用于关节病的酰基胍类

用于关节病的酰基胍类

本申请是申请号为201380074749.4，申请日为2013年12月16日，发明名称为“用于关节病的酰基胍类”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于和/或预防其中涉及组织蛋白酶D的释放的生理和/或病理生理状态、尤其是用于和/或预防关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的式I化合物，尤其涉及包含至少一种式I化合物的药物。

背景技术

关节病是全世界分布最广泛的关节疾病，关节病的放射学体征见于大多数65岁以上的老人。尽管这对于医疗卫生系统非常重要，但迄今为止关节病的原因仍然不清楚，此外有效的预防措施仍然是遥远的目标。关节间隙减小（由关节软骨破坏引起的）伴随软骨下骨的变化和骨刺生成是该疾病的放射学特征。然而，对于患者而言，主要是疼痛（负荷依赖性和夜间的静息痛）伴随随后的功能受限。这还促使患者由于相应的继发性疾病与社会隔离。

根据德国非官方的定义，术语关节病表示超过年龄通常程度的“关节磨损”。病因被认为是过度负荷（例如体重增加）、取决于出生的或创伤的原因，如关节的错位，或也可能是由于骨病如骨质疏松症引起的骨头变形。关节病同样可能是由于另一种疾病，例如关节炎症（关节炎）的结果（继发性关节病）、或伴随超负荷引发的瘀血形成（继发性炎症反应）带来的结果（活动性关节病）。英美专业文献区分骨关节病（英文：osteoarthritis [OA]（骨关节炎））和关节炎（英文：arthritis, rheumatoid arthritis [RA]（关节炎、风湿性关节炎）），在骨关节病中关节表面破坏很可能主要归因于负荷的作用，在关节炎中主要是由于炎症部位的关节退化。

原则上，关节病也可根据其病因区分。尿黑酸尿关节炎基于尿黑酸尿症的情况下在关节内增多的尿黑酸沉积。在血友病性关节病的情况下，由于血友病（血友病性关节）出现规律性关节内出血。尿酸性关节炎起因于尿酸盐晶体（尿酸）对健康软骨的机械影响（W.Pschyrembel等：Klinisches Wörterbuch mit klinischen Syndromen und einem AnhangNomina Anatomica [Clinical Dictionary with Clinical Syndromes and a NominaAnatomica Annex].Verlag Walter de Gruyter & Co，第253版，1977）。

关节病的典型病因是关节的发育不良。以髋部为例，显然，在生理学髋部位态的情况下最大机械负荷的区域相比在发育不良髋部的情况下具有明显较大的面积。然而，通过作用于关节的力的负荷与关节形状基本上无关。负荷基本上分布在主要负荷区。经此在较小区域的情况下将出现相比在较大的区域的情况下更高的压力负荷。由此在发育不良的髋部的情况下关节软骨上的生物机械压力负荷比在生理学髋部位态的情况下大。此规律通常被认为是由于异常于理想解剖形状的支撑性关节上频繁出现的关节炎性变化。

如果过早的磨损是由于外伤的后果，则称为创伤后关节病。作为继发性关节病的其它原因讨论的有机械、炎症、代谢、化学（喹诺酮类）、营养、激素、神经学和遗传的原因。然而，在大多数情况下，给出的诊断结论为特发性关节病，借此医生意指明显缺少病因性疾病（H. I. Roach和S. Tilley, Bone und Osteoarthritis, F.Bronner和M.C.Farach-Carson (编者),Verlag Springer, 卷4, 2007）。

关节病的医源性病因可能是例如促旋酶抑制剂型的抗生素（氟喹诺酮类，如环丙沙星、左氧氟沙星）。这种药物导致血管化差的组织（透明的关节软骨、肌腱组织）中镁离子的络合，其结果是结缔组织发生不可逆的损害。通常该损害在儿童和青少年的生长期更显著。肌腱病和关节病是此类药物的已知副作用。根据无关联的药理学家和风湿病学家的信息，在成人中此类抗生素导致透明关节软骨的生理学降解加速（M. Menschik等，Antimicrob. Agents Chemother. 41, 1997, 2562-2565页; M. Egerbacher等，Arch.Toxicol. 73, 2000, 557-563页; H. Chang等，Scand. J. Infect. Dis. 28, 1996,641-643页; A. Chaslerie等, Therapie 47, 1992, 80页）。用苯丙香豆素的长年会通过在关节内部结构的负荷下骨密度降低促成关节病。

除年龄之外，已知的骨关节病风险因素是机械性过负荷、（微）创伤、由固定机制丧失引起的关节失去稳定性、以及遗传因素。然而，不能完全解释其产生和干预可能性（H. I.Roach和S. Tilley, Bone und Osteoarthritis, F. Bronner和M. C. Farach-Carson(编者), Verlag Springer, 卷4, 2007）。

在患有关节病的关节中，一氧化氮的含量有时增加。通过软骨组织的高机械性刺激可观察到类似的情形（P. Das等，Journal of Orthopaedic Research 15, 1997, 87-93页; A. J. Farrell等，Annals of the Rheumatic Diseases 51, 1992, 1219-1222页；B.Fermor等，Journal of Orthopaedic Research 19, 2001, 729-737页），而中度机械性刺激倾向于具有正效应。因此机械力作用有因果地涉及骨关节病的发展（X. Liu等，Biorheology 43, 2006, 183-190页）。

原则上，关节病遵循两个目标：一方面常规负荷下无疼痛，另一方面防止关节的机械性能受限或关节变化。从长远来看这些目标不能通过作为一种纯粹的对症疗法的疼痛来实现，因为这种不能阻止疾病的发展。如果要实现后者，就必须停止软骨破坏。由于成人患者的关节软骨不能再生，消除致病因素如关节发育不良或错位（这会导致关节软骨的点压力负荷增加）更加非常重要。

最后，人们尝试在药物的帮助下阻止或停止软骨组织内的退化过程。

对于关节软骨的机能状态重要且因此关节软骨对于负荷的承受能力重要的是细胞外基质，其主要由胶原蛋白、蛋白聚糖和水组成。涉及细胞外基质降解的酶包括，尤其是金属蛋白酶、蛋白聚糖酶和组织蛋白酶。不过，其它酶理论上也可降解软骨基质，例如纤溶酶、激肽释放酶、中性白细胞弹性蛋白酶、类胰蛋白酶和类糜蛋白酶。

组织蛋白酶属于木瓜蛋白酶超家族的溶酶体蛋白酶。组织蛋白酶参与正常的蛋白水解并参与靶蛋白和组织的转化，以及参与蛋白水解级联的启动和酶原活化。此外，它们参与MHC II类的表达（Baldwin (1993) Proc. Natl. Acad. Sci., 90 : 6796-6800;Mixuochi (1994) Immunol. Lett., 43 : 189-193）。不过，异常的组织蛋白酶表达可导致严重的疾病。因此，在癌细胞（例如在乳癌、肺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤和头颈癌）中可能检测到增强的组织蛋白酶表达，并且可能显示组织蛋白酶与乳癌、肺癌、头颈癌以及脑瘤的不足的成果有关（Kos等 (1998) Oncol. Rep., 5:1349-1361; Yan等 (1998) Biol.Chem., 379:113-123; Mort等；(1997) Int. J. Biochem. Cell Biol., 29:715-720;Friedrick等 (1999) Eur. J Cancer, 35:138-144）。此外，异常的组织蛋白酶表达似乎与炎性和非炎性疾病（如例如风湿性关节炎和骨关节病）的形成有关（Keyszer (1995)Arthritis Rheum., 38:976-984）。

组织蛋白酶活性的分子机制还没有得到完全解释。一方面发现例如经诱导的组织蛋白酶的表达能保护B细胞（其血清被抽取）对抗细胞凋亡，以及用组织蛋白酶B的反义寡核苷酸处理细胞能诱导细胞凋亡（Shibata等 (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun.,251:199-20; Isahara等 (1999) Neuroscience, 91:233-249）。这些报道暗示组织蛋白酶的抗细胞凋亡作用。然而，这些报道与早期的报道完全相反，早期的报道将组织蛋白酶描述为细胞凋亡介质。（Roberts等 (1997) Gastroenterology, 113:1714-1726; Jones等(1998) Am. J. Physiol., 275:G723-730）。

组织蛋白酶作为非活性的酶原在核糖体上合成并转入溶酶体系统中。在N端前肽经蛋白水解切割之后，在溶酶体的酸性环境中组织蛋白酶浓度增加到1mM，且组织蛋白酶从溶酶体释放到细胞外的介质中。

就组织蛋白酶而言，区分为半胱氨酸组织蛋白酶B、C、H、F、K、L、O、S、V和W，天冬氨酰组织蛋白酶D和E，和丝氨酸组织蛋白酶G。

在临床开发中组织蛋白酶抑制剂的实例是用于关节病的组织蛋白酶K抑制剂和用于关节炎、神经性疼痛和银屑病的组织蛋白酶S抑制剂。

除组织蛋白酶D之外，天冬氨酰蛋白酶还包括HIV天冬氨酰蛋白酶（HIV-1蛋白酶）、肾素、胃蛋白酶A和C、BACE（Asp2，memapsin）、疟原虫天冬氨酸蛋白酶（Plasmepsine）和天冬氨酰血红蛋白酶（aspartyl haemoglobinases）（Takahashi, T.等，编者 AsparticProteinases Structure, Function, Biology and Biomedical Implications (PlenumPress, New York, 1995), Adams, J.等，Ann. Rep. Med. Chem. 31, 279-288, 1996;Edmunds J.等，Ann. Rep. Med. Chem. 31, 51-60, 1996; Miller, D. K.等，Ann. Rep.Med. Chem 31, 249-268, 1996）。组织蛋白酶D通常参与细胞内的或被吞噬的蛋白质的降解，并因而在蛋白质代谢中（Helseth等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA81, 3302-3306,1984）、在蛋白质分解代谢中（Kay等，Intracellular Protein Catabolism（编者Katunuma等，155-162, 1989）和在抗原进程中（Guagliardi等，Nature, 343, 133-139, 1990; VanNoort等，J. Biol. Chem., 264, 14159-14164, 1989）起重要作用。

升高的组织蛋白酶D水平与一系列疾病有关。因此，升高的组织蛋白酶D水平与乳癌的预后不良相关，且与增加的细胞侵入和增加的转移危险性、以及之后较短的无复发存活时间和总体较低的生存率相关（Westley B. R.等，Eur. J. Cancer 32, 15-24,1996; Rochefort, H., Semin. Cancer Biol. 1:153, 1990; Tandon, A. K.等，N.Engl. J. Med. 322, 297, 1990）。乳癌中组织蛋白酶D的分泌率通过基因的过表达和蛋白质的被改变的加工被促进。在生长的肿瘤的临近区域中产生的组织蛋白酶D及其它蛋白酶（如例如胶原酶）的增加水平，可能就此降解肿瘤周围的细胞外基质并经此促进肿瘤细胞脱离并经淋巴和循环系统侵入新的组织中（Liotta L. A., Scientific American Feb:54,1992；Liotta L. A. 和Stetler-Stevenson W. G., Cancer Biol. 1:99, 1990；LiaudetE., Cell Growth Differ. 6:1045-1052, 1995; Ross J. S., Am. J. Clin. Pathol.104:36-41, 1995; Dickinson A. J., J. Urol. 154:237-241, 1995）。

此外，组织蛋白酶D与脑的退化性变化相关，如例如阿尔茨海默病。因此，组织蛋白酶D与淀粉样β蛋白前体或增加转染细胞中淀粉样蛋白质表达的突变体前体的裂解有关（Cataldo, A. M.等，Proc. Natl. Acad. Sci. 87:3861, 1990; Ladror, U.S.等，J.Biol. Chem. 269:18422, 1994, Evin G., Biochemistry 34:14185-14192, 1995）。通过淀粉样β蛋白前体的蛋白水解形成的淀粉样β蛋白，导致大脑内斑块形成且似乎对阿尔茨海默病的形成负责。升高的组织蛋白酶D水平还被发现在阿尔茨海默病患者的脑脊液中，并且显示针对突变体淀粉样β蛋白前体的高的组织蛋白酶D蛋白水解活性（Schwager, A. L.,等J. Neurochem. 64:443, 1995）。此外，在亨廷顿病患者的活组织检查中测得组织蛋白酶D活性的显著升高（Mantle D., J. Neurol. Sci. 131:65-70, 1995）。

在关节病的显现中，组织蛋白酶D大概在不同层面上具有实质性作用。因此，与健康狗相比较在患自发性关节病的狗髋关节头的关节软骨中测得组织蛋白酶D的mRNA水平升高（Clements D. N.等，Arthritis Res. Ther. 2006; 8(6):R158; Ritchlin C.等，Scand. J. Immunnol. 40:292-298, 1994）。Devauchelle V.等（Genes Immun. 2004, 5(8):597-608）也显示与风湿性关节炎相比较在关节病的情况下人患者中组织蛋白酶D的不同表达速率（也参见Keyszer G. M., Arthritis Rheum. 38:976-984, 1995）。在粘脂病中，组织蛋白酶D似乎也具有作用（Kopitz J., Biochem. J. 295, 2:577-580, 1993）。

溶酶体的内肽酶组织蛋白酶D是软骨细胞中分布最广泛的蛋白酶（Ruiz-RomeroC.等，Proteomics. 2005, 5(12):3048-59）。此外，已经在培养的来自骨关节病患者的滑膜中检测到组织蛋白酶D的蛋白水解活性（Bo G. P.等，Clin. Rheumatol. 2009, 28(2):191-9），并且在风湿性关节炎的患者的滑膜切除组织中也发现增强的蛋白水解活性（Taubert H.等，Autoimmunity. 2002, 35(3):221-4）。Lorenz等（Proteomics. 2003, 3(6):991-1002）如此描述，尽管与组织蛋白酶B和L对比还没有针对关节炎和关节病详细研究溶酶体的和分泌的天冬氨酰蛋白酶组织蛋白酶D，然而，Lorenz等发现与风湿性关节炎的患者相比较在关节病的患者的滑膜组织内组织蛋白酶D的蛋白水平较高。

Gedikoglu等（Ann. Rheum. Dis. 1986, 45(4):289-92）同样能在滑膜组织中、Byliss和Ali（Biochem. J. 1978, 171(1):149-54）在关节病患者的软骨中检测到组织蛋白酶D的蛋白水解活性增强。

在关节病的情况下，在软骨的局部区域出现pH降低。该pH降低对于理解软骨中的分解代谢过程至关重要。

在关节病的情况下，还发现关节组织中的低pH值与该疾病的严重程度和进程直接相关。在pH5.5下，出现软骨的自体消化。在外植体培养（例如来自小鼠、牛或人）中该过程可被胃酶抑素或利托那韦几乎完全抑制。这暗示了在关节病中组织蛋白酶D的实质性作用、甚至是关键作用，因为胃酶抑素抑制天冬氨酰蛋白酶（除一个例外—BACE1），并且至今在软骨组织中只鉴定出有这两种天冬氨酰蛋白酶。因此，Bo G. P.等（Clin. Rheumatol. 2009,28(2):191-9）也描述了在关节病变中组织蛋白酶D的重要作用。

