反应2h，冷 却后置冰箱中静置过夜，抽滤，滤饼用冰冻的无水乙醇洗涤，干燥， 得类白固体枸橼酸托法替布，mp：201～203℃。

具体实施方法

下面结合具体实验实例对本发明作进一步详细的描述。

实施例1：(1)2，4-二羟基吡咯并嘧啶的制备

将4-氨基尿嘧啶40g和无水醋酸钠36g加入到水中(摩尔比1∶3～ 1∶5)，加热至60～80℃，缓慢加入40％2-氯乙醛的水溶液64g，搅拌 反应4～6小时，冷却至室温，过滤，固体用水洗涤，减压干燥，得 2，4-二羟基吡咯并嘧啶45g，收率约83％。

(2)2，4-二氯吡咯并嘧啶的合成

将2，4-二羟基吡咯并嘧啶45g溶解到250g三氯氧磷中，加入二异 丙基乙胺5g升温至80～85℃之间搅拌反应3小时，蒸去多余的三氯 氧磷，冷却至常温，将浓缩液缓慢的滴加至氨水溶液里，温度控制在 20℃以下，PH＝6～8，过滤，洗净减压干燥得2，4-二氯吡咯并嘧啶46g。

(3)N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺的合成

在100ml三口瓶中加入顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基盐酸盐 (3.4g，4.1mmol)、水(25ml)和二噁烷(10ml)，搅拌溶解后加入 2，4-二氯吡咯并嘧啶(2.4g，9.8mmol)和碳酸钾(2.2g，15.9mmol) 加热至100℃反应20h，减压蒸出溶剂后加入乙酸乙酯(30ml)和水 (30ml)，分层，水层用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，经无水硫 酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，加石油醚结晶，得淡黄固体。

(4)N-[(3R，4R)-4-甲基-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-胺的合成

向氢化反应釜中加入上述化合物(4.7g，14.0mmol)，10％pd/C(0.9g， 含水50％)、乙酸(0.9g，15mmol)和乙醇(35ml)，通入氢气，于40～ 45℃反应4h，釜内压力0.12～0.15MPa，反应结束后抽滤，滤液减压蒸 出溶剂，剩余物干燥，得类白固体(3.1g，90.3)mp157～159℃.

(5)枸橼酸托法替布的合成

将上述化合物(2.5g，10.2mmol)、氰基乙酸(1.1g，12.9mmol)、1- 羟基苯并三唑(1.8g，13.3mmol)和二氯甲烷(30ml)加至100ml三 口瓶中，室温反应12h，反应完毕后加水(25ml)，搅拌后，分层，水 相再用二氯甲烷萃取(15ml×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后， 抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄固体中加入无水乙醇(30ml)， 和一水枸橼酸(2.3g，11mmol)，于40℃反应2h，冷却后置冰箱中静置 过夜，抽滤，滤饼用冰冻的无水乙醇洗涤，干燥，得类白固体3.5 克，mp：201～203℃。