作为RORγ抑制剂的四氢-四唑并[1，5-a]吡嗪

作为RORγ抑制剂的四氢-四唑并[1，5-a]吡嗪

发明领域

本发明涉及四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪。这些化合物可用于抑制维甲酸相关孤儿受 体γ(RORγ，ROR-γ)以及用于预防和/或受RORγ活性影响的医学疾病。

发明背景

维甲酸相关孤儿受体(RORs)构成用作配体依赖性转录因子的核受体(NRs)的亚家族。 ROR家族包括三个成员，即，RORα(ROR-α；NR1F1)、RORβ(ROR-β；NR1F2)和RORγ(ROR-γ； NR1F3)。它们被称作“孤儿”受体，原因是它们的内源配体还待被确定地认可。RORs表现出核 受体典型的域结构且包含N-端域、由两个锌指基序组成的高保守DNA结合域(DBD)、配体结 合域(LBD)和将DBD与LBD隔开的铰链域(A.M.Jetten等人,FrontiersinEndocrinology Diabetes(2012)4：1；L.A.Salt和T.B.Burris,TrendsinEndocrinologyandMetabolism (2012)23：619)。RORs识别并类似单体结合到DNA的特定序列(被称作ROR应答元件(ROREs)) 中，通常由在靶向基因的调节区中具有富含5’AT的突出的AGGTCA位点组成。当与该靶向基 因的启动子中的该元件结合时，ROR募集共活化剂，导致该靶向基因的转录的不断激活。

该三种ROR表现出明显的序列类似性以及在各物类之间的保守性。基于备选的启 动子用量和外显子剪接，各ROR基因产生多种同种型，所有这些同种型仅在受体的N-端区域 变化。ROR表现出组织表达的不同特性且参与各种生理过程的调节(L.A.Salt和 T.B.Burris,TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23：619)。例如，在由RORγ 1和RORγ2组成的RORγ子家族(有时也称作RORγt)中，RORγ1在许多组织中表达，包括肝 脏、脂肪、骨骼肌和肾脏，而RORγ2的表达排他地在免疫系统的数个不同的细胞类型中 (A.M.Jetten,NuclearReceptorSignaling(2009)7：1)。因此RORγ1且特别是RORγ2是多 种不同的免疫功能的重要调节剂。RORγ2在幼稚T细胞分化成产生白介素17(IL-17)的辅助 性T17细胞(Th17)的分化中起重要的作用。Th17细胞由特定的细胞因子特征定义并分泌IL- 17、IL-9、IL-21、IL-22、IL-26和CCL20(L.A.Salt和T.B.Burris,TrendsinEndocrinology andMetabolism(2012)23：619)。这些调节剂在宿主防御中以及在自身免疫性疾病中负责 数种不同的效应器功能。虽然Th17细胞在宿主防御中对抗细胞外病原体以及对抗专性细胞 内病原体起显著的作用，但是还是认为这些细胞为涉及自身免疫的主要促炎细胞 (A.M.Jetten等,FrontiersinEndocrinologyDiabetes(2012)4：1；L.A.Salt和 T.B.Burris,TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23：619；A.M.Jetten, NuclearReceptorSignaling(2009)7：1)。因为RORγ2在幼稚CD4⁺T细胞中的过表达被证 明诱导并发展这些Th17细胞，用特定的合成配体抑制RORγ已经变成药物化学的一个目标 以提供用于减少自身免疫病原体的剂。

还应当注意的是，已经表明RORγ在糖尿病、肥胖症和胰岛素抵抗的进展中起作用 (A.M.Jetten等人，FrontiersinEndocrinologyDiabetes(2012)4：1；L.A.Salt和 T.B.Burris,TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23：619；A.M.Jetten, NuclearReceptorSignaling(2009)7：1)。

L.A.Salt和T.B.Burris在TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23： 619；A.M.Jetten,NuclearReceptorSignaling(2009)7：1中描述了某些调节RORγ活性的 合成配体。这些合成配体无一为四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪。

M.Umkehrer等在TetrahedronLett.45(2004)6421公开了通过多组分反应的某些 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪的合成。特别是，其公开了7-苄基-8-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8- 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪。其未公开那些化合物的任何医药或药物用途或对RORγ的任何 活性。