公知的天冬氨酰蛋白酶抑制剂是胃酶抑素，一种最初从链霉菌培养物中分离出来的肽。胃酶抑素能有效抗胃蛋白酶、组织蛋白酶和肾素。因此许多天冬氨酰蛋白酶抑制剂类似于胃酶抑素结构的样本(美国专利4,746,648；Umezawa, H等，J Antibiot (Tokyo) 23:259-62, 1970；Morishima, H.等，J. Antibiot. (Tokyo) 23:263-5, 1970；Lin, Ty和Williams, H R., J. Biol. Chem. 254:11875-83, 1979；Jupp, R A等，Biochem. J.265:871-8, 1990；Agarwal, N S和Rich, D H, J. Med. Chem. 29:2519-24, 1986；Baldwin, E T等，Proc. Natl. Acad. Sci., USA 90:6796-800, 1993；Francis, S E等，EMBO J 13:306-17, 1994)。

天冬氨酰蛋白酶或组织蛋白酶D通常被描述为用于神经变性疾病、认知障碍、痴呆、阿尔茨海默病、癌症、疟疾、HIV感染和心血管系统疾病的活性化合物的靶蛋白，并且公开了用于这些疾病的天冬氨酰蛋白酶或组织蛋白酶D的抑制剂，如，例如在WO2009013293，EP1987834，EP1872780，EP1867329，EP1745778，EP1745777，EP1745776，WO1999002153，WO1999055687，US6150416，WO2003106405，WO2005087751，WO2005087215，WO2005016876，US2006281729，WO2008119772，WO2006074950，WO2007077004，WO2005049585，US6251928和US6150416中。

肽衍生物或胍类作为止痛剂是已知的，例如由WO 9524421。此外由WO2010025448，WO 2011010013，WO 9920599 和WO 9736862已知酰基胍类用于癌症和/或用于神经变性疾病，由WO 9612499已知酰基胍类用于凝固障碍。由EP 1728784已知酰基胍类用于偏头痛。由US 3098066已知二氮杂杂环胍类。

WO 02236554公开了作为5-HT受体拮抗剂用于抑郁、精神分裂症和睡眠障碍的酰基胍类。

尽管已知的组织蛋白酶D抑制剂和两个模型化合物胃酶抑素和利托那韦能有效地抑制组织蛋白酶D的活性，然而，它们对其它天冬氨酰蛋白酶具有相当低的选择性。肾素-血管紧张素系统（RAS）在调节血压和体液和电解质平衡中的作用(Oparil, S.等，N. Engl.J. Med. 1974; 291:381-401/446-57)以及肾素和胃蛋白酶抑制剂在心血管系统疾病中的功效已经充分已知，因此特别是在这些低选择性组织蛋白酶D抑制剂口服或系统给药时可以预计许多副作用，并且在局部施用时由于化合物的扩散也可以预计全身性并发症。此外，肽类化合物特别具有低稳定性，因此不作口服或全身性给药考虑。

本发明的任务基于发现具有有价值的性能的新化合物，特别是可用于制备药物的新化合物。

本发明的任务尤其是发现能用于预防和关节病且与肾素和胃蛋白酶相比较对组织蛋白酶D具有尤其高选择性的新活性化合物和特别优选新的组织蛋白酶D抑制剂。此外，应发现至少在局部或关节内施用时足够稳定的新组织蛋白酶D抑制剂。

发明内容

令人惊奇地，已经发现本发明的酰基胍类高效地抑制组织蛋白酶D且同时相对于肾素和胃蛋白酶对组织蛋白酶D 具有高选择性，因此可预见在其用于关节病的应用中具有很少的副作用。此外，本发明的化合物在滑膜液中具有足够良好的稳定性，从而它们适于关节内施用因而适于关节病。同样令人惊奇地发现本发明的酰基胍类能降低炎症诱发的依赖于剂量的热痛觉过敏。

本发明涉及通式I的酰基胍类，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，

其中

R、R、R彼此独立地选自以下组：H；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有1-10个C原子的直链或支链的烷基、烯基或炔基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有3-20个C原子的单-、双-或三环环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有4-20个C原子的单-或双环环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有5-20个C原子的单-或双环环烷基烯基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有5-20个C原子的单-或双环环烷基炔基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有5-20个C原子的单-或双环环烯基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有5-20个C原子的单-或双环环烯基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有1-14个C原子和1-7个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的单-或双环杂环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有2-20个C原子和1-7个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的单-或双环杂环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有3-20个C原子的单-或双环芳基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有4-20个C原子的单-或双环芳基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有5-20个C原子的单-或双环芳基烯基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有5-20个C原子的单-或双环芳基炔基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有1-14个C原子和1-7个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的单-或双环杂芳基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有2-20个C原子和1-7个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的单-或双环杂芳基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有3-20个C原子和1-7个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的单-或双环杂芳基烯基；和未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的具有3-20个C原子和1-7个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的杂芳基炔基；其中，彼此分别独立地，烷基、烯基和炔基的CH-、CH=CH-或−C≡C−基团可被O、N、S、SO、SO、NH、NCH、−OCO−、−NHCONH−、−NHCO−、−NRSOA−、−COO−、−CONH−、−NCHCO−或−CONCH−代替和/或1-20 个H原子可被F和/或Cl代替，

R、R、R彼此独立地选自以下组：H、A、=O、=S、≡N、(CH)Hal、(CH)CH(Hal)、(CH)C(Hal)、(CH)OC(Hal)、(CH)N(C[Hal])、(CH)OC(Hal)、(CH)NO、(CH)CN、(CH)NRR、(CH)O(CH)NRR、(CH)NR(CH)NRR、(CH)O(CH)OR、(CH)NR(CH)OR、(CH)COOR、(CH)CH=O、(CH)OR、(CH)CHOH(CH)OR、(CH)COR、(CH)OOCR、(CH)CONRR、C(O)NHA、C(O)NHANH (CH)NRCOR、(CH)NRCONRR、(CH)NRSOR、(CH)SONRR、(CH)SORR、(CH)S(O)R、(CH)OC(O)R、(CH)COR、(CH)CH=S、(CH)SR、CH=N-OA、CHCH=N-OA、(CH)NHOA、(CH)CH=N-R、(CH)OC(O)NRR、(CH)NRCOOR、(CH)N(R)CHCHOR、(CH)N(R)CHCHOCF、(CH)N(R)C(R)HCOOR、(CH)N(R)C(R)HCOR、(CH)N(R)CHCHN(R)CHCOOR、(CH)N(R)CHCHNRR、CH=CHCOOR、CH=CHCHNRR、CH=CHCHNRR、CH=CHCHOR、(CH)N(COOR)COOR、(CH)N(CONH)COOR、(CH)N(CONH)CONH、(CH)N(CHCOOR)COOR、(CH)N(CHCONH)COOR、(CH)N(CHCONH)CONH、(CH)CHRCOR、(CH)CHRCOOR、(CH)CHRCHOR、(CH)OCN和(CH)NCO，

R、R彼此独立地为H或A，在NRR中，R和R与它们所结合的N原子一起可以形成5-、6-或7元杂环，所述杂环可以任选地含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子，

R、R彼此独立地选自H、Hal和A，

A选自烷基、烯基、炔基和环烷基，

n、m彼此独立地为0、1、2、3、4或5，和

Hal彼此独立地是F、Cl、Br或I。

本发明优选地涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R选自以下组：未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的直链或支链的烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-、双-或三环环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂芳基和未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂芳基烷基，

并且R、R、R、R、R、R、R、R、R、A、n、m和Hal具有以上指出的含义。

本发明进一步优选涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R选自以下组：H；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的直链或支链的烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-、双-或三环环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基和未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基烷基，

并且R、R、R、R、R、R、R、R、R、A、n、m和Hal具有以上指出的含义。

本发明进一步优选涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R表示H；或未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的直链或支链的烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单环环烷基烷基；或未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单环芳基烷基，

并且R、R、R、R、R、R、R、R、R、A、n、m和Hal具有以上指出的含义。

本发明进一步优选涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R表示H或直链或支链的烷基、环己基甲基、环己基乙基、苯甲基或苯乙基，它们各自未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代，

并且R、R、R、R、R、R、R、R、R、A、n、m和Hal具有以上指出的含义。

本发明进一步优选涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R表示H或直链或支链的烷基、环己基甲基、环己基乙基、苯甲基或苯乙基，它们各自未被取代或被(CH)OR或Hal单-、二-或三取代，

并且R、R、R、R、R、R、R、R、R、A、n、m和Hal具有以上指出的含义。

本发明进一步优选涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R表示H或直链或支链的烷基、环己基甲基、环己基乙基、苯甲基或苯乙基，它们各自未被取代或被(CH)OR或Hal单-、二-或三取代，

并且R、R、R、R、R、R、R、R、R、A、n、m和Hal具有以上指出的含义。

本发明进一步优选涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R选自以下组：未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的直链或支链的烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-、双-或三环环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂芳基和未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂芳基烷基，

并且R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、A、n、m和Hal具有以上指出的含义。

本发明特别优选涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R选自以下组：未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的直链或支链的烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-、双-或三环环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂芳基和未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂芳基烷基，

R选自以下组：未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的直链或支链的烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-、双-或三环环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基和未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基烷基，

R选自以下组：未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的直链或支链的烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-、双-或三环环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂环烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂环烷基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环芳基烷基；未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂芳基和未被取代或被R、R、R单-、二-或三取代的单-或双环杂芳基烷基，

并且R、R、R、R、R、R、R、A、n、m 和 Hal具有以上指出的含义。

本发明非常特别优选涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R表示直链或支链的烷基、单-、双-或三环环烷基、单-或双环环烷基烷基、单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基、单-或双环杂芳基或单-或双环杂芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH)OR、≡N、Hal、OCF、CF、=O、A、(CH)CN、(CH)NRSOR或(CH)SONRR，

R表示H或直链或支链的烷基、单环环烷基烷基或单环芳基烷基，它们分别未被取代或被(CH)OR或Hal单-、二-或三取代，

R表示直链或支链的烷基、单-、双-或三环环烷基、单-或双环环烷基烷基、单-或双环杂环烷基、单-或双环杂环烷基烷基、单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基、单-或双环杂芳基或单-或双环杂芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH)OR、≡N、Hal、OCF、CF、(CH)COOR、=O、A、(CH)CN、(CH)NRSOR、(CH)SONRR、(CH)N(C[Hal])、(CH)CHOH(CH)OR或(CH)O(CH)OR，

并且R、R、A、n、m和 Hal具有以上指出的含义。

本发明进一步非常特别优选涉及式I的所有上述化合物，及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，其中

R表示直链或支链的烷基、单-、双-或三环环烷基、单-或双环环烷基烷基、单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基、单-或双环杂芳基、单-或双环杂芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH)OR、≡N、Hal、OCF、CF、=O、A、(CH)CN、(CH)NRSOR、(CH)SONRR，

R表示H或直链或支链的烷基、环己基甲基、环己基乙基、苯甲基或苯乙基，它们分别未被取代或被(CH)OR或Cl单-、二-或三取代，

R表示直链或支链的烷基、单-、双-或三环环烷基、单-或双环环烷基烷基、单-或双环杂环烷基、单-或双环杂环烷基烷基、单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基、单-或双环杂芳基或单-或双环杂芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH)OR、≡N、Hal、OCF、CF、(CH)COOR、=O、A、(CH)CN、(CH)NRSOR、(CH)SONRR、(CH)N(C[Hal])、(CH)CHOH(CH)OR或(CH)O(CH)OR，

并且R、R、A、n、m和 Hal具有以上指出的含义。

式I化合物的以上基团的所有上述优选、特别优选和非常特别优选的含义应当以这样的方式理解：这些优选、特别优选和非常特别优选的含义或实施方案可以以任何可能的组合彼此组合以获得式I化合物，并且由此也明确地公开了优选、特别优选和非常特别优选的这种类型的式I化合物。

非常特别优选下列式I的化合物：

1. (R)-3-(2,4-二氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]丙酰胺，

2. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

3. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(1-乙基丙基)丙酰胺三氟乙酸酯，

4. (R)-3-(2,4-二氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]丙酰胺，

5. (S)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，

6. (S)-3-(4-氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]丙酰胺，

7. (S)-3-(2,4-二氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]丙酰胺，

8. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺,

9. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]丙酰胺,

10. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-苯乙基-3-苯基丙酰胺,

11. (R)-N-[2-(4-氯代苯基)乙基]-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

12. (R)-N-[2-(2,4-二氯代苯基)乙基]-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

13. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-3-苯基丙酰胺,

14. (S)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-3-苯基丙酰胺,

15. (R)-N-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙基]-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

16. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(4-氨磺酰苯甲基)丙酰胺,

17. (R)-N-(4-氰基-3-氟代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

18. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺,

19. (R)-N-环己基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺三氟乙酸酯，

20. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

21. (R)-N-(3,4-二氟代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

22. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

23. (R)-N-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

24. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((1S,2R)-2-羟基茚满-1-基)-3-苯基丙酰胺,

25. (R)-3-环己基-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

26. (R)-N-苯甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-甲基-3-苯基丙酰胺,

27. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-甲基-3-苯基丙酰胺,

28. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

29. (R)-N-(3,4-二氯代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

30. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-吡啶-4-基甲基丙酰胺,

31. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-吡啶-2-基甲基丙酰胺,

32. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

33. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基-3-苯基丙酰胺,

34. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(2,2-二甲基丙基)-3-苯基丙酰胺,

35. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲基丁基)-3-苯基丙酰胺,

36. (R)-N-(4-叔丁基环己基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

37. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

38. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-羟基乙氧基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

39. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(1-乙基丙基)-3-苯基丙酰胺,

40. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丙基-3-苯基丙酰胺,

41. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(2-乙基丁基)-3-苯基丙酰胺,

42. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((S)-2-甲基丁基)-3-苯基丙酰胺,

43. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((S)-2-甲基丁基)丙酰胺,

44. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氟代-3-甲氧基苯甲基酰胺,

45. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-异丁基酰胺,

46. (2R,3R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-甲基己酸-4-氟代-3-甲氧基苯甲基酰胺,

47. (R)-N-(2-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

48. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(2-吡啶-4-基乙基)丙酰胺,

49. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-羟基丙酰胺,

50. (R)-3-叔丁氧基-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

51. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3,4-二甲氧基苯甲基酰胺,

52. (R)-N-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

53. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

54. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

55. (R)-3-(2-氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]丙酰胺,

56. (R)-3-(4-氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]丙酰胺,

57. 5-((R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰氨基)呋喃-2-甲酸甲基酯，

58. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-噻吩-2-基甲基丙酰胺,

59. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-乙氧基吡啶-2-基甲基)-3-苯基丙酰胺,

60. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

61. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-4-苯基丁酰胺,

62. (1S,3S,4S)-4-((R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰氨基)-3-羟基环己烷甲酸甲基酯，

63. (R)-N-(3,5-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

64. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((R)-1-羟基甲基-3-甲基丁基)-3-苯基丙酰胺,

65. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((S)-1-羟基甲基-3-甲基丁基)-3-苯基丙酰胺,

66. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-甲基环己基)-3-苯基丙酰胺,

67. (2R,3R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-甲基戊酸异丁基酰胺,

68. R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-((S)-2-甲基丁基)酰胺,

69. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[1-(4-氟代-3-甲氧基苯基)环丙基]丙酰胺,

70. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-[1-(4-氟代-3-甲氧基苯基)环丙基]酰胺,

71. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[1-(4-氟代-3-甲氧基苯基)环丙基]-3-苯基丙酰胺,

72. (R)-3,N-二环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

73. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-环己基酰胺,

74. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺,

75. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(四氢吡喃-4-基)酰胺,

76. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(1-甲基-4-基)-3-苯基丙酰胺,

77. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(1-甲基-4-基)酰胺,

78. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

79. (R)-2-{N'-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

80. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

81. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

82. (R)-N-环丙基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

83. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺,

84. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺,

85. (S)-3-环己基-N-环丙基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

86. (S)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]丙酰胺,

87. (S)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]丙酰胺,

88. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺,

89. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲氧基丙基)-3-苯基丙酰胺,

90. (S)-3-环己基-N-环己基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

91. (S)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺,

92. (S)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲氧基丙基)丙酰胺,

93. (R)-3-环己基-2-{N'-[3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

94. (R)-2-[N'-(2-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

95. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(4-甲基戊酰基)胍基]丙酰胺,

96. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(茚满-2-羰基)胍基]丙酰胺,

97. (R)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3,4-二甲氧基苯甲基酰胺,

98. (R)-3-环己基-2-[N'-(2-环己基乙酰基)胍基]-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

99. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

100. (R)-3-环己基-N-((S)-2-甲基丁基)-2-[N'-(3-苯基丙酰基)胍基]丙酰胺,

101. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(3-苯基丙酰基)胍基]丙酰胺,

102. (R)-3-环己基-N-((S)-2-甲基丁基)-2-(N'-苯基乙酰基胍基)丙酰胺,

103. (R)-2-[N'-(2-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

104. (R)-2-[N'-(2-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)胍基]-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

105. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-[N'-(3-苯基丙酰基)胍基]丙酰胺,

106. (R)-3-环己基-2-[N'-(茚满-2-羰基)胍基]-N-异丁基丙酰胺,

107. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-[N'-(茚满-2-羰基)胍基]-3-苯基丙酰胺,

108. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

109. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

110. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

111. (R)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸异丁基酰胺,

112. (R)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氟代-3-甲氧基苯甲基酰胺,

113. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((S)-2-甲基丁基)丙酰胺,

114. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

115. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-(N'-苯基乙酰基胍基)丙酰胺,

116. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-[N'-(4-甲基戊酰基)胍基]丙酰胺,

117. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

118. (R)-3-环己基-2-[N'-(2-环己基乙酰基)胍基]-N-异丁基丙酰胺,

119. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-[N'-(4-甲基戊酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺,

120. (R)-2-[N'-(2-环己基乙酰基)胍基]-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

121. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

122. (R)-N-(3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

123. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

124. (R)-2-[N'-(2-环己基乙酰基)胍基]-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

125. (R)-N-异丁基-2-{N'-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

126. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

127. (R)-N-异丁基-2-[N'-(2-苯氧基乙酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺,

128. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-{N'-[2-(4-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

129. (R)-3-苯基-N-(4-氨磺酰苯甲基)-2-{N'-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

130. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-{N'-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

131. (R)-N-异丁基-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺,

132. (R)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺,

133. (R)-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-3-苯基-N-(4-氨磺酰苯甲基)丙酰胺,

134. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺,

135. (R)-4-甲基-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-戊酸3,4-二甲氧基苯甲基酰胺,

136. (R)-N-异丁基-2-(N'-异丁酰基胍基)-3-苯基丙酰胺，

137. (R)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(N'-异丁酰基胍基)-3-苯基丙酰胺，

138. (R)-2-(N'-异丁酰基胍基)-3-苯基-N-(4-氨磺酰苯甲基)丙酰胺,

139. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-(N'-异丁酰基胍基)-3-苯基丙酰胺,

140. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(2-甲基氨磺酰苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

141. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

142. (R)-N-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

143. (R)-N-(2,3-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

144. (R)-N-(3-溴代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

145. (R)-N-(3-氯代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

146. (R)-N-苯甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

147. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺，

148. (S)-3-(2,4-二氯代苯基)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

149. (S)-3-(4-氯代苯基)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

150. (R)-3-(2,4-二氯代苯基)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

151. (S)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

152. (R)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

153. (S)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

154. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

155. (R)-2-{N'-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

156. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

157. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

158. (R)-2-[N'-(2-金刚烷-1-基乙酰基)胍基]-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

159. 2-[N'-(2-金刚烷-1-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

160. 2-[N'-(2-金刚烷-1-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

161. 2-[N'-(2-金刚烷-1-基乙酰基)胍基]-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

162. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氨磺酰苯甲基)丙酰胺,

163. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-环丙基甲基酰胺,

164. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氨磺酰苯甲基酰胺,

165. (R)-3-环己基-N-环丙基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

166. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]丙酰胺,

167. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]丙酰胺,

168. (R)-3-环己基-N-环己基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

169. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺,

170. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲氧基丙基)丙酰胺,

171. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(四氢噻喃-4-基)丙酰胺,

172. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(四氢噻喃-4-基)丙酰胺,

173. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(四氢噻喃-4-基)酰胺,

174. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺,

175. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(1-甲基-4-基)丙酰胺,

176. (R)-N-(5-氯代噻吩-2-基甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

177. (R)-N-(5-氯代噻吩-2-基甲基)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

178. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-氟代-4-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

179. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-氟代-4-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

180. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3-氟代-4-甲氧基苯甲基酰胺,

181. (R)-3-环己基-N-(3,4-二氟代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

182. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3,4-二氟代苯甲基酰胺,

183. (R)-N-(6-氯代吡啶-3-基甲基)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

184. (R)-N-((S)-仲丁基)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

185. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(反式-4-羟基环己基)丙酰胺,

186. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(6-氯代吡啶-3-基甲基)酰胺,

187. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代苯甲基)丙酰胺,

188. (R)-3-环己基-N-环丙基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

189. (R)-3-环己基-N-环戊基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

190. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-4-氟代苯甲基酰胺,

191. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-环戊基酰胺,

192. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-((S)-仲丁基)酰胺,

193. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-((R)-仲丁基)酰胺,

194. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(反式-4-羟基环己基)酰胺,

195. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(顺式-4-羟基环己基)酰胺,

196. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(S)-茚满-1-基酰胺酰胺,

197. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(R)-茚满-1-基酰胺酰胺,

198. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(4-甲氧基茚满-2-基)酰胺,

199. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(5-甲氧基茚满-2-基)酰胺,

200. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-3-(1H-四唑-5-基)苯甲基酰胺,

201. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

202. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(顺式-4-羟基环己基)丙酰胺,

203. (R)-N-((R)-仲丁基)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

204. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

205. (R)-2-{N'-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

206. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

207. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

208. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(S)-茚满-1-基丙酰胺)丙酰胺,

209. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(R)-茚满-1-基丙酰胺,

210. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-甲氧基茚满-2-基)丙酰胺,

211. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(5-甲氧基茚满-2-基)丙酰胺,

212. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

213. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

214. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(4-氟代-3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

215. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

216. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

217. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

218. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

219. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-[N'-(2-四氢吡喃-4-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

220. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-[N'-(2-四氢吡喃-4-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

221. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2-四氢吡喃-4-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

222. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,6-二氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

223. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,6-二氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

224. (R)-3-环己基-2-[N'-(3,3-二甲基丁酰基)胍基]-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺、

225. (R)-3-环己基-2-[N'-(3,3-二甲基丁酰基)胍基]-N-异丁基丙酰胺.

226. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

227. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

228. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，(R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

229. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

230. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

231. (S)-2-苯甲基-4-{N'-[(R)-1-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基]胍基}-4-氧代丁酸甲基酯，

232. (S)-2-苯甲基-4-[N'-((R)-2-环己基-1-异丁基氨基甲酰基乙基)胍基]-4-氧代丁酸甲基酯，

233. (S)-2-苯甲基-4-{N'-[(R)-2-环己基-1-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)乙基]胍基}-4-氧代丁酸甲基酯，

234. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

235. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

236. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

237. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

238. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-{N'-[2-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

239. (S)-2-苯甲基-4-{N'-[(R)-2-环己基-1-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)乙基]胍基}-4-氧代丁酸,

240. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-{N'-[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

241. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-{N'-[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

242. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-{N'-[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

243. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

244. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二氟代苯基)乙酰基]胍基}-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

245. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二氟代苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

246. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二氟代苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

247. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二氟代苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

248. (R)-N-环丁基-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

249. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-环丁基酰胺,

250. (R)-2-{N'-[2-(1-乙基-4-基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

251. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(1-乙基-4-基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

252. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(1-乙基-4-基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

253. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-三氟甲基苯甲基)丙酰胺,

254. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-三氟甲基苯甲基酰胺,

255. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-三氟甲基苯甲基)丙酰胺,

256. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氟代-3-三氟甲基苯甲基酰胺,

257. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-三氟甲氧基苯甲基)丙酰胺,

258. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3-三氟甲氧基苯甲基酰胺,

259. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-三氟甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

260. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-三氟甲基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

261. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

262. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-三氟甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

263. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-三氟甲基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

264. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

265. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-三氟甲氧基苯甲基)丙酰胺,

266. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氟代-3-三氟甲氧基苯甲基酰胺,

267. (R)-N-[(S)-1-(3-氯代苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

268. (R)-N-[(R)-1-(3-氯代苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

269. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3-(1H-四唑-5-基)苯甲基酰胺，

270. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

271. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-氟代-4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

272. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

273. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸-4-(1H-四唑-5-基)苯甲基酰胺,

274. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

275. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

276. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-氟代-4-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

277. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-氟代-4-(1H-四唑-5-基)苯甲基酰胺,

278. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

279. (R)-2-[N'-((2S,4R)-1-乙酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-羰基)胍基]-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

280. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2--1-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

281. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-氨磺酰苯甲基)丙酰胺,

282. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2-吗啉-4-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

283. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氨磺酰苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

284. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

285. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

286. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-(N'-{2-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]乙酰基}胍基)丙酰胺,

287. (R)-2-{N'-[2-(3-氰基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

288. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲烷磺酰氨基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

289. 4-[((R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

290. 4-[((R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酰基氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

291. 4-[((R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

292. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基]丙酰胺,

293. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基酰胺,

294. 4-(2-{N'-[(R)-2-环己基-1-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)乙基]胍基}-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙基酯，

295. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2-吡啶-2-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

296. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2-异丁氧基乙酰基)胍基]丙酰胺,

297. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸-4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲基酰胺,

298. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(3-氨磺酰苯甲基)丙酰胺,

299. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲基)丙酰胺,

300. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

301. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-四唑-1-基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

302. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

303. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲基]丙酰胺,

304. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲基酰胺,

305. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(3-(1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)丙酰胺,

306. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-1,2,4-三唑-1-基苯甲基)丙酰胺,

307. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(1,2,4-三唑-1-基)苯甲基酰胺,

308. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基酰胺,

309. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

310. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]丙酰胺,

311. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]丙酰胺,

312. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基酰胺,

313. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

314. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

315. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-1,2,3-噻二唑-4-基苯甲基)丙酰胺,

316. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲基]丙酰胺,

317. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲基酰胺,

318. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

319. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲基]丙酰胺,

320. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲基酰胺,

321. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

322. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代-2-氟代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

323. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-噻唑-2-基苯甲基)丙酰胺,

324. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-噻唑-2-基苯甲基酰胺,

325. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(3-噻唑-2-基苯甲基)丙酰胺,

326. (R)-2-[N'-((1S,4R)-2-双环[2.2.1]庚-2-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

327. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

328. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-氟代-3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]丙酰胺,

329. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸-4-氟代-3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基酰胺,

330. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-氟代-3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

331. (R)-2-[N'-((1S,4R)-2-双环[2.2.1]庚-2-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

332. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

333. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-(N'-{2-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酰基}胍基)丙酰胺,

334. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-丙基环己基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

335. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(4-丙基环己基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

336. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-氟代-3-(2H-四唑-5-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

337. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-氟代-3-(2H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

338. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸-4-氟代-3-(2H-四唑-5-基)苯甲基酰胺,

339. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-{(S)-1-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}丙酰胺,

340. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲基苯基)乙酰基]胍基}-N-{(S)-1-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}丙酰胺,

341. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-{(S)-1-[4-氟代-3-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}丙酰胺,

342. (R)-N-[4-(双三氟甲基氨基)苯甲基]-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

343. 4-[((R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰氨基)甲基]苯甲酸,

344. 3-[((R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基丙酰氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

345. 3-[((R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酰基氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

346. (R)-N-[3-(双三氟甲基氨基)苯甲基]-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

347. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-(N'-{2-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酰基}胍基)丙酰胺,

348. (R)-N-{1-[4-(双三氟甲基氨基)苯基]环丙基}-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

349. (R)-3-环己基-N-((R)-2,3-二羟基丙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

350. (R)-3-环己基-N-((S)-2,3-二羟基丙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺

及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物。

在式I的以下部分中，R还可表示天然或非天然的氨基酸基团。

因此，R可表示以下氨基酸基团：

-天然氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、氨酸、酪氨酸和缬氨酸

-非天然氨基酸，例如，环丙基甘氨酸、环丁基甘氨酸、环戊基甘氨酸、环己基甘氨酸、3-氧杂环丁基甘氨酸、3-氧杂环丁基甘氨酸、四氢呋喃-3-基甘氨酸、四氢呋喃-2-基甘氨酸、乙基硫烷基甲基甘氨酸、2-甲基硫烷基乙基甘氨酸、1-甲基硫烷基乙基甘氨酸、正缬氨酸、氨基丁酸、叔亮氨酸、正亮氨酸、萘基丙氨酸、O-甲基丝氨酸、O-乙基丝氨酸等。

如果上述氨基酸可产生很多对映体形式，则上下文中包括所有这些形式及其混合物（例如DL形式）。

此外，缩写具有下述含义：

Boc 叔丁氧羰基

CBZ 苄氧羰基

DNP 2,4-二硝基苯基

FMOC 9-芴基甲氧羰基

imi-DNP 在咪唑环1-位上的2,4-二硝基苯基

OMe 甲酯

POA 苯氧乙酰基

DCCI 二环己基碳二亚胺

HOBt 1-羟基苯并三唑

Hal表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。

–(C=O)–或=O表示羰基氧和表示或氧原子通过双键方式结合至碳原子。

A表示烷基、烯基、炔基或环烷基。

烷基为饱和、无分支的(直链)或分支的烃链且含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。烷基优选表示甲基，此外还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外也可以是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1,1-，1,2-，1,3-，2,2-，2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、直链或分支的庚基、辛基、壬基或癸基，进一步优选例如三氟甲基。

对于本发明，烷基另外还表示环烷基。

烯基表示具有至少一个双键的不饱和烃链，优选次甲基 (methenyl)、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，还有支化的烯基。

炔基表示具有至少一个三键的不饱和烃链，优选亚次甲基 (methinyl)、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基，还有支化的炔基。

环状烷基或环烷基是饱和的环状烃链并且具有3-10个，优选3-7个C原子，并优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基还表示部分不饱和的环烷基，例如环己烯基或环己炔基。

芳基表示芳族或完全不饱和的环状烃链，例如未取代的苯基、萘基或联苯基，此外优选这样的苯基、萘基或联苯基，它们分别被例如以下基团单-、二-或三取代：A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苯甲氧基、亚磺酰氨基、甲基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基、丙基亚磺酰氨基、丁基亚磺酰氨基、二甲基亚磺酰氨基、苯基亚磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基。