发明描述

本发明的一个目的是提供用于预防和/或受RORγ活性影响的医学疾病的RORγ抑 制剂。本发明的一个具体的目的是提供用于预防和/或自身免疫疾病的这类抑制剂，所 述自身免疫疾病例如风湿性关节炎、胶原引发的关节炎(CIA)、强直性脊椎炎、全身性红斑 狼疮(SLE)、牛皮癣、特异性湿疹、炎性肠病(IBD)、克罗氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、肌萎缩侧 索硬化(ALS)、自身免疫性肝炎、肥胖症、I型和II型糖尿病、胰岛素抵抗，且特别是多发性硬 化(MS)。

意料不到的是，该目的已经通过根据式(I)的化合物解决：

其中

R¹表示-R³、-CH₂-R³或-(C＝O)-R³；

R²表示Ar²、Hetar²或C_3-7-环烷基；

R³表示Ar³、Hetar³或C_3-7-环烷基；

Ar²和Ar³彼此独立地表示具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该体系未被取 代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-7-环烷 基、-NH₂、N-(C_1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C_1-6-烷基)氨基、卤素、-O-C_1-3-亚烷基-O-；

Hetar²表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的芳族单环或双环4、5、6、7、8、9或10元 杂环，该杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C_1-6-烷基、 C_3-7-环烷基、(C_1-6-烷基)_m-芳基，其中m为0或1且芳基为具有6-10个碳原子的单环或双环芳 族烃体系，该芳族烃体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代： C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-7-环烷基、-NH₂、N-(C_1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C_1-6-烷基)氨基、卤 素；

Hetar³表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的芳族单环或双环4、5、6、7、8、9或10元 杂环，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C_1-6-烷基、 C_3-7-环烷基、(C_1-6-烷基)_n-芳基，其中n为0或1且芳基为具有6-10个碳原子的单环或双环芳 族烃体系，该芳族烃体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代： C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-7-环烷基、-NH₂、N-(C_1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C_1-6-烷基)氨基、卤 素；

或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体及前述每种的生理学上可接受 的盐，包括其以所有比率的混合物。

应当注意的是，虽然7-苄基-8-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪已经在M.Umkehrer等人的TetrahedronLett.45(2004)642有描述，且因此不作为化合物 本身要求保护，但是该化合物也可用于抑制RORγ，因此，就其在预防和/或受抑制视黄 酸相关孤儿受体影响的医学病症中的用途来考虑，为本发明的一部分。

通常来说，出现多于一次的所有残基可相同或不同，即，彼此是独立的。在上下文 中，残基和参数具有针对式(I)所指出的含义，除非明确有相反指示。因此，具体而言，本发 明涉及式(I)的化合物，其中所述残基中的至少一个具有如下所指出的优选含义之一。

本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中

R¹表示-CH₂-R³；

R²表示Ar²或Hetar²；

R³表示Ar³或Hetar³；

或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体及前述每种的生理学上可接受 的盐，包括其以所有比率的混合物。因此该实施方案包括式(I)的化合物，其中：R¹为-CH₂- Ar³且同时R²为Ar²；或R¹为-CH₂-Ar³且同时R²为Hetar²；或R¹为-CH₂-Hetar³且同时R²为Ar²；或 R¹为-CH₂-Hetar³且同时R²为Hetar²。

本发明的另一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中

R¹表示-R³、-CH₂-R³或-(C＝O)-R³，优选为-CH₂-R³；

R²表示Ar²、Hetar²或C_3-7-环烷基，优选为Ar²或Hetar²；

R³表示Ar³、Hetar³或C_3-7-环烷基，优选为Ar³或Hetar³；

Ar²和Ar³彼此独立地表示苯基，其未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的 取代基取代：C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、-N,N-(二-C_1-6-烷基)氨基、F、Cl、Br、-O-CH₂-O-和-O- CH₂-CH₂-O-；

Hetar²表示具有1或2N和/或S原子的芳族单环5或6元杂环，该体系未被取代或被一个 或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C_1-4-烷基、环丙基、苯基和-CH₂-苯基，其中该 苯基未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧 基和卤素；

Hetar³表示具有1或2N和/或O和/或S原子的芳族单环5或6元或双环8或9元杂环，该体 系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C_1-4-烷基、环丙基、苯基 和-CH₂-苯基，其中该苯基未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代： C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和卤素；

或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体及前述每种的生理学上可接受 的盐，包括其以所有比率的混合物。

Ar²优选地表示：苯基，其未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代 基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、叔丁氧基、-N,N-(二甲基)氨基、F、Cl、Br、-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O-；更优选地， Ar²选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-(异丙基)-苯基、4-甲氧基-苯基、2,5-二甲氧 基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(正丁氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基- 苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、 3,5-二氟-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基、苯并[1, 3]二氧杂环戊烯-5-基。

优选地，Hetar²表示选自以下的杂环：吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、吡唑-4- 基，其中该杂环未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：苯基、- CH₂-苯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基。甚至更优选Hetar²选自吡啶-2-基、吡啶-4- 基、噻吩-2-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基、3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-苯 基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、1-苄基-3-(异丙基)- 1H-吡唑-4-基、1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基。

Ar³优选地表示苯基，其未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代 基取代：甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-N,N-(二甲基)氨基、F、Cl、Br或-O-CH₂-O-。更优 选地，Ar³选自苯基、3-甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2, 5-二甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、2-氟- 苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、3-氯-苯基、 4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基。

优选Hetar³表示选自以下的杂环：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、 噻吩-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，其中该杂环未被 取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：苯基、-CH₂-苯基、甲基、乙基、 异丙基。甚至更优选Hetar³选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-甲基-呋喃-2-基、噻吩-2-基、1- 甲基-1H-吡唑-3-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H- 吡唑-4-基、1-苄基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、2H-吡唑-3-基、吡 唑并[1,5-a]吡啶-3-基。

本发明的一个特别的实施方案包括根据式(I)的化合物，其中

R¹表示-CH₂-R³；

R²表示Ar²；

R³表示Ar³；

Ar²选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-(异丙基)-苯基、4-甲氧基-苯基、2,5-二 甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(正丁氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基) 氨基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟- 苯基、3,5-二氟-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；优 选地选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-(异丙基)-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(正 丁氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,5-二氟-苯基、3,5-二 氟-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；和

Ar³选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、2-氟-苯基、 3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、苯 并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基；优选地选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、3-氟-苯基、 4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、3-氯-苯基、3-溴-苯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基。

本发明的另一个特别的实施方案包括根据式(I)的化合物，其中

R¹表示-CH₂-R³；

R²表示Ar²；

R³表示Hetar³；

Ar²选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-(异丙基)-苯基、4-甲氧基-苯基、2,5-二 甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(正丁氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基) 氨基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟- 苯基、3,5-二氟-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；优 选地选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-(异丙基)-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(正 丁氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,5-二氟-苯基、3,5-二 氟-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；和

Hetar³选自吡啶-4-基、噻吩-2-基、1-苄基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡 唑-4-基、2H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；优选地为噻吩-2-基(噻 吩-2-基)。

本发明的再一个特别的实施方案包括根据式(I)的化合物，其中

R¹表示-CH₂-R³；

R²表示Hetar²；

R³表示Ar³；

Hetar²选自噻吩-2-基、3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡 唑-4-基、1-苄基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基；优选地 为1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基；

Ar³选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、2-氟-苯基、 3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、苯 并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基；优选地选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、3-氟-苯基、 4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、3-氯-苯基、3-溴-苯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基。

本发明的另一个特别的实施方案包括根据式(I)的化合物，其中

R¹表示-CH₂-R³；

R²表示Hetar²；

R³表示Hetar³；

Hetar²选自噻吩-2-基、3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡 唑-4-基、1-苄基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基；优选地 为1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基；

Hetar³选自吡啶-4-基、噻吩-2-基、1-苄基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡 唑-4-基、2H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；优选地为噻吩-2-基(噻 吩-2-基)。

应当注意的是，本发明的化合物在式(I)的四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪环8位的碳原 子处带有立构中心；已经在式(I)*中用星号(*)表示：

因此根据式(I)的化合物在该立构中心处表现出两种不同的构型，即，(R)-构型和(S)- 构型。因此，本发明的化合物可以式(R)-(Ia)和(S)-(Ia)的两种对映异构体的外消旋(1:1) 混合物形式存在。