单环或二环饱和、不饱和或芳族杂环优选地表示未取代的或单取代、二取代或三取代的2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；此外优选地表示1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基；1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基；1-或5-四唑基；1,2,3-噁二唑-4-或-5-基；1,2,4-噁二唑-3-或-5-基；1,3,4-噻二唑-2-或-5-基；1,2,4-噻二唑-3-或-5-基；1,2,3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基；进一步优选地表示1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；1,4-苯并二噁烷-6-基；2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基。

杂环基还可部分或完全氢化以及表示例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1,3-二氧戊环-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1,4-二噁烷基；1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基；进一步优选表示2,3-亚甲二氧基苯基；3,4-亚甲二氧基苯基；2,3-亚乙二氧基苯基；3,4-亚乙二氧基苯基；3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基；2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基；2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚三烯-6-或-7-基；进一步优选表示2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。

杂环进一步表示例如2-氧代-1-基；2-氧代吡咯烷-1-基；2-氧代-1H-吡啶-1-基；3-氧代吗啉-4-基；4-氧代-1H-吡啶-1-基；2,6-二氧代1-基；2-氧代哌嗪-1-基；2,6-二氧代哌嗪-1-基；2,5-二氧代吡咯烷-1-基；2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基；3-氧代-2H-哒嗪-2-基；2-己内酰胺-1-基(=2-氧代氮杂卓-1-基)；2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基；2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基或2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基。

本文中的杂环烷基表示完全氢化或饱和的杂环，杂环烯基（一个或多个双键）或杂环炔基（一个或多个三键）表示部分或不完全氢化或不饱和的杂环，杂芳基表示芳族或完全不饱和的杂环。

环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、杂环烷基烷基、杂环烷基烯基、杂环烷基炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基的意思是，各个环体系通过烷基、烯基或炔基结合。

因此，具有5-12个C原子的环烷基烯基表示，例如，环戊基次甲基、环己基次甲基、环己基乙烯基、环己基丙烯基或环己基丁烯基和具有5-12个C原子的环烷基炔基表示，例如，环戊基亚次甲基、环己基亚次甲基、环己基乙炔基、环己基丙炔基或环己基丁炔基。

OA表示烷氧基，并且优选为甲氧基，还有乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

根据本发明还有这些化合物所有生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物。

通式I的化合物可以含有一个或多个手性中性，因此本发明还要求保护通式I化合物的所有立体异构体、对映异构体、非对映异构体等。

本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式（立体异构体）、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。

本发明式I的化合物由于它们的分子结构可以是手性的，因而可能以各种对映体形式存在。因此它们可以是外消旋或旋光活性形式。由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物效力可能不同，因而使用对映异构体可能是期望的。在这些情况下，最终产物、而且甚至是中间产物，可通过本领域技术人员已知的化学或物理措施而分离成对映体化合物或本身已在合成中使用。

药学或生理学上可接受的衍生物指例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。前药化合物指式I化合物，其已经用例如烷基或酰基基团（也参见下文的氨基保护基和羟基保护基）、糖或寡肽修饰并且在有机体内迅速地裂解或释放生成本发明的有效化合物。这些还包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如描述于例如Int. J. Pharm.115(1995), 61-67中的可生物降解的聚合物衍生物。

适宜的酸加成盐为所有生理学或药理学上可接受的酸的无机或有机盐，例如卤化物，尤其是盐酸盐或氢溴酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

非常特别优选的是本发明化合物的盐酸盐、三氟乙酸盐或双三氟乙酸盐。

式I化合物的溶剂合物指惰性溶剂分子在式I化合物上的加合物，由于它们之间的相互吸引力形成。溶剂合物为例如水合物，如一水合物或二水合物，或醇化物，即与醇（如例如用甲醇或乙醇）的加成化合物。

此外预期，式I化合物包括其同位素标记形式。式I化合物的同位素标记形式与该化合物相同，除了以下事实：化合物的一个或多个原子已被具有不同于通常天然存在的原子的原子质量或质量数的原子质量或质量数的一个或多个原子置换。容易市购可得并且可通过熟知方法掺入到式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和CI。

含有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前药或两者任一的药学上可接受的盐预期是本发明的一部分。同位素标记的式I化合物可以多种有利方式使用。例如，其中已掺入有例如放射性同位素例如H或C的同位素标记的式I化合物适合用于药物和/或底物组织分布测定法。特别优选这些放射性同位素即氚(H)和碳-14(C)，这是因为制备简单和极好的可检测性。重同位素例如氘(H)掺入到式I化合物中具有优势，这是因为该同位素标记化合物的较高的代谢稳定性。较高代谢稳定性直接转变为增加的体内半寿期或较低的剂量，在大多数情况下其代表本发明的优选实施方案。同位素标记的式I化合物可通常通过以下制备：进行在本文的合成流程和相关描述、实施例部分和制备部分中公开的程序，将非同位素标记的试剂更换为容易获得的同位素标记试剂。

氘(H)还可掺入到式I化合物中用于通过一级动力学同位素效应操纵化合物的氧化代谢的目的。一级动力学同位素效应是由同位素原子核交换导致的化学反应速率的改变，而这是由该同位素交换后对共价键形成所必需的基态能量的改变引起。重同位素交换通常导致降低化学键的基态能量，并因此引起速率限制性键断裂的速率降低。如果键断裂沿多产物反应的坐标在鞍点区内或其附近发生，则产物分配比率可发生实质变化。用于解释：如果氘与碳原子在非可交换位置上键合，则典型的速率差异为k/k = 2-7。如果该速率差异成功应用于易于氧化的式I化合物，则该化合物在体内的概况可彻底改变，并产生改进药代动力学特征。

当发现和开发剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数同时保持所需的体外特征。可合理推测，药代动力学概况差的许多化合物易于氧化代谢。目前可用的体外肝微粒体测定法提供关于该类型的氧化代谢过程的有价值信息，其进而允许合理设计通过抵抗这样的氧化代谢而具有改进稳定性的氘化式I化合物。由此获得式I化合物的药代动力学概况的显著改进，其可根据在体内半寿期(t/2)、最大作用浓度(C)、剂量反应曲线下面积(AUC)和F上的增加；和根据清除率、剂量和材料成本上的降低来定量表示。

意欲用下文来说明上文：将具有多个潜在的氧化代谢攻击位点(例如苄型氢原子和与氮原子键合的氢原子)的式I化合物制备为一系列类似物，其中各种组合的氢原子被氘原子置换，使得这些氢原子的一些、大部分或全部被氘原子置换。半寿期测量能够有利和精确测量抵抗氧化代谢的改进已提高的程度范围。用该方法，确定因为该类型的氘-氢交换，母化合物的半寿期可延长高达100%。

在式I化合物中用氘代替氢亦可用于实现有利改变起始化合物的代谢产物谱，以减少或消除不合需要的毒性代谢产物。例如，如果毒性代谢产物通过氧化烃(C-H)键裂解产生，则可合理推测氘化类似物将极大减少或消除不需要代谢产物的产生，即使特定氧化不是速度决定型步骤。关于氘-氢交换的现有技术状态的其它信息可参见例如Hanzlik等，J.Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990； Reider等，J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；Foster，Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985； Gillette等, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994和Jarman等, Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。

本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000比例的混合物。它们特别优选为两种立体异构化合物的混合物。然而，还优选给出式I的两种或多种化合物的混合物。

另外本发明还涉及制备式I化合物的方法，其特征在于

a) 通过从文献中已知的方法，使用式X的酸或式Xa的酸衍生物，使用辅助碱或此类反应中常用的偶合试剂，通过酰化式XI的吡唑-1-甲脒(Carboxamidin)获得式VII的化合物，

其中R 具有以上指定的含义，

其中R 具有以上指定的含义，和X表示卤素、烷基-或芳氧基羰氧基，例如，乙氧基羰氧基或对硝基苯氧基羰氧基，

通过反应式IX的胍和式X的酸或式Xa的活化酸衍生物获得式VIII的化合物

其中R 具有以上指定的含义，和R表示胺或亚胺的保护基团，

其中R具有以上指定的含义，

其中R和X具有以上指定的含义，

通过以下两种情形之一制备式III的化合物

其中R和R 具有以上指定的含义，和L表示离去基团，例如，1-吡唑基或三氟甲基磺酰氨基，

情形一：其中L表示1-吡唑基，通过从文献中已知的常用方法在式VII的化合物中引入保护基团R，

或情形二：其中L表示三氟甲基磺酰氨基，通过从文献中已知的常用方法，使式VIII的化合物与三氟甲烷磺酸酐反应制备式III的化合物，

和通过制备式IV的化合物来制备式II的化合物，

其中，R和R 具有以上指定的含义，

其中，R、R 和R具有以上指定的含义，

通过从文献中已知的方法使用在此类反应中常用的偶合试剂，将式V的氨基酸偶合至式VI的胺制备式IV的化合物

其中R和R具有以上指定的含义，

其中R具有以上指定的含义，

和通过从文献中已知的方法从式IV的化合物中除去R制备式II的化合物，

然后通过使式II的胺与式III的酰基胍反应获得式Ia的化合物

其中，R、R、R和R具有以上指定的含义，

和通过从文献中已知方法，从式Ia的化合物中除去R，胺或亚胺的保护基团，例如叔丁氧基羰基（BOC基团）或苯甲氧基羰基（Z基团）获得式I的化合物，或

b) 式VII的化合物与式II的胺反应，或

c) 通过用酸处理将式I化合物的碱转化为其盐之一，或

d) 通过用碱处理将式I化合物的酸转化为其盐之一。

示意图1中概述了本发明化合物的合成。

：

也可以在各种情形中逐步实施所述反应和在适应保护基团构思的同时改变构造块的连接反应顺序。

起始原料或起始化合物原则上是公知的。如果它们是新的，则它们可通过本身已知的方法来制备。

如有需要，起始原料也可原位生成，就此不从反应混合物中分离出来，而是立即将它们进一步转化为式I化合物。

式I化合物优选通过经溶剂分解（尤其是经水解、或经氢解）从它们的官能化衍生物上将它们释放来获得。溶剂分解或氢解优选的起始原料是含相应地带保护基的氨基、羧基和/或羟基的那些，而不是含一个或多个游离的氨基、羧基和/或羟基的那些，优选载有氨基保护基团的那些，而不是载有与N原子连接的H原子的那些。进一步地优选载有羟基保护基的起始原料，而不是载有羟基的H原子的起始原料。还优选载有带保护基的羧基而不是游离羧基的起始原料。多个相同或不同的带保护基的氨基、羧基和/或羟基存在于起始原料的分子之中也是可能的。如果存在的保护基相互不同，则它们可在许多情况下选择性地裂解。

术语“氨基保护基团”是公知的，指适于保护（阻断）氨基不发生化学反应、但可在期望的化学反应已经在分子的其它位置进行之后容易除去的基团。此类基团的代表是，尤其是，未取代或取代的酰基，此外还有未取代或取代的芳基(例如2,4-二硝基苯基)或芳烷基(例如苄基、4-硝基苄基、三苯基甲基)。由于氨基保护基团在期望的反应或反应结果之后被除去，它们的类型和大小另外是不重要的，但优选含1-20、尤其是1-8个C原子的那些。术语“酰基”应以与本发明方法有关的最宽泛的含义来理解。它包括由脂族羧酸、芳脂族羧酸、芳族羧酸或杂环羧酸或磺酸衍生来的酰基，并且，特别地是，烷氧羰基、芳氧基羰基且尤其是芳烷氧羰基基团。此类酰基的实例为烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基，芳烷酰基，如苯乙酰基，芳酰基，如苯甲酰基或甲苯甲酰基，芳氧基烷酰基，如苯氧乙酰基，烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基，芳烷氧羰基，如CBZ、4-甲氧基苄氧羰基或FMOC。优选的酰基为CBZ、FMOC、苄基和乙酰基。

术语“酸保护基团”或“羧基保护基团”同样是公知的，指适于保护-COOH基团不发生化学反应、但可在期望的化学反应已经在分子的其它位置进行之后容易除去的基团。典型的是使用酯代替游离酸，例如使用取代和未取代的烷基酯（如甲基、乙基、叔丁基及其取代的衍生物），使用取代和未取代的苄基酯或甲硅烷基酯。酸-保护基团的类型和大小不重要，但优选含1-20、尤其是1-10个C原子的那些。

术语“羟基保护基团”是同样公知的，指适于保护羟基不发生化学反应、但可在期望的化学反应已经在分子的其它位置进行之后容易除去的基团。此类基团的代表是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基基团，此外还有烷基基团。羟基-保护基团它们的类型和大小不重要，但优选含1-20、尤其是1-10个C原子的那些。羟基保护基团的实例，尤其，是苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基，其中优选苄基和乙酰基。

氨基保护基团、酸保护基团和羟基保护基团的其它典型的实例见于例如“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，第四版，Wiley-Interscience，2007。

作为起始原料使用的式I化合物的官能化衍生物可通过氨基酸和肽合成的已知方法来制备，如例如在所述标准著作和专利申请中描述的方法。

式I化合物从其官能化衍生物释放，依赖于所用的保护基例如在强酸的帮助下，有利地使用三氟乙酸或高氯酸，但也可使用其它无机强酸，如盐酸或硫酸，有机强酸，如三，或磺酸，如苯甲酰基-或对甲苯磺酸。另外的惰性溶剂和/或催化剂的存在是可能的，但并不总是必要的。

取决于各自的合成路线，起始原料可任选地在惰性溶剂的存在下反应。

适宜的惰性溶剂为例如庚烷、己烷、石油醚、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、三氯乙烯-、1,2-二氯乙烷四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚（优选在吲哚氮上取代）、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚（甲基乙二醇或乙基乙二醇）、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；酯类，如乙酸乙酯，羧酸类或酸酐类，如例如如乙酸或乙酸酐，硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯，任选地还可以是所述溶剂相互的混合物或与水的混合物。

溶剂的量不重要；优选地每g待反应的式I化合物可加入10g至500g的溶剂。

添加缚酸剂可能是有利的，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或其它弱酸的碱金属或碱土金属盐，优选钾盐、钠盐或钙盐，或者添加有机碱，如例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或过量的胺组分。

可将所得的本发明化合物与制备它们的相应溶液分离（例如通过离心和洗涤），并可在分离后贮存在另一组合物中，或者它们可直接保留在制备溶液中。所获得的本发明化合物也可在用于各自用途所期望的溶剂中收纳。

适宜的反应温度为0至40℃的温度，优选5至25℃。

反应持续时间依赖于所选择的反应条件。通常，反应持续时间为0.5小时至10天，优选1至24小时。使用微波时，反应时间可缩短到1至60分钟。

另外，式I化合物以及制备它们的起始原料通过已知的方法来制备，如描述于文献中的方法（例如在标准著作中，如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有机化学的方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart），例如在已知的并且适合于所述反应的反应条件下制备。本发明中还可运用本身已知的变化形式，这在本文中没有更详细地描述。

常规的精制步骤，如例如加水至反应混合物中并萃取，使得能够在除去溶剂之后得到化合物。这之后将产物经蒸馏或结晶或进行谱纯化进一步纯化可能是有利的。

式I的酸可用碱，例如通过等量的酸和碱在惰性溶剂（如乙醇）中反应和包括蒸发浓缩转变为相关的加成盐。对于该反应尤其考虑能提供生理学上可接受的盐的碱。因此，式I的酸可用碱（例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾）转变为相应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或转变为相应的铵盐。对于该反应还考虑能提供生理学上可接受的盐的有机碱，如乙醇胺。