式(I)的化合物还可以这样的混合物形式存在，其中对映异构体(R)-(Ia)或(S)- (Ia)中的一者过量于另一者，例如70:30,80:20,90:10,95:5等，或者甚至以对映异构纯的 形式存在。还应当指出，已经为外消旋状态(即为外消旋体)的本发明的化合物对RORγ具有 药学活性且因此可用于本发明，式(R)-(Ia)和(S)-(Ia)的两种对映异构体之一可比其光学 镜像体活性更高。在本发明的一个特别的实施方案中，式(Ia)化合物的式(R)-(Ia)的立体 异构体和式(Ia)化合物的式(S)-(Ia)的立体异构体以至少90份的(R)-(Ia)比不超过10份 的(S)-(Ia)的(R)-(Ia)与(S)-(Ia)的比率存在，优选至少95(R)-(Ia)比不超过5(S)-(Ia)， 更优选至少99(R)-(Ia)比不超过1(S)-(Ia)，甚至更优选至少99.5(R)-(Ia)比不超过0.5 (S)-(Ia)。在本发明的另一个特别的实施方案中，式(Ia)化合物的式(S)-(Ia)的立体异构 体和式(Ia)化合物的式(R)-(Ia)的立体异构体以至少90份的(S)-(Ia)比不超过10份的 (R)-(Ia)的(S)-(Ia)与(R)-(Ia)的比率存在，优选至少95(S)-(Ia)比不超过5(R)-(Ia)， 更优选至少99(S)-(Ia)比不超过1(R)-(Ia)，甚至更优选至少99.5(S)-(Ia)比不超过0.5 (R)-(Ia)。

可通过本领域已知的常用方法获得式(R)-(Ia)和(S)-(Ia)的富集或纯立体异构 体，且这些方法见述于下文。用于获得富集或纯立体异构体的一种具体的办法为使用手性 柱材料的制备型柱谱，例如HPLC或SFC。

优选地，本发明的化合物选自：

7-(2,5-二甲氧基-苄基)-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2-氟-苄基)-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-环己基甲基-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑 并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(3-溴-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(2,3-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-溴-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-溴-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪

8-(3-溴-苯基)-7-环己基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-溴-苯基)-7-(2,3-二氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪

8-(2,5-二甲氧基-苯基)-7-(4-异丙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,5-二甲氧基-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢- 四唑并[1,5-a]吡嗪

{4-[7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺

[4-(7-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8- 基)-苯基]-二甲基-胺

{4-[7-(2,5-二氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基- 胺

{4-[7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺

{4-[7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪- 8-基]-苯基}-二甲基-胺

[4-(7-环己基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-苯基]-二甲基-胺

{4-[7-(2,3-二氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基- 胺

8-(2-氟-苯基)-7-(4-异丙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2-氟-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

{4-[8-(2-氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯基}-二甲基-胺

7-(2,5-二氟-苄基)-8-(2-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2-氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪

7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-间-甲苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

[4-(8-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基)- 苯基]-二甲基-胺

8-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7, 8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

{4-[8-(2,5-二氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯基}-二甲 基-胺

8-(2,5-二氟-苯基)-7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2,5-二氟-苄基)-8-(2,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,5-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,5-二氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑 并[1,5-a]吡嗪

7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

{4-[8-(3-氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯基}-二甲基-胺

7-(2,5-二氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(4-氯-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪

7-(2,3-二氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-氯-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-乙氧基-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑 并[1,5-a]吡嗪

7-环己基甲基-8-(4-乙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2,3-二氟-苄基)-8-(4-乙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(4-溴-苄基)-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-噻吩-2-基-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

7-环己基甲基-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2,3-二氟-苄基)-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪

7-(4-溴-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

7-(4-氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

7-(2,5-二甲氧基-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑 并[1,5-a]吡嗪

{4-[8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲 基]-苯基}-二甲基-胺

7-(2-氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

7-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7, 8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2,5-二氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪

7-(4-乙氧基-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪

8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5, 6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2,3-二氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪

8-环己基-7-(4-异丙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-环己基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

[4-(8-环己基-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-二甲基-胺

8-环己基-7-(4-乙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-环己基-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-环己基-7-环己基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(2,3-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,3-二氟-苯基)-7-(2,5-二甲氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

{4-[8-(2,3-二氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯基}-二甲 基-胺

8-(2,3-二氟-苯基)-7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2,5-二氟-苄基)-8-(2,3-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,3-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,3-二氟-苯基)-7-(4-乙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,3-二氟-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,3-二氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑 并[1,5-a]吡嗪

7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2,3-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2,4-二甲氧基-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(3-溴-苯基)-[8-(3-氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-甲酮

8-(4-氟-苯基)-7-吡啶-3-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-氟-苯基)-7-吡啶-4-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-氟-苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-甲基-苄基)-8-吡啶-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-甲基-苄基)-8-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(4-乙基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(4-氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-间-甲苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-氟-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(3-溴-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑 并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-氯-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2,5-二甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(4-丁氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-异丙氧基-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-间-甲苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(3,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-丁氧基-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(4-异丙基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-甲基-苄基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-氯-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(3,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(2,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

{4-[7-(3-溴-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺

7-(3-溴-苄基)-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(2,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(2,3-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-环己基-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(4-乙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-氟-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-氟-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-乙氧基-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(2-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-异丙氧基-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3,5-二氟-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-氟-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

{4-[7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺

7-苄基-8-苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,5-二甲氧基-苯基)-7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

二甲基-{4-[7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-胺

8-(4-丁氧基-苯基)-7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并 [1,5-a]吡嗪

7-(4-氟-苄基)-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并 [1,5-a]吡嗪

8-(4-乙氧基-苯基)-7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(2,5-二甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,4-二氟-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2-氟-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-氯-苯基)-7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-苯基-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,5-二氟-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(2,5-二甲氧基-苯基)-7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(4-异丙氧基-苯基)-7-(5-甲基-furan-2-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

7-(3-氯-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

8-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

8-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

7-(4-氟-苄基)-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(3-甲氧基-苄基)-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(4-氯-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

{4-[7-(4-异丙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲 基-胺

7-苄基-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-苄基-8-(4-乙基-苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(2H-吡唑-3-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并 [1,5-a]吡嗪

8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基-5,6,7,8-四 氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四 氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8- 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(1,3,5-tri甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6, 7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

7-(2-氯-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

8-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

8-(1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四 氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

8-(1-苄基-3-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

7-(3-溴-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

[4-(7-苄基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-苯基]-二甲基-胺

(R)-7-苄基-8-(4-乙基-苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(S)-7-苄基-8-(4-乙基-苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(R)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并 [1,5-a]吡嗪

(S)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并 [1,5-a]吡嗪

(R)-7-(3-溴-苄基)-8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(S)-7-(3-溴-苄基)-8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(R)-7-(3-溴-苄基)-8-间-甲苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(S)-7-(3-溴-苄基)-8-间-甲苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(S)-7-苄基-8-(4-乙基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(R)-7-苄基-8-(4-乙基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(R)-7-苄基-8-(4-丁氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(S)-7-苄基-8-(4-丁氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(R)-8-(4-氟-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(S)-8-(4-氟-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(S)-7-(4-氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

(R)-7-(4-氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪,

或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体及前述每种的生理学上可接受 的盐，包括其以所有比率的混合物。

在本发明的上下文中，“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)原子。优选 地，“卤素”是指-F、-Cl或-Br。

在本发明的上下文中，短语“具有6-10个碳原子的芳族烃体系”是指具有6、7、8、9或10个形成体系的核心结构的碳原子的芳族烃残基；术语“芳基”用作术语“芳族烃体系”的同义词。优选地，“芳族烃体系”和“芳基”为单环的并且包含6个碳原子，即，为苯基部分，或为二环的并且包含10个碳原子，例如，为萘基或基部分。在本发明的上下文中，芳族烃体系即芳基最优选为苯基部分。具有6-10个碳原子的芳族烃体系即芳基可未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代，这意味着在被一个取代基取代的情况下，连接到芳族烃体系的碳原子之一的1个H原子被非氢取代基或基团置换，而在被多于一个取代基(2、3、4个或更多，优选2或3个，更优选2个)取代的情况下，连接到芳族烃体系的碳原子的多个H原子被相同或不同的取代基或基团置换。为了本发明的目的，所述取代基独立地选自：C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-7-环烷基、-NH₂、N-(C_1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C_1-6-烷基)氨基、卤素、-O-C_1-3-亚烷基-O-，所有这些如本文中所定义。应当理解的是，在被“-O-C_1-3-亚烷基-O-”取代时，2个H原子被该取代基置换且该取代基的氧原子之一连接于芳族烃体系的第一个碳原子而另一个氧原子连接于其第二个碳原子；优选地，这两个碳原子彼此相邻。优选地，“具有6-10个碳原子的芳族烃体系”即“芳基”为苯基，其未被取代或被1个或2个相同或不同的上述取代基取代。