另一方面，式I的碱可使用酸转变为相关的酸加成盐，例如通过将等量的碱和酸在惰性溶剂（如乙醇）中反应并随后蒸发浓缩。对于此反应尤其考虑能提供生理学上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外还有有机酸，尤其脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的单或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。与生理学并非无顾虑的酸形成的盐，例如盐，可用于分离和/或提纯式I化合物。

已经发现式I化合物耐受良好且具有有价值的药理学特性，因为它们能选择性抑制天冬氨酰蛋白酶尤其是组织蛋白酶D。

因此本发明还涉及本发明化合物用于制备和/或预防由组织蛋白酶D和/或由组织蛋白酶D-媒介的信号转导引起、介导和/或传播的疾病的药物的用途。

因此本发明还涉及，尤其是，用于和/或预防生理和/或病理生理状态的、包含至少一种本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体（包括它们以各种比例的混合物）之一的药物。

特别优选，尤其是，与组织蛋白酶D有关联的生理和/或病理生理状态。

生理和/或病理生理状态指医学上相关的生理和/或病理生理状态，如例如疾病或生病和医药学紊乱、难受、病征或并发症等，尤其是疾病。

本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体（包括它们以各种比例的混合物）之一的药物，用于和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤和关节炎，尤其是风湿性关节炎的生理和/或病理生理状态。

本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体（包括它们以各种比例的混合物）之一的药物，用于和/或预防选自阿尔茨海默病、亨廷顿病、粘脂贮积病、癌症尤其是乳癌、接触性皮炎、迟发型过敏性反应、炎症、子宫内膜异位症、瘢痕、良性前列腺增生、骨肉瘤、佝偻病、皮肤病（如例如银屑病）、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷病的生理和/或病理生理状态。

在这方面，脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌症、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳癌、头部癌症、颈癌、食管癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被认为是癌性疾病，所有这些通常统计在过度增殖性疾病组之中。

疼痛是一种复杂的感官知觉，其作为急性事件，具有警告和传递信号的特征，但作为慢性疼痛已经失去这种作用，在这种情况下（作为慢性疼痛综合征）现在被视为一种独立的病征并应当作为一种独立的病征进行。痛觉过敏在医学中用于描述对通常的疼痛刺激过度敏感和过度反应。可触发疼痛的刺激是例如压力、热、冷或炎症。痛觉过敏是一种感觉过敏的形式，用于对刺激过度敏感的通用术语。异常性疼痛在医学中用于描述被通常不引起疼痛的刺激触发的疼痛感觉。

因此本发明还涉及包括至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体（包括它们以各种比例的混合物）之一的药物，以用于和/或预防选自疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的生理和/或病理生理疾病。

因此本发明特别优选涉及包括至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体（包括它们以各种比例的混合物）之一的药物，以用于和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的生理和/或病理生理疾病。

意图是上文公开的药物包括本发明化合物用于制备和/或预防上述生理和/或病理生理状态的药物的相应应用。

另外的意图是上文公开的药物包括和/或预防上述生理和/或病理生理状态的相应方法，其中将至少一种本发明化合物施用于需要此种的患者。

本发明化合物优选显示出有利的生物学活性，这种生物学活性可在实施例描述的酶活性测定和动物实验中容易证实。在此种基于酶的分析中，本发明的抗体优选显示出和产生抑制作用，这通常通过适宜范围内、优选在微摩尔的范围内、更优选在纳摩尔的范围内的IC值记载。

本发明化合物可施用于人或动物，尤其是哺乳动物，如猿、狗、猫、大鼠或小鼠，可用于人或动物体和用于对抗以上提到的疾病。它们还可用作诊断或试剂。

进一步地，本发明化合物可用于组织蛋白酶D的分离和用于组织蛋白酶D活性或表达的研究。此外，它们特别适用于对与被扰乱的组织蛋白酶D活性有关的疾病的诊断方法。因此本发明还涉及本发明的化合物用于组织蛋白酶D的分离和用于组织蛋白酶D活性或表达的研究或作为组织蛋白酶D的结合剂和抑制剂的用途。

为了诊断目的，可将本发明的化合物例如进行放射活性标记。放射性标记的实例为H、C、I和I。优选的标记方法为碘化法（Fraker等，1978）。此外，本发明的化合物可用酶、荧光团和发团（Chemophore）标记。酶的实例是碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和葡萄糖氧化酶，荧光团的实例是荧光素，发团的实例是鲁米诺，自动化检测系统例如用于荧光呈的自动化检测系统，例如在US 4,125,828和US4,207,554中有描述。

式I化合物可用于制备药物制剂，特别是通过非化学方法制备。在此使它们与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或助剂一起以及任选地与一种或多种其它活性化合物组合成为适宜的剂型。

因此本发明还涉及药物制剂，其包含至少一种式I的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物。尤其，本发明还涉及包含其它赋形剂和/或助剂的药物制剂、以及包含至少一种其它药物活性化合物的药物制剂。

尤其是，本发明还涉及制备药物制剂的方法，特征在于使式I化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体（包括它们各种比例为混合物）之一，与固体、液体或半液体的赋形剂或助剂一起，以及任选地与其它药物活性化合物一起，成为适宜的剂型。

本发明的药物制剂可用作人药或兽药的药物。患者或宿主可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型对于实验研究是有价值的，其中它们提供人疾病的模型。

适宜的赋形剂物质为适于经肠（例如口服）、肠胃外或局部施用的并且不与新化合物起反应的有机或无机物，例如水、植物油(如向日葵油或鱼肝油)、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、羊毛脂或凡士林。由于其专业知识，本领域技术人员熟悉适于期望的药物制剂的助剂。除溶剂例如水，生理盐溶液或醇，如例如乙醇、丙醇或甘油，糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液，或所述溶剂的混合物，凝胶形成剂，片剂辅助剂及其它活性成分赋形剂之外，可以例如使用润滑剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、抗氧化剂、分散剂、消泡剂、缓冲剂、调味剂和/或芳香剂或矫味剂、防腐剂、增溶剂或染料。如有需要，本发明的制剂或药物可包含一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。

如有需要，本发明的制剂或药物还可包含一种或多种其它活性化合物和/或一种或多种促进剂（助剂）。

术语“药物配制剂”和“药物制剂”对于本发明而言作为同义词使用。

如本文中使用的“药物耐受的”涉及药物、沉淀反应剂、赋形剂、助剂、稳定剂、溶剂及其它试剂，它们使得由它们获得的药物制剂的施用使哺乳动物没有不期望的生理副作用（如例如恶心、头晕、消化问题等）。

在肠胃外给药的药物制剂中，要求制剂（低毒）、所用的助剂和初级包装物的等渗性、水合正常以及耐受性和安全性。令人惊奇地，本发明的化合物优选地具有以下优点：直接使用是可能的，且在本发明的化合物以药物制剂形式应用之前无需进一步的纯化步骤以除去毒理学不可接受的试剂，如例如高浓度的有机溶剂或其它毒理学不可接受的助剂。

本发明特别优选地还涉及药物制剂，其包含以沉淀的非晶体、沉淀的晶体形式或以溶解的或混悬的形式的至少一种本发明化合物和任选的赋形剂和/或助剂和/或其它药物活性化合物。

本发明的化合物优选地使得能够制备高浓度制剂，而不出现不利的、不期望的本发明的化合物聚集。因此可借助本发明的化合物与水性溶剂或在水性介质中制备具有高活性成分含量的即用溶液。

还可将该化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物冻干，且所得冻干物可例如用于制备注射制备物。

水性制剂可通过将本发明的化合物溶解或混悬于水溶液中和任选地加入助剂来制备。有利地将所定义体积的储备溶液加入到含所定义浓度的本发明化合物的溶液或混悬液中，其中储备溶液包含所定义浓度的所述其它助剂，并任选地将混合物用水稀释至预先计算的浓度。可替代的是，助剂可以固体形式加入。所得到的水溶液或混悬液中可随即加入每种情况下所需量的储备溶液和/或水。还可将本发明的化合物有利地直接溶解或混悬于包含所有其它助剂的溶液中。

可有利地制备包含本发明化合物的、pH为4至10、优选pH为5至9、和渗透压度为250至350m Osmol/kg的溶液或混悬液。因此该药物制剂可基本上无疼痛地直接静脉内、动脉内、关节内、皮下或经皮施用。此外，该制剂也可加入到输注溶液，如例如葡萄糖溶液、等张盐溶液或林格氏液中，这些输注溶液还可含其它活性化合物，从而也能够施用相对大量的活性化合物。

本发明的药物制剂也可包含多个本发明化合物的混合物。

本发明的制剂生理学上耐受良好，便于制备，可精确计量并且优选地整个存贮以及运输过程中和在多重冻融过程中就成分含量、分解产物和聚集而言是稳定的。它们优选地在冰箱温度（2-8℃）下和在室温（23-27℃）下和60％相对空气湿度(R.H.)稳定贮存至少3个月至两年的时间。

例如，本发明的化合物可通过干燥以稳定的方式贮存且必要时通过溶解或混悬转变为即用药物制剂。可能的干燥方法是例如，不局限于此，氮气干燥、真空烘干、冷冻干燥、用有机溶剂洗涤并随后风干、液体床干燥、流化床干燥、喷雾干燥、滚筒干燥、层干燥、在室温下风干和其它方法。

术语“有效量”表示在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学响应的药物或药物活性化合物的量，所述响应是例如研究人员或医生所研究或追求的。

此外，术语“有效量”表示与没有接受此量的相应受试者相比较有下述结果的量：改善的，痊愈，疾病、病征、疾病状态、难受、紊乱的预防或消除或副作用的预防或疾病、难受或紊乱的发展减轻。术语“有效量”还包括对增强正常的生理机能有效的量。

应用本发明的制剂或药物时，本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物通常以类似于已知的、商购可得的制备物或制剂使用，优选以每使用单位0.1至500mg、尤其是5至300mg的剂量使用。日剂量优选为0.001至250mg/kg体重，尤其是0.01至100mg/kg体重。制剂可每天施用一次或多次，例如每天两次、三次或四次。然而，患者的个体剂量依赖于很多个体因素，如例如依赖于所用的具体化合物的效力，依赖于年龄、体重、总的健康状态、性别、营养，依赖于给药时间和方法，依赖于排泄率，依赖于与其它药物的组合以及依赖于具体疾病的严重程度和持续时间。

在有机体内药物活性化合物的摄取程度是其生物利用度。如果将药物活性化合物以注射溶液剂的形式静脉内递送至有机体内，其绝对生物利用度即以无变化的形式到达全身血液即主要循环的药物的比例为100％。在用活性化合物口服给药的情况下，活性化合物通常在制剂中为固体形式，因此必须首先溶解以便它能克服进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤尤其是角质层，或者能被身体吸收。关于药代动力学即关于生物利用度的数据，可按类似于J. Shaffer等，J. Pharm. Sciences, 88(1999), 313-318的方法获得。

进一步，此类型的药物可按药物领域中公知的方法之一来制备。

药物可适于经任何期望的适宜途径施用，例如通过口腔（包括颊内或舌下）、直肠、肺、鼻、局部（包括颊内、舌下或透皮）、阴道或肠胃外（包括皮下、肌内、静脉内、皮内以及特别是关节内）途径施用。此类型的药物可通过药物领域中所有已知的方法来制备，例如通过将活性化合物与一种或多种赋形剂或助剂组合来制备。

肠胃外给药优选适合于本发明药物的施用。在肠胃外给药的情况下，关节内施用为特别优选。

因此本发明还涉及用于关节内施用的本发明的药物制剂在和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的生理和/或病理生理状态中的用途。

关节内施用有如下的优点：本发明的化合物可直接施用到关节软骨附近的滑膜液中，并且还能从那里扩散到软骨组织中。因此本发明的药物制剂也可直接注入关节间隙中，并因此可直接在指定的作用部位发挥其作用。本发明的化合物还适于制备活性化合物缓释、持续释放和/或控释的肠胃外施用的药物。因此它们还适于制备长效制剂，这对患者是有利的，因为只需要在相对大的时间间隔施用。

适于肠胃外给药的药物，包括含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质（通过它使得制剂与受的接受者的血液或滑膜液等张）的水性和非水性无菌注射溶液剂；以及可包含混悬介质和增稠剂的水性和非水性灭菌混悬液。所述制剂可在单剂量或多剂量容器（例如密封的安瓿和小瓶）中递送，和以冷冻干燥（冻干）状态贮存，使得只需要在临用前立即加入无菌赋形剂液体，例如注射用水。按照配方制备的注射溶液剂和混悬液可由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。

本发明的化合物也可以脂质体递送系统的形式（如例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡）施用。脂质体可由各种磷脂，如例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明的化合物还可与作为靶向药物赋形剂的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基门冬酰胺苯酚或被棕榈酰基基团取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。本发明的化合物可进一步与适于实现药物缓释的可生物降解的聚合物类偶联，所述可生物降解的聚合物为例如聚乳酸，聚ε-己内酯，聚，聚原酸酯，聚缩醛，聚二羟基吡喃，聚氰基丙烯酸酯，聚乳酸-乙醇酸共聚物，聚合物如右旋糖酐和甲基丙烯酸酯之间的轭合物，聚磷酸酯，各种多糖和聚胺以及聚-ε-己内酯，白蛋白，壳聚糖，胶原蛋白或改性明胶和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适合于经肠施用(口腔或直肠)的尤其是片剂、糖衣片、胶囊、糖浆剂、汁液、滴剂或栓剂，适合于局部应用的是软膏、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液（例如在醇如乙醇或异丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、1,2-丙二醇或它们相互和/或与水的混合物中的溶液）或粉末。脂质体制剂也特别适合于局部应用。

在配制得到软膏的情况下，活性化合物可与石蜡霜基或与水混溶的霜基一起使用。作为替代，活性化合物可与水包油霜基或与油包水霜基一起配制成霜剂。

适应于透皮施用的药物可作为独立的贴剂用于与接受者的表皮长时间、密切接触给药。因此例如贴剂中的活性组合物可借助离子电渗递送，如Pharmaceutical Research,3(6), 318(1986)中的一般性描述。

不言而喻，除上面特别提及的组分之外，根据药物制剂的特定类型本发明的药物还可包含现有技术中其它常用试剂。

本发明还涉及由下列分开的包装构成的试剂盒

a)有效量的式I化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物，和

b)有效量的其它药物活性化合物。

所述试剂盒包括适宜的容器，如盒子或纸盒，单独的瓶子、袋或安瓿。所述试剂盒例如可包含分开的安瓿，每个安瓿装有溶解或冻干形式的有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体（包括它们以各种比例的混合物）、和有效量的其它药物活性化合物。

此外，本发明的药物可在某些已知的中使用以提供累加或协同作用和/或可使用以恢复某些当前的效力。

除本发明的化合物之外，本发明的药物制剂还可包含其它药物活性化合物，例如用于关节病的其它组织蛋白酶D抑制剂，NSAIDS，Cox-2抑制剂，糖皮质激素，透明质酸，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，抗CAM抗体，如例如抗ICAM-1抗体、FGF-18。为所提及的其它疾病，除本发明的化合物之外，本发明的药物制剂还可包含在其中本领域技术人员已知的其它药物活性化合物。