在本发明的上下文中，术语“杂环”或“杂环基”在其最通常的含义中是指单环或多 环体系，该体系具有j个环原子，j为3-20的整数，并且包含(j-k)个碳原子和k个杂原子，k为 1-7的整数；且k<j。该杂原子选自N和/或S和/或O。该环体系可未被取代或被一个或多个相 同或不同的取代基取代。其可为饱和的、不饱和的(意味着环原子之间的一个或多个键为双 键或三键，优选为双键)或芳族的(也称作杂芳族的)。优选地，j为3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13或14，且k为1、2、3、4、5或6。更优选地，j为5、6、7、8、9或10，且k为1、2、3、4或5。此外，优 选地，所述杂环为单环、双环或三环体系，更优选为单环或二环体系。通常而言，这类杂环可 通过其任何环原子与本文所述的任何化合物、取代基、残基、部分或基团连接。适合的非芳 族“杂环”的实例有吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂基、噁 二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、 吲哚啉基、吲哚啉基甲基、咪唑烷基、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷基。适合的芳族“杂环”(也称 作“杂芳基”)的实例有呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲哚啉 基、吲嗪基、吲哚基、异苄基呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl)、异喹啉基 (isoquinolyl)、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪 基、2,3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、基、吡 啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基 (quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基 (thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、三唑基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪 唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔 唑基、肉啉基、二苯并呋喃基、四唑并吡嗪基。

为了本发明的目的，“烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17或18个碳原子的脂族饱和烃基团。所述烷基可为直链或支链的。任选地，烷基的1、2或 3个氢原子可彼此独立地被以下基团置换：卤素、-OH、C_1-6-烷氧基、氰基、硝基、氨基、N- (C_1-6-烷基)-氨基和/或N,N-di-(C_1-6-烷基)-氨基。烷基的1个或2个-CH₂-基团(但非末端- CH₃基团)也可彼此独立地被-O-、-SO₂-、-NH-或-N(CH₃)-置换，应当理解，彼此直接连接的两 个-CH₂-基团不同时被任何这些二价基团所置换(因此，例如，不包含-O-O-或-NH-NH-基 团)。“烷基”的实例特别有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、 正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基；三氟甲 基、-CH₂CF₃、-CHFCHF₂、-(CH₂)₃-OH、-(CH₂)₂CH(OCH₃)CH₃、-(CH₂)₂-CN、-(CH₂)₃-NH₂、-(CH₂)₆- NHCH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₂N(CH₂CH₃)₂；-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂CH₃、-(CH₂)₃-SO₂-CH₃、-(CH₂)₄-NH-CH₃、- (CH₂)₂-NH(CH₃)-CH₂CH₃。

在本发明的上下文中，“C_1-6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子并且为直链或 支链的烷基部分。任选地，C_1-6-烷基基团的1、2或3个氢原子可各自独立地被以下基团置换： 卤素、-OH、C_1-6-烷氧基、氰基、硝基、氨基、N-(C_1-6-烷基)-氨基和/或N,N-二-(C_1-6-烷基)-氨 基。C_1-6-烷基基团的1个-CH₂-基团(但非末端-CH₃基团)可被以下基团置换：-O-、-SO₂-、-NH- 或-N(CH₃)-。“C_1-6-烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己 基。术语“C_1-4-烷基”包括具有1、2、3或4个碳原子并且为直链或支链的烷基；其包括但不限 于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。优选地，“烷基”是指“C_1-6- 烷基”，最优选“C_1-4-烷基”。

在本发明的上下文中，术语“C_1-6-烷氧基”是指通过其氧原子连接到本文所述的任 何化合物、取代基、残基、部分或基团的–O-C_1-6-烷基基团，其中“C_1-6-烷基”如本文所定义， 应当理解，C_1-6-烷基基团中的1个-CH₂-基团(但非末端CH₃基团且非与烷氧基-O-相邻的- CH₂-(对于-SO₂-除外))可任选被以下基团置换：-SO₂-、-NH-或-N(CH₃)-。“C_1-6-烷氧基”的实 例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己 氧基。优选的实例有甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基。

在本发明的上下文中，术语“C_3-7-环烷基”是指具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和单 环或双环烃基(脂环基团)。优选地，所述环烷基为单环的。与本文所述的任何化合物、取代 基、残基、部分或基团的连接可通过该环烷基基团的任何可能的环成员来实现。该环烷基部 分可未被取代或被1或2个C_1-6-烷基和/或C_1-6-烷氧基基团取代。优选地，所述环烷基部分未 被取代。适合的C_3-7-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 二环[2.2.1]己烷基、二环[2.2.2]庚烷基。C_3-7-环烷基的优选的实例有环丙基和环己基，特 别是环丙基。