本文公开的癌症可作为应用本发明化合物或与其他手术、放疗或化疗相结合的和进行。这一类型的化疗包括使用以下类别抗肿瘤活性化合物中的一种或多种：

(i)在医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤活性化合物及其组合，如烷化活性化合物(例如顺铂、碳铂、环磷酰胺、氮芥(nitrogen mustard)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)和亚(nitrosoureas))；抗代谢药物(例如抗叶酸剂如氟嘧啶比如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、羟基脲(hydroxyurea)和吉西他滨(gemcitabine))；抗肿瘤(antitumour)抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、羟基柔红霉素(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素D和光辉霉素(mithramycin))；抗有丝分裂剂(例如长春花碱类如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春花碱酰胺(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)，以及紫杉烷(taxoids)如红杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxins)如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)，安吖啶(amsacrine)，托泊替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)和喜树碱(camptothecin))；以及细胞分化活性化合物(例如全-反式-视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维 A胺(fenretinide))。

(ii)细胞生长抑制活性化合物如抗雌激素作用药(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)，雌激素受体调节剂 (例如氟维司(fulvestrant))，抗雄激素药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙氯地孕酮(cyproteroneacetate))，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))，孕激素类(例如醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、vorazole和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶抑制剂如非那司提(finasteride)；

(iii)抑制癌细胞侵入的活性化合物(例如金属蛋白酶抑制剂类，如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体，生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体trastuzumab[Herceptin]和抗-erbb1抗体cetuximab[C225])，法尼基(famesyl)转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子类抑制剂；

(v)抗血管生成活性化合物如抑制血管内皮生长因子效果的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体bevacizumab[Avastin]，国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354公开的化合物)和由其他的机制起作用的化合物(例如利诺胺，整联蛋白αvβ3功能和血管抑制素抑制剂)；

(vi)血管损伤试剂如Combretastatin A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 和WO 02/08213所公开的化合物；

(vii)反义疗法(antisense therapies)，例如那些直接针对上文列出的靶标的药物，如ISIS 2503，其为一种抗-Ras的反义药物；

(viii)基因方法，包括例如替换异常的、被修饰的基因的方法如异常p53或异常BRCA1或BRCA2，GDEPT方法(基因定向酶前药法)如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及增加患者对化疗或放疗耐受性的方法如多抗药性基因疗法(multi-drug resistance therapy)；和

(ix)免疫方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。

优选将表1的药物与式I化合物联合，但并不排除其它药物。

即使没有其它实施方案，也认为本领域技术人员将能够在最宽范围内应用以上说明。因此优选的实施方案仅应当被认为是描述性公开，其绝对不以任何方式起限制作用。

具体实施方式

因此下列实施例旨在解释本发明而不是限制本发明。除非另有所指，百分比数据表示重量百分比。所有温度以摄氏温度表示。“常规的精制”：如有必要加入水，如有必要，根据最终产物的组成将pH值调至2至 10之间，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，相分离，有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸干，并将产物在硅胶上通过谱法纯化和/或通过结晶纯化。

硅胶上的Rf值；质谱法：EI（电子碰撞离子化）：M+，FAB（快原子轰击）：(M+H)+，THF（四氢呋喃），NMP（N-甲基吡咯烷酮），DMSO（二甲亚砜），EA（乙酸乙酯），MeOH（甲醇），TLC（薄层谱法）。

下列物质已经被合成和表征。然而，这些物质的制备和表征也可由本领域技术人员按其它方法进行。

实施例1：示例性的式I化合物

表2

表3. 以下也是根据本发明的化合物，其中编号的各个化合物对应于表2中具有相同编号的对应结构：

1. (R)-3-(2,4-二氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]丙酰胺，

2. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

3. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(1-乙基丙基)丙酰胺三氟乙酸酯，

4. (R)-3-(2,4-二氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]丙酰胺，

5. (S)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，

6. (S)-3-(4-氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]丙酰胺，

7. (S)-3-(2,4-二氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]丙酰胺，

8. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺，

9. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]丙酰胺，

10. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-苯乙基-3-苯基丙酰胺，

11. (R)-N-[2-(4-氯代苯基)乙基]-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

12. (R)-N-[2-(2,4-二氯代苯基)乙基]-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

13. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-3-苯基丙酰胺，

14. (S)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-3-苯基丙酰胺，

15. (R)-N-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙基]-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

16. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(4-氨磺酰苯甲基)丙酰胺，

17. (R)-N-(4-氰基-3-氟代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

18. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，

19. (R)-N-环己基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺三氟乙酸酯，

20. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

21. (R)-N-(3,4-二氟代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

22. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

23. (R)-N-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

24. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((1S,2R)-2-羟基茚满-1-基)-3-苯基丙酰胺，

25. (R)-3-环己基-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

26. (R)-N-苯甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-甲基-3-苯基丙酰胺，

27. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-甲基-3-苯基丙酰胺，

28. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

29. (R)-N-(3,4-二氯代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

30. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-吡啶-4-基甲基丙酰胺，

31. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-吡啶-2-基甲基丙酰胺，

32. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺，

33. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基-3-苯基丙酰胺，

34. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(2,2-二甲基丙基)-3-苯基丙酰胺，

35. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲基丁基)-3-苯基丙酰胺，

36. (R)-N-(4-叔丁基环己基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

37. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺，

38. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-羟基乙氧基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺，

39. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(1-乙基丙基)-3-苯基丙酰胺，

40. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丙基-3-苯基丙酰胺，

41. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(2-乙基丁基)-3-苯基丙酰胺，

42. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((S)-2-甲基丁基)-3-苯基丙酰胺，

43. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((S)-2-甲基丁基)丙酰胺，

44. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氟代-3-甲氧基苯甲基酰胺，

45. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-异丁基酰胺，

46. (2R,3R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-甲基己酸-4-氟代-3-甲氧基苯甲基酰胺，

47. (R)-N-(2-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

48. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(2-吡啶-4-基乙基)丙酰胺，

49. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-羟基丙酰胺，

50. (R)-3-叔丁氧基-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

51. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3,4-二甲氧基苯甲基酰胺，

52. (R)-N-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

53. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

54. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

55. (R)-3-(2-氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]丙酰胺，

56. (R)-3-(4-氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]丙酰胺，

57. 5-((R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰氨基)呋喃-2-甲酸甲基酯，

58. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-噻吩-2-基甲基丙酰胺，

59. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-乙氧基吡啶-2-基甲基)-3-苯基丙酰胺，

60. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

61. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-4-苯基丁酰胺，

62. (1S,3S,4S)-4-((R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰氨基)-3-羟基环己烷甲酸甲基酯，

63. (R)-N-(3,5-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

64. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((R)-1-羟基甲基-3-甲基丁基)-3-苯基丙酰胺，

65. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((S)-1-羟基甲基-3-甲基丁基)-3-苯基丙酰胺，

66. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-甲基环己基)-3-苯基丙酰胺，

67. (2R,3R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-甲基戊酸异丁基酰胺，

68. R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-((S)-2-甲基丁基)酰胺，

69. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[1-(4-氟代-3-甲氧基苯基)环丙基]丙酰胺，

70. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-[1-(4-氟代-3-甲氧基苯基)环丙基]酰胺，

71. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[1-(4-氟代-3-甲氧基苯基)环丙基]-3-苯基丙酰胺，

72. (R)-3,N-二环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

73. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-环己基酰胺，

74. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺，

75. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(四氢吡喃-4-基)酰胺，

76. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(1-甲基-4-基)-3-苯基丙酰胺，

77. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(1-甲基-4-基)酰胺，

78. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

79. (R)-2-{N'-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

80. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

81. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

82. (R)-N-环丙基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

83. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺，

84. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺，

85. (S)-3-环己基-N-环丙基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

86. (S)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]丙酰胺，

87. (S)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]丙酰胺,

88. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺，

89. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲氧基丙基)-3-苯基丙酰胺，

90. (S)-3-环己基-N-环己基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

91. (S)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺，

92. (S)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲氧基丙基)丙酰胺，

93. (R)-3-环己基-2-{N'-[3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

94. (R)-2-[N'-(2-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

95. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(4-甲基戊酰基)胍基]丙酰胺，

96. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(茚满-2-羰基)胍基]丙酰胺，

97. (R)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3,4-二甲氧基苯甲基酰胺，

98. (R)-3-环己基-2-[N'-(2-环己基乙酰基)胍基]-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

99. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

100. (R)-3-环己基-N-((S)-2-甲基丁基)-2-[N'-(3-苯基丙酰基)胍基]丙酰胺，

101. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(3-苯基丙酰基)胍基]丙酰胺，

102. (R)-3-环己基-N-((S)-2-甲基丁基)-2-(N'-苯基乙酰基胍基)丙酰胺，

103. (R)-2-[N'-(2-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-异丁基丙酰胺，

104. (R)-2-[N'-(2-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)胍基]-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

105. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-[N'-(3-苯基丙酰基)胍基]丙酰胺，

106. (R)-3-环己基-2-[N'-(茚满-2-羰基)胍基]-N-异丁基丙酰胺，

107. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-[N'-(茚满-2-羰基)胍基]-3-苯基丙酰胺，

108. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

109. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺，

110. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

111. (R)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸异丁基酰胺，

112. (R)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氟代-3-甲氧基苯甲基酰胺，

113. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-((S)-2-甲基丁基)丙酰胺，

114. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

115. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-(N'-苯基乙酰基胍基)丙酰胺，

116. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-[N'-(4-甲基戊酰基)胍基]丙酰胺，

117. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

118. (R)-3-环己基-2-[N'-(2-环己基乙酰基)胍基]-N-异丁基丙酰胺，

119. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-[N'-(4-甲基戊酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺，

120. (R)-2-[N'-(2-环己基乙酰基)胍基]-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

121. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

122. (R)-N-(3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

123. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

124. (R)-2-[N'-(2-环己基乙酰基)胍基]-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

125. (R)-N-异丁基-2-{N'-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

126. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

127. (R)-N-异丁基-2-[N'-(2-苯氧基乙酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺，

128. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-{N'-[2-(4-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

129. (R)-3-苯基-N-(4-氨磺酰苯甲基)-2-{N'-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

130. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-{N'-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

131. (R)-N-异丁基-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺，

132. (R)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺，

133. (R)-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-3-苯基-N-(4-氨磺酰苯甲基)丙酰胺，

134. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-3-苯基丙酰胺，

135. (R)-4-甲基-2-[N'-(3-甲基丁酰基)胍基]-戊酸3,4-二甲氧基苯甲基酰胺，

136. (R)-N-异丁基-2-(N'-异丁酰基胍基)-3-苯基丙酰胺，

137. (R)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(N'-异丁酰基胍基)-3-苯基丙酰胺，

138. (R)-2-(N'-异丁酰基胍基)-3-苯基-N-(4-氨磺酰苯甲基)丙酰胺，

139. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-(N'-异丁酰基胍基)-3-苯基丙酰胺，

140. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(2-甲基氨磺酰苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

141. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

142. (R)-N-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

143. (R)-N-(2,3-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

144. (R)-N-(3-溴代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

145. (R)-N-(3-氯代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

146. (R)-N-苯甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

147. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺，

148. (S)-3-(2,4-二氯代苯基)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

149. (S)-3-(4-氯代苯基)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

150. (R)-3-(2,4-二氯代苯基)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

151. (S)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

152. (R)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

153. (S)-N-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-2-{N'-[2-(3-苯氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

154. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

155. (R)-2-{N'-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

156. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

157. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

158. (R)-2-[N'-(2-金刚烷-1-基乙酰基)胍基]-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

159. 2-[N'-(2-金刚烷-1-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-异丁基丙酰胺，

160. 2-[N'-(2-金刚烷-1-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

161. 2-[N'-(2-金刚烷-1-基乙酰基)胍基]-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

162. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氨磺酰苯甲基)丙酰胺，

163. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-环丙基甲基酰胺，

164. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氨磺酰苯甲基酰胺，

165. (R)-3-环己基-N-环丙基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

166. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]丙酰胺，

167. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]丙酰胺，

168. (R)-3-环己基-N-环己基甲基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

169. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(四氢吡喃-4-基甲基)丙酰胺，

170. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-甲氧基丙基)丙酰胺，

171. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(四氢噻喃-4-基)丙酰胺，

172. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(四氢噻喃-4-基)丙酰胺，

173. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(四氢噻喃-4-基)酰胺，

174. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺，

175. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(1-甲基-4-基)丙酰胺，

176. (R)-N-(5-氯代噻吩-2-基甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺，

177. (R)-N-(5-氯代噻吩-2-基甲基)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

178. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-氟代-4-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

179. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-氟代-4-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

180. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3-氟代-4-甲氧基苯甲基酰胺，

181. (R)-3-环己基-N-(3,4-二氟代苯甲基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

182. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3,4-二氟代苯甲基酰胺，

183. (R)-N-(6-氯代吡啶-3-基甲基)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

184. (R)-N-((S)-仲丁基)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

185. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(反式-4-羟基环己基)丙酰胺，

186. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(6-氯代吡啶-3-基甲基)酰胺，

187. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代苯甲基)丙酰胺，

188. (R)-3-环己基-N-环丙基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

189. (R)-3-环己基-N-环戊基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

190. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-4-氟代苯甲基酰胺，

191. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-环戊基酰胺，

192. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-((S)-仲丁基)酰胺，

193. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-((R)-仲丁基)酰胺，

194. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(反式-4-羟基环己基)酰胺，

195. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-(顺式-4-羟基环己基)酰胺，

196. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(S)-茚满-1-基酰胺 酰胺，

197. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(R)-茚满-1-基酰胺 酰胺，

198. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(4-甲氧基茚满-2-基)酰胺，

199. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-(5-甲氧基茚满-2-基)酰胺，

200. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基-己酸-3-(1H-四唑-5-基)苯甲基酰胺，

201. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

202. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(顺式-4-羟基环己基)丙酰胺,

203. (R)-N-((R)-仲丁基)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

204. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

205. (R)-2-{N'-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

206. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

207. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

208. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(S)-茚满-1-基丙酰胺)丙酰胺,

209. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(R)-茚满-1-基丙酰胺,

210. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-甲氧基茚满-2-基)丙酰胺,

211. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(5-甲氧基茚满-2-基)丙酰胺,

212. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

213. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

214. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(4-氟代-3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

215. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

216. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰胺,

217. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

218. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

219. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-[N'-(2-四氢吡喃-4-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

220. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-[N'-(2-四氢吡喃-4-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

221. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2-四氢吡喃-4-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

222. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,6-二氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

223. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2,6-二氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

224. (R)-3-环己基-2-[N'-(3,3-二甲基丁酰基)胍基]-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺，

225. (R)-3-环己基-2-[N'-(3,3-二甲基丁酰基)胍基]-N-异丁基丙酰胺，

226. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺，

227. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，

228. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺，(R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

229. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

230. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

231. (S)-2-苯甲基-4-{N'-[(R)-1-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基]胍基}-4-氧代丁酸甲基酯，

232. (S)-2-苯甲基-4-[N'-((R)-2-环己基-1-异丁基氨基甲酰基乙基)胍基]-4-氧代丁酸甲基酯，

233. (S)-2-苯甲基-4-{N'-[(R)-2-环己基-1-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)乙基]胍基}-4-氧代丁酸甲基酯，

234. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

235. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

236. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

237. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

238. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-{N'-[2-((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

239. (S)-2-苯甲基-4-{N'-[(R)-2-环己基-1-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)乙基]胍基}-4-氧代丁酸,

240. (R)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-{N'-[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

241. (R)-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基-2-{N'-[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

242. (R)-3-环己基-N-异丁基-2-{N'-[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

243. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

244. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二氟代苯基)乙酰基]胍基}-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

245. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二氟代苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

246. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二氟代苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

247. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二氟代苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

248. (R)-N-环丁基-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

249. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-环丁基酰胺,

250. (R)-2-{N'-[2-(1-乙基-4-基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺,

251. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(1-乙基-4-基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

252. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(1-乙基-4-基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

253. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-三氟甲基苯甲基)丙酰胺,

254. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-三氟甲基苯甲基酰胺,

255. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-三氟甲基苯甲基)丙酰胺,

256. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氟代-3-三氟甲基苯甲基酰胺,

257. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-三氟甲氧基苯甲基)丙酰胺,

258. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3-三氟甲氧基苯甲基酰胺,

259. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-三氟甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

260. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-三氟甲基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

261. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

262. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-三氟甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

263. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-三氟甲基苯甲基)-2-{N'-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

264. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氟代-3-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

265. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-三氟甲氧基苯甲基)丙酰胺,

266. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-氟代-3-三氟甲氧基苯甲基酰胺,

267. (R)-N-[(S)-1-(3-氯代苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

268. (R)-N-[(R)-1-(3-氯代苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

269. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3-(1H-四唑-5-基)苯甲基酰胺、

270. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

271. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-氟代-4-三氟甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

272. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

273. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸-4-(1H-四唑-5-基)苯甲基酰胺,

274. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-异丁基丙酰胺,

275. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

276. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-氟代-4-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

277. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-氟代-4-(1H-四唑-5-基)苯甲基酰胺,

278. (R)-2-{N'-[2-(2-溴代-4-三氟甲基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

279. (R)-2-[N'-((2S,4R)-1-乙酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-羰基)胍基]-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

280. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2--1-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

281. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-氨磺酰苯甲基)丙酰胺,

282. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2-吗啉-4-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

283. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-氨磺酰苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

284. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

285. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-异丁基丙酰胺,

286. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-(N'-{2-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]乙酰基}胍基)丙酰胺,

287. (R)-2-{N'-[2-(3-氰基苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

288. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(3-甲烷磺酰氨基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

289. 4-[((R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

290. 4-[((R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酰基氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

291. 4-[((R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基丙酰氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

292. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基]丙酰胺,

293. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基酰胺,

294. 4-(2-{N'-[(R)-2-环己基-1-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)乙基]胍基}-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙基酯，

295. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2-吡啶-2-基乙酰基)胍基]丙酰胺,

296. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-[N'-(2-异丁氧基乙酰基)胍基]丙酰胺,

297. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸-4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲基酰胺,

298. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(3-氨磺酰苯甲基)丙酰胺,

299. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲基)丙酰胺,

300. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

301. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-四唑-1-基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

302. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

303. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲基]丙酰胺,

304. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-3-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲基酰胺,

305. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(3-(1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)丙酰胺,

306. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-1,2,4-三唑-1-基苯甲基)丙酰胺,

307. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(1,2,4-三唑-1-基)苯甲基酰胺,

308. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基己酸-4-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基酰胺,

309. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

310. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]丙酰胺,

311. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]丙酰胺,

312. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基酰胺,

313. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

314. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

315. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-1,2,3-噻二唑-4-基苯甲基)丙酰胺,

316. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲基]丙酰胺,

317. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲基酰胺,

318. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

319. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲基]丙酰胺,

320. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲基酰胺,

321. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

322. (R)-2-{N'-[2-(4-氯代-2-氟代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

323. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(3-噻唑-2-基苯甲基)丙酰胺,

324. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸3-噻唑-2-基苯甲基酰胺,

325. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-3-苯基-N-(3-噻唑-2-基苯甲基)丙酰胺,

326. (R)-2-[N'-((1S,4R)-2-双环[2.2.1]庚-2-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

327. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)丙酰胺,

328. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-氟代-3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]丙酰胺,

329. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸-4-氟代-3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基酰胺,

330. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-氟代-3-(5-羟基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

331. (R)-2-[N'-((1S,4R)-2-双环[2.2.1]庚-2-基乙酰基)胍基]-3-环己基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

332. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲基苯基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

333. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-(N'-{2-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酰基}胍基)丙酰胺,

334. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-{N'-[2-(4-丙基环己基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

335. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(4-丙基环己基)乙酰基]胍基}-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

336. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-氟代-3-(2H-四唑-5-基)苯甲基]-3-苯基丙酰胺,

337. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[4-氟代-3-(2H-四唑-5-基)苯甲基]丙酰胺,

338. (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酸-4-氟代-3-(2H-四唑-5-基)苯甲基酰胺,

339. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-{(S)-1-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}丙酰胺,

340. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲基苯基)乙酰基]胍基}-N-{(S)-1-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}丙酰胺,

341. (R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-{(S)-1-[4-氟代-3-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}丙酰胺,

342. (R)-N-[4-(双三氟甲基氨基)苯甲基]-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

343. 4-[((R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰氨基)甲基]苯甲酸,

344. 3-[((R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-3-环己基丙酰氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

345. 3-[((R)-2-{N'-[2-(4-氯代苯基)乙酰基]胍基}-4-甲基戊酰基氨基)甲基]苯甲酸甲基酯，

346. (R)-N-[3-(双三氟甲基氨基)苯甲基]-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

347. (R)-3-环己基-N-(4-氟代-3-甲氧基苯甲基)-2-(N'-{2-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酰基}胍基)丙酰胺,

348. (R)-N-{1-[4-(双三氟甲基氨基)苯基]环丙基}-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

349. (R)-3-环己基-N-((R)-2,3-二羟基丙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺,

350. (R)-3-环己基-N-((S)-2,3-二羟基丙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}丙酰胺，

及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种比例的混合物。

为避免任何疑问，在其中本发明化合物的化学结构描述与化合物的化学名称错误地不相符的所有情形中，本发明的化合物由化学结构描述明确地定义。

质量信号在Agilent 1200仪器上测定：

Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6mm LCMS；极性方法，2.4ml/min，220nm，缓冲液A 0.05％的HCOOH/H2O，缓冲液B 0.04％的HCOOH/ACN，0.0-2.8min 4％-100％的缓冲液B；2.8-3.3min 100％的缓冲液B 3.3-3.4min 100％-4％的缓冲液B

保留时间在Merck-Hitachi LaChrom仪器上测定：

Chromolith Speed Rod RP18e-100-4.6 HPLC；5min 4ml 215nm；4ml/min，215nm，缓冲液A 0.05％的TFA/H2O，缓冲液B 0.04％的 TFA/ACN，0.0-0.2min 5％的缓冲液B；0.2-5.0min 5％-100％的缓冲液B；5.0-5.5min 99％-5％的缓冲液B。

实施例2：(R)-3-(2,4-二氯代苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]丙酰胺三氟乙酸酯（化合物编号1）的制备

a)

在氮气下将197.4 µl 4-甲基吗啉加入到500 mg (1.5 mmol) (R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,4-二氯代苯基)丙酸在10 ml四氢呋喃中的溶液中，然后将该混合物冷却至-50℃。加入194.6 µl (1.5 mmol)异丁基氯代甲酸酯之后，在-50℃下搅拌该反应溶液15分钟，然后加入248.7 (1.5 mmol) 2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基胺，随后在-40℃下搅拌该混合物另外30分钟和在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在真空中蒸发，将残余物放入10 ml 5%碳酸氢钠溶液中，并每次用10 ml乙酸乙酯萃取该含水混合物三次。在硫酸钠上干燥合并的有机相，脱去溶剂，获得作为无晶体的655 mg (产率88%) {(R)-2-(2,4-二氯代苯基)-1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯。LC/MS (M+Na):520。

b)

将655 mg (1.32 mmol) {(R)-2-(2,4-二氯代苯基)-1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1a)溶解在15 ml二噁烷中，加入15 ml 4N HCl/二噁烷溶液。随后在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后蒸发至干燥，在60℃下在真空中干燥残余物5小时，获得作为淡黄固体的571 mg (100%) (R)-2-氨基-3-(2,4-二氯代苯基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]丙酰胺盐酸盐。LC/MS (M+H) 397。

c) 2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(亚氨基吡唑-1-基甲基)乙酰胺

在冰冷的同时在N气氛下将1.067 ml (1.2 mmol))乙基氯代甲酸酯加入到2 g (10.2mmol) 3,4-二甲氧基苯基乙酸和2.24 ml 4-甲基吗啉在50 ml二氯代甲烷中的溶液中，随后在冰冷的同时搅拌反应混合物1小时，然后加入1.64 g (11.2 mmol)吡唑-1-甲脒盐酸盐，并在室温下继续搅拌15分钟，然后分别用10 ml 5%碳酸氢钠溶液和10 ml水洗涤反应溶液并在硫酸钠上干燥。过滤除去干燥剂和脱除溶剂之后，通过柱谱法纯化产物。产率1.85g (62.1%) LC/MS (M+H) 289。

1d)

将100 mg (0.35 mmol) 2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(亚氨基吡唑-1-基甲基)乙酰胺(1c)) 和150.45 mg (0.35 mmol) (R)-2-氨基-3-(2,4-二氯代苯基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]丙酰胺盐酸盐 (1b)悬浮在2 ml四氢呋喃中。加入58 µl三乙胺之后，在90℃下加热悬浮液2小时，然后冷却至室温。随后将反应混合物蒸发至干燥，并通过柱谱法纯化残余物(RP-HPLC选择B；0.1%三氟乙酸在乙腈/水中的溶液)，获得44 mg (16.5%)三氟乙酸盐形式的标题化合物，其为白无定形固体。LC/MS (M+H) 617。

以类似于实施例2的方法制备编号为4-14的化合物。

实施例3：(R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺三氟乙酸酯的制备

a) [1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-1-吡唑-1-基次甲-(Z)-基]氨基甲酸叔丁酯

在冰冷的同时在氮气氛下将1.17 g (29.38 mmol；在石蜡油中的60% 悬浮液) 氢化钠加入2.42 g (8.4 mmol) 2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(亚氨基吡唑-1-基甲基)乙酰胺(1c)) 在 50 ml四氢呋喃和2 ml 二甲基甲酰胺的溶液中，搅拌该混合物20分钟。加入11 g(50.36 mmol)二-叔丁基二碳酸酯后，在室温下搅拌该反应混合物48小时，然后蒸发至干燥，将残余物放入10 ml 5%碳酸氢钠溶液中，每次用10 ml乙酸乙酯萃取该含水混合物三次。在硫酸钠上干燥合并的有机萃取物并脱除溶剂之后，在硅胶上通过柱谱法纯化产物（乙酸乙酯/正庚烷），获得作为淡黄油状物的1.86 g (52.5%)[1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-1-吡唑-1-基次甲-(Z)-基]-氨基甲酸叔丁酯，其逐渐结晶。

b)

将50 mg N-乙基二异丙基胺和54.5 mg (0.17 mmol) (R)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐 (类似于1b制备)加入到60 mg (0.15 mmol)[1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-1-吡唑-1-基次甲-(Z)-基]氨基甲酸叔丁酯 (2a))在3 ml 四氢呋喃中的溶液中，在室温下搅拌用这种方法获得的反应混合物18小时，然后蒸发至干燥。然后将残余物溶解在3 ml二氯代甲烷中，向该溶液中加入0.5 ml三氟乙酸，在室温下搅拌该反应溶液15小时，然后在真空中蒸发。用甲醇研磨该残余物后，产物通过抽吸滤出，并在真空干燥箱中在60℃下干燥3小时，获得作为白粉末的42 mg (53.8%) 标题化合物。

用类似于实施例3中的方法制备编号为15-67的化合物。

实施例4：(R)-3-环己基-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]胍基}-N-(1-乙基丙基)丙酰胺

a) BOC-胍

根据Ando等人，Tetrahedron (2010)，66(32)，6224-6237合成BOC-胍：0℃下将22.93 g(0.24 mol)盐酸胍加入到19.2 g (0.48 mol)氢氧化钠颗粒在50 ml水中的溶液中。搅拌该溶液10分钟，然后在0℃下一次性加入13.1 g (60 mmol) 二-叔丁基二碳酸酯在150 ml丙酮中的溶液，然后在室温下搅拌该反应混合物15小时。随后在真空中脱除丙酮，含水混合物用50 ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用50 ml饱和氯化钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。脱除溶剂之后，残余物用乙酸乙酯/正庚烷重结晶，获得8.7 g (91%)作为白晶体的BOC-胍。EI-MS (M): 159。

b) (3,4-二甲氧基苯基)乙酰氯

冰冷和搅拌的同时，将5 µl 二甲基甲酰胺，随后10.93 ml (127.42 mmol) 乙二酰氯逐滴加入到5.00 g (25.48 mmol) 3,4-二甲氧基苯基乙酸在100 ml二氯甲烷中的溶液中，移除冰冷设备之后，在室温下搅拌该混合物2小时。随后在真空中蒸发反应混合物至干燥，将残余物放入10 ml甲苯中，再次脱除甲苯，将残余物再次放入10 ml甲苯中，和再次脱除甲苯。将残余物最终每次放入10 ml乙醚中两次，然后再次脱除乙醚，获得5.5 g (96%) (3,4-二甲氧基苯基)乙酰氯，将其进一步反应而无需另外纯化。

c) N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]-N'-(叔丁氧基羰基)胍

将8.72 ml N-乙基二异丙基胺加入到4.08 g (25.62 mmol) BOC-胍 (3a)) 在400 ml二氯甲烷中的溶液中，然后在氮气和-10℃下缓慢逐滴加入5.50 g (25.62 mmol) (3,4-二甲氧基苯基)乙酰氯 (3b))在70 ml 二氯甲烷中的溶液，然后在冰冷的同时搅拌该混合物1小时，最后经历两个小时的过程升温至室温。然后分别用20 ml 5%的碳酸氢钠溶液和20 ml饱和氯化钠溶液洗涤反应溶液，然后在硫酸钠上干燥。滤去干燥剂并脱除溶剂之后，在硅胶上通过柱谱法纯化产物（乙酸乙酯/正庚烷），获得作为黄油状物的7.1 g (82.5%) N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]-N'-(叔丁氧基羰基)胍。LC/MS (M+H-BOC) 238。

d) {[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-[(Z)-三氟甲烷磺酰基亚氨]甲基}氨基甲酸叔丁酯

(2010)，66(32)，6224-6237

类似于文献（Feichtinger 等人，J. Org. Chem.，(1998), , 8432-8439），在N气氛下将5.1 g (15.12 mmol) N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基]-N'-(叔丁氧基羰基)胍(3c))溶解在50 ml二氯甲烷中。向该溶液中加入5.24 ml三乙胺，并将该混合物冷却至-78℃。将溶解在10 ml二氯甲烷中的5.5 ml (33.26 mmol)三氟甲烷磺酸酐以这样的速度逐滴加入此溶液中，使温度不升高至-65℃以上。然后使反应混合物在-70℃下搅拌另外30分钟。然后使其升至室温过夜。然后分别用10 ml 1N的硫酸氢钠溶液和10 ml水洗涤反应溶液，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。在硅胶上通过柱谱法纯化产物（乙酸乙酯/正庚烷），获得4.4g(58.1%) {[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-[(Z)-三氟甲烷磺酰基亚氨]甲基}氨基甲酸叔丁酯。LC/MS (M+H-BOC) 370。

e)