在本发明的上下文中，术语“N-(C_1-6-烷基)氨基”是指这样的氨基，其中与氮原子 连接的H原子之一被如本文所定义的C_1-6-烷基所置换。类似地，术语N,N-(二-C_1-6-烷基)氨 基是指这样的氨基，其中与氮原子连接的两个H原子被如本文所定义且不同或相同(优选相 同)的C_1-6-烷基所置换。优选地，C_1-6-烷基未被取代。应当理解，N-(C_1-6-烷基)氨基基团和N, N-(二-C_1-6-烷基)氨基基团分别通过其氮原子连接于如本文所述的任何化合物、取代基、残 基、部分或基团。

为了本发明的目的，在术语“(C_1-6-烷基)_m-芳基”和“(C_1-6-烷基)_n-芳基”中，“(C_1-6- 烷基)”和“芳基”具有与本文上下文中所定义的相同含义。优选地，在“(C_1-6-烷基)_m-芳基” 和“(C_1-6-烷基)_n-芳基”中的芳基分别为具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，所述 芳族烃体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C_1-6-烷基、 C_1-6-烷氧基、C_3-7-环烷基、-NH₂、N-(C_1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C_1-6-烷基)氨基、卤素；最优选 地，为未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：C_1-6-烷基、 C_1-6-烷氧基和卤素。m和n各自独立地为0或1，优选为0。

在本发明的上下文中，术语“-O-C_1-3-亚烷基-O-”中的术语“亚烷基”是指包含1、2 或3个碳原子的二价饱和脂族残基。“-O-C_1-3-亚烷基-O-”可例如为-O-CH₂-O-、-O-CH₂CH₂- O-、-O-CH₂CH₂CH₂-O-或-O-C(CH₃)₂-O-。优选地，其为-O-CH₂-O-或-O-CH₂CH₂-O-。

在本发明的上下文中，术语“未被取代的”是指相应的基团(radical)、基团 (group)或部分(moiety)不具有非H的取代基；术语"取代的"是指相应的基团(radical)、基 团(group)或部分具有一个或多个取代基。在基团具有多个即至少两个取代基且规定了各 种取代基的选择的情况下，各取代基各自独立地选择且不必相同。

众所周知，原子可能具有与自然界中通常存在的该原子的原子质量或质量数不同 的原子质量或质量数。容易市售获得并可通过公知方法并入本发明的化合物中的同位素的 实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别为例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、 ³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。更重同位素尤其是氘(²H)并入本发明的化合物中，由于这种同位素标记 化合物的较高代谢稳定性而具有优点。较高代谢稳定性直接意味着体内半衰期延长或 较低的剂量。因此，在如本发明的化学化合物中所用的原子H、C、N等的定义中包括这些同位 素。

本发明的化合物可以是前药化合物的形式。“前药”和“前药化合物”是指在活体内 的生理条件下例如通过氧化、还原、水解等(它们各自在有酶或在没有酶参与下进行)转化 成本发明的生物活性化合物的衍生物。前药的实例有下述化合物：其中本发明的化合物中 的氨基被酰化、烷基化或磷酸化，例如二十烷酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基， 或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧 基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择 性地向靶和/或向细胞的胞质溶胶递送药物的载体分子(例如肽)形成二硫桥键。这些化合 物可以由本发明的化合物根据公知方法制备。前药的其他实例是下述化合物：其中本发明 的化合物中的羧酸酯例如被转化成烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧基甲基酯、亚麻酰基- 酯。

术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂(优选药学上可接受的溶剂)的加成形 式，其含有化学计算量或非化学计算量的溶剂。一些化合物具有在结晶固态中截留固定摩 尔比的溶剂分子由此形成溶剂合物的趋势。如果该溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合 物，例如单-或二水合物。如果该溶剂是醇，则所形成的溶剂合物是醇化物，例如甲醇化物或 乙醇化物。如果该溶剂是醚，则所形成的溶剂合物是醚合物，例如乙醚合物。

式(I)的化合物可具有一个或多个手性中心。它们可因此以各种对映体形式存在 并且为外消旋或任选的活性形式。为了本发明的目的，本发明因此还涉及这些化合物的光 学活性形式、对映体、外消旋物、非对映体，统称为：立体异构体。由于本发明的化合物的外 消旋物或立体异构体的药物活性可能不同，可能希望使用特定的立体异构体，例如一种特 定的对映体或非对映体。在这些情况中，作为消旋物获得的(或者甚至作为其中间体获得 的)本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的化学或物理手段分离成立体异构(对映 体、非对映体)化合物。可用来获得富含形式或纯形式的本发明的化合物的一种或多种特定 立体异构体的另一种方法采用了立体选择性合成程序，例如，采用在立体异构方面富含或 纯形式的原料(例如使用带有手性中心的特定原料的纯或富(R)-或(S)对映体)或利用手性 试剂或催化剂(特别是酶)。