将35.43 µl三乙胺加入60 mg (0.13 mmol) {[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-[(Z)-三氟甲烷磺酰基亚氨]甲基}氨基甲酸叔丁酯 (3d))和35.4 mg (0.13 mmol) (R)-2-氨基-3-环己基-N-(1-乙基丙基)丙酰胺盐酸盐(类似于实施例1b由(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环己基丙酸和1-乙基-丙基胺制备)) 在2 ml二氯甲烷中的溶液中，在室温下搅拌该反应混合物18小时。随后将1 ml三氟乙酸加入到该反应混合物中，在室温下搅拌该混合物另外2小时，然后在真空中蒸发至干燥，通过柱谱法纯化产物(RP-HPLC选择B；0.1%三氟乙酸在乙腈/水中的溶液)，获得作为无定形白粉末的21 mg (28.4%)标题化合物。

用类似于实施例4的方法制备编号为68-350的化合物。

缩写

DCM = 二氯甲烷

DMA = 二甲基乙酰胺

DMF = 二甲基甲酰胺

EE = 乙酸乙酯

MTBE =甲基叔丁基醚

PE = 石油醚

RT = 室温

TFA = 三氟乙酸。

实施例5：鉴定组织蛋白酶D抑制剂的体外荧光分析法

为了鉴定组织蛋白酶D调节剂的活性，用载有荧光基团（MCA=(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基）的合成肽在Greiner 384-孔-nb微量滴定板中进行连续的酶测试法，该荧光基团通过从在相同分子上的Dpn（2,4二硝基苯基）基团的能量转移而淬灭。肽类底物被组织蛋白酶D裂解导致荧光强度增强。为了测定物质的效能，将在该物质的存在下荧光强度的时间依赖性增强与在缺少物质下时间依赖性的荧光增强比较。所用的参比物是胃酶抑素A（Sigma-Aldrich）。所用的底物是MCA-GKPILFFRLK(Dnp)d-R-NH (Enzo Life Sciences，Lörrach)。使用的酶是从人肝脏中分离出来的终浓度为1.4nM的组织蛋白酶D（Sigma-Aldrich）。在100mM醋酸钠缓冲液，1.25％(v/v)的DMSO，0.25％(w/v)的Chaps，pH 5.5中进行试验。将2μl的具有连续稀释的物质浓度的每种物质溶液各自加入到4μl的组织蛋白酶D溶液中并在室温下温育10min。通过添加2μl的底物溶液（终浓度5μM）开始反应。在采用Envision多功能酶标仪（Multilabel reader）（Perkin Elmer）进行起点荧光测量（激发波长340nm/发射波长450nm）之后，将反应在室温下温育60min。随后通过测定在450nm（激发波长340nm）下荧光强度的增强来测量在反应时间内裂解的肽片段的量。

本发明化合物的IC 值显示于实施例1的表2中。

实施例6：软骨外植测试法

为了研究潜在的组织蛋白酶D抑制剂对软骨降解的影响，使用pH诱导的基于牛外植体的模型。在此将培养外植体的培养基的pH与关节病膝盖的病理生理pH匹配。此pH为pH5.5。在该体外模型中，随后对潜在的组织蛋白酶D抑制剂就其停止软骨降解过程的作用进行研究。如果软骨破坏，糖胺聚糖（GAG）释放到细胞培养物上清液中。可借助于DMMB（二甲基亚甲蓝盐酸盐）定量测定释放的GAG的量。在采用二甲基亚甲蓝盐酸盐检测硫酸化的GAG时利用在633nm下的吸收降低。由于在非常低的GAG浓度下也可进行工作，因而即使用GAG长时间温育DMMB之后染料/GAG复合物也不沉淀析出，这在其它测量方法中时常在短时间之后就发生了。为了测定浓度，同时进行硫酸软骨素的校准线。GAG值可用于计算IC值，即物质显示出其50％的作用时的浓度。

不含FBS的DMEM，添加1％的Pen/Strep和30μg/ml的抗坏血酸，该培养基不贮存。

不含FBS的DMEM，通过添加MES调节pH并利用pH计监测，添加1％的Pen/Strep和30μg/ml的抗坏血酸。

将8mg的DMMB（二甲基亚甲蓝）溶解于2.5ml的乙醇+1g的甲酸钠 +1ml的甲酸中，用重蒸馏水补足至500ml。

制备下述浓度的标准溶液：50μg/ml；25μg/ml；12.5μg/ml；6.25μg/ml；3.125μg/ml；1.56μg/ml；0.78μg/ml和空白对照培养基。在也用于进行实验的介质中制备标准溶液。

1.)

首先制备牛外植体。在96多孔板中进行软骨降解的诱导。每个孔培养一个外植体。各自加入200μl的不含FBS的DMEM(温育介质pH5.5)+30μg/ml的抗坏血酸。因此将阴性对照的外植体(n=4)在pH7.4下(不含FBS)温育。该对照不包括在数据的计算中，而是确保pH值变化对GAG的释放具有期望的作用。在此点下，加入待测的物质。不进行外植体的预温育。将外植体于培养箱中在37℃和7.5％CO下用相应的物质培养3天。

为了研究组织蛋白酶D抑制剂对GAG（糖胺聚糖）释放的影响，使用期望浓度的物质并培养3天。在最先的实验中将待测化合物在1μM的浓度下和在1％的DMSO中进行试验。在下一个实验中将对GAG释放产生>50％影响（这相当于在Assay Explorer中<50％的对照）的物质在100nM下和在1％的DMSO中进行试验。将在这些条件下对GAG释放产生>50％影响（这相当于在Assay Explorer中<50％的对照）的物质进行浓度/效果关系试验。在此在下列浓度下对化合物进行研究：30μm，10μm，3μm，1μm，0.3μm，0.1μm，0.03μm，0.01μm。

所用的阳性对照为0.01μM浓度的胃酶抑素A。测试窗口（assay window）定义如下：对照（pH5.5），定义为0％效果，而对照pH5.5+0.01μM胃酶抑素A，定义为100％效果。温育3天后，收集细胞培养物上清液并在-20℃下贮存或直接测量。通过光度计测量释放的GAG的量。

报告1μM和100nM下各物质基于阳性对照（pH5.5+0.01μM胃酶抑素A）和阴性对照（pH5.5）的％的效果（1个数值）。该数值代表4次重复试验的平均值。在浓度/效果关系的测定中，将IC值报告到数据库中(Assay Explorer)。

细胞培养物上清液（200μl）直接测量或在-20℃下贮存。为确保GAG浓度（上清液中GAG的μg/ml）的精确测定，测定值必须位于标准曲线的线性区域内。为确保这样，例行引入不同的稀释（1/5，1/10，1/20，1/40）。以培养基制备稀释液并自动引入（Hamilton）到384-多孔板（15μl）中。同样自动加入60μl的DMMB溶液（或使用多通道吸量管）。发生快速的显反应，随后使用读板仪（例如Envision）在633nm下测量。

根据存在的样品的量，进行至少一次双重测定。

由MTP读数器以csv或xls文件的形式提供数据并以基于该格式（xls）的原始数据形式贮存或用于计算特定化合物的百分比效果。

作为诱导pH诱导的软骨降解的对照，将4个外植体在pH7.4下温育。这相当于软骨的生理学pH，因此这里可预见到对GAG的释放没有影响。因此这些GAG值（上清液的μg/ml）总是显著低于在pH5.5下温育的GAG值。

其它对照为胃酶抑素对照（pH5.5+0.01μM胃酶抑素A），既起实验校验的作用，但对于测试窗口的定义也同样重要。该物质非特异性地阻断大多数蛋白酶的活性，因而可测定化合物可能的效果的极限值。

所有测量的化合物均在GAG测试中显示出10至10 M的 IC值。

(1) Klompmakers, A. & Hendriks, T. (1986) Anal. Biochem. 153, 80-84,Spectrophotometric Determination of Sulfated Glycosaminoglycans。

(2) Groves, P.J.等人. (1997) Anal. Biochem. 245, 247-248, Polyvinylalcohol-stabilised binding of sulfated GAGs to dimethylmethylene blue。

实施例7：动物体内抗痛觉过敏作用的研究

为了诱发炎症反应，将角叉菜胶溶液（CAR，1％，50μl）在一侧关节内注入大鼠膝关节内。未注射的一侧用于对照的目的。每组用六只动物。利用螺旋测微器（膝关节上的中间侧面）测定阈值，并通过Hargreaves方法（Hargreaves等，1988）利用定向的红外线光源在脚掌上测量热痛觉过敏。由于炎症的位置（膝关节）与测量的位置（脚掌）不同，本文中使用术语继发性热痛觉过敏，其机制对于发现有效的镇痛药有重大意义。

热痛觉过敏的实验描述（Hargreaves试验）：将实验动物置入在石英片上的塑料室中。试验前，首先给实验动物约5-15分钟的时间使其自身熟悉环境。一旦实验动物在熟悉阶段之后（探究阶段结束）不再那么频繁移动，就将红外线光源（其焦点在玻璃钮扣平面上）直接置于后爪下面使其受刺激。然后通过按电钮开始实验操作：红外光导致后爪的皮肤温度升高。通过实验动物抬起后爪（作为达到痛觉阈的表达）或当已经达到预先设定的最高温度时通过自动切断红外线光源终止实验。只要实验动物坐着不动就记录爪子反射的光。爪子的撤退会中断该反射，之后切断红外线光源并记录从接通到切断的时间。校准仪器使得红外线光源在10s内升高皮肤温度至约45摄氏温度（Hargreaves等，1988）。由Ugo Basile制造的用于此目的的仪器用于该试验。

CAR购自Sigma-Aldrich。在CAR前30分钟进行关节内施用本发明的特异性组织蛋白酶D抑制剂。10μg/关节的量的曲安西龙（TAC）用作阳性对照，且溶剂（赋形剂）用作阴性对照。痛觉过敏以发炎和未发炎的爪子撤退时间的差别提供。

结果：TAC能降低CAR诱导的肿胀，但根据本发明的特异性组织蛋白酶D抑制剂不降低CAR诱导的肿胀。相反，本发明的特异性组织蛋白酶D抑制剂能以剂量函数的方式降低热痛觉过敏的程度。

评价：已经显示本发明化合物起抗痛觉过敏的作用。可以假定该结论，因为这些化合物显示出对炎性肿胀没有影响因而对痛觉过敏触发没有影响。因此可以设想这些化合物在人体内产生疼痛减轻作用。

实施例8：本发明化合物在牛滑膜液中的稳定性

1.)

在牛外植体（用于扩散小室或其它试验）的制备中，使用牛蹄（掌骨关节）或牛膝。滑膜液可由两种关节获得。为此目的，采用10 ml注射器和导管将滑膜液小心地从开放性关节中取出并转入预备的2 ml Eppendorf容器中。根据动物（牛许可证可获得）标记Eppendorf容器。本发明中必须确保在关节的制备过程中血液不进入关节间隙。如果是这种情况，滑膜液将变成微红，因而必须弃去。滑膜液基本上非常粘且透明，颜为淡黄。切除以及滑膜液的目测分析（macroscopic analysis）都记录在案。

为了检查个别化合物的稳定性，将四种不同的牛滑膜液混于一池。为此目的，使用每SF约1ml。在5ml玻璃容器中直接调配该混合物。将SF充分地，但小心地混合。在此不应当有气泡或泡沫生成。为此目的，在最低的速度下利用涡流仪。在1μM的初浓度下（除非另有要求）测试待测化合物。在加入物质后，再次将该批充分地且小心地混合。为了目视监测，将所有SF批次拍照，并将相应实验的图片编入eLabBio文档内。附图1作为例子显示此类型的照片文档。将这些批次在保温箱中在37℃下和在7.5％CO中温育48h。

3.)

取样按照预先确定的时间进行（除非另有要求，参见下面）。将200μl的SF从每个时间的混合物中取出并直接转入到0.5ml“低结合的（low-binding）”Eppendorf容器中。为了使物质与容器塑料的相互作用最小化使用“低结合的”Eppendorf容器。已将200μl的乙腈引入Eppendorf容器中，使此后形成SF的1+1混合物。这简化了随后的分析，但蛋白质沉淀可能在加入SF之后立即发生。对该方案应该注意这一点。在加入物质之后立即采取0h样品。该对应于稳定性计算中的100％值。理想地，这里所采用的浓度应当恢复。样品可在-20℃下冷冻。

·0h

·6h

·24h

·48h。

所用的阴性对照为不含物质的SF。所用的阳性对照为含1μM物质的SF。这对应于0h值因而为100％稳定性。

将样品于-20℃下贮存在“低结合的”Eppendorf容器内，随后定量测量样品。

在图中画出所测得的浓度（ng/ml）对时间的曲线(GraphPad Prism®)。在此测定物质的百分比稳定性。所使用的100％值为在时间0h时SF中的初值。数据以各自的实验编号存放在eLabBio中并报告在MSR数据库中（在相应的温育时间之后以百分比稳定性）。

所有测量的化合物保持稳定。

实施例9：鉴定肾素抑制活性的体外荧光试验

为了鉴定肾素调节剂的活性，用载有荧光基团Edans（=5-(氨基乙基)氨基萘磺酸酯）的合成肽在Greiner 384-孔微量滴定板中进行连续的酶试验，该荧光基团可通过从在相同分子上的Dabcyl(4'-二甲基氨基偶氮苯-4-甲酸酯)基团的能量转移而淬灭。肽类底物被肾素裂解导致荧光强度增强。为了测定物质的效能，将在该物质的存在下荧光强度的时间依赖性增强与在缺少物质下时间依赖性的荧光增强比较。所用的参比物为肾素抑制剂2（Z-Arg-Arg-Pro-Phe-His-Sta-Ile-His N-Boc-Lys甲基酯Z）（Sigma-Aldrich）。所用的底物为肾素FRET底物I (DABCYL - g - Abu - Ile - His - Pro - Phe - His - Leu - Val - Ile -His - Thr - EDANS) (Anaspec, Fremont CA)。所用的酶是终浓度为10nM的重组人肾素（Proteos, Kalamazoo, MI）。试验在50mM Mops缓冲液，1.5％(v/v)的DMSO，0.1％(w/v)的Igepal® pH7.2，0.5％(w/v)的BSA中进行。将2μl的具有连续稀释的物质浓度的每种物质溶液各自加入到4μl的肾素溶液中并在室温下温育15min。通过添加4μl的底物溶液（终浓度5μM）开始反应。在采用Envision多标签读数器（Perkin Elmer）进行起点荧光测量（激发波长340nm/发射波长495nm）之后，将反应于37℃温育60min。随后通过测定在495nm（激发波长340nm） 下荧光强度的增强来测量在反应时间期间裂解的肽片段的量。

结果：所有测试的化合物具有肾素选择性>30μM的IC。

实施例10：注射小瓶

用2N盐酸将100g的式I化合物和5 g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水中的溶液调至pH6.5，在无菌条件下过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含5 mg的式I化合物。

实施例11：溶液

溶液由1g的式I化合物，9.38g的NaHPO2HO，28.48g的NaHPO·12HO和0.1g的苯扎氯铵在940ml的重蒸馏水中制备。将pH调至6.8，将溶液补足至1 l并通过辐射杀菌。此溶液可以以滴眼剂的形式使用。

实施例12：软膏

将500mg的式I化合物与99.5g的凡士林在无菌条件下混合。

实施例13：安瓿

将1kg的式I化合物在60 l重蒸馏水中的溶液在无菌条件下过滤，转入安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含10 mg的式I化合物。