因此，例如，具有一个或多个手性中心并且以外消旋物或者对映体或非对映体的 混合物形式存在的本发明的化合物可通过本身已知的方法分馏或拆分成其光学纯或富异 构体，即对映体或非对映体。本发明混合物的分离可通过以下方法来进行：谱法(例如在 手性或非手性相中的柱分离)，或通过从任选光学活性的溶剂中重结晶，或通过使用光学活 性的酸或碱，或通过用光学活性的试剂(例如光学活性的醇)衍生化并随后消除该基团。

在本发明的上下文中术语“互变异构体”是指可以互变异构形式存在并表现出互 变异构性的本发明的化合物；例如，羰基化合物可以其酮形式或其烯醇形式存在并且表现 出酮-烯醇互变异构。这些互变异构体可以其相应的形式存在，例如酮形式或烯醇形式，或 作为其混合物存在，且单独地和作为任何比率的混合物一起要求保护。这同样适用于顺式/ 反式异构体、E/Z异构体、构象异构体等。

本发明的化合物可以为药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、或药学上 可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物的形式。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的的碱或酸(包括无机碱或酸和有 机碱或酸)制成的盐。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明 还包含它们相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形 式存在，并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更 确切实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺)或氨基 酸的盐。含有一个或多个碱性基团(例如可以质子化的基团)的本发明的化合物可以以盐形 式存在，并可根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包 括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、磺基乙酸、三氟 乙酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、碳酸、甲酸、丙酸、特戊酸(pivalicacid)、 二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、扑酸、扁桃酸、氨基 磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、牛黄胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷 氨酸或天冬氨酸和本领域技术人员已知的其他酸。特别是形成的盐有盐酸盐、氯化物、氢溴 酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢 盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒 石酸盐、苹果酸盐、扑酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天 冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，由本发明的化合物形成的盐的化学剂量可为整数或1的非整数 倍。

如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除所提到的盐形式外, 本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获 得，例如通过在溶剂或分散剂中使这些与有机或无机酸或碱接触，或通过与其他盐阴离子 交换或阳离子交换。本发明还包括由于低生理学相容性而并不适合直接用于药品但可例如 用作化学反应或药学上可接受的盐的制备中的中间体的本发明的化合物的所有盐。

因此，本发明还包括以下各项：

(a)所述化合物的所有立体异构体或互变异构体，包括其以所有比率的混合物，

(b)所述化合物的前药，或这些前药的立体异构体或互变异构体，

(c)所述化合物和在(a)和(b)中提到的各项的药学上可接受的盐，

(d)所述化合物和在(a)、(b)和(c)中提到的各项的药学上可接受的溶剂合物。

应当理解的是，在上下文中所有提到化合物均意指包括这些项目，特别是所述化 合物的药学上可接受的溶剂合物、或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物。

此外，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式(I)的化合物或 其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体及前述每种的生理学上可接受的盐， 包括其以所有比率的混合物，以及药学上可接受的载体，其中R¹和R²如上定义。

为了本发明的目的，术语“药物组合物”是指这样的组合物或产物，其包含一种或 多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分，以及直接或间接地由任何两种或更多种 所述成分的组合、复合或聚集或由一种或多种所述成分的离解或由一种或多种所述成分的 其他类型反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括通过混合至少 一种本发明的化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。

所述药物组合物包括适合经口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉 内)、经眼(眼药)、肺部(经鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物，尽管在任何给定情况下最 合适的途径取决于的病症的性质和严重性和活性成分的性质。它们可便利地以单位剂 型呈现并通过药物领域中公知的任何方法制备。

本发明的药物组合物可另外包含一种或多种其他化合物作为活性成分(药物)，例 如一种或多种本发明的其他化合物。在一个特别的实施方案中，所述药物组合物还包含第 二活性成分或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体及前述每种的生理学上 可接受的盐，包括其以所有比率的混合物，其中该第二活性成分不是式(I)的化合物，其中 R¹和R²如上所定义；优选地，该第二活性成分为可用于、预防、抑制和/或缓解本发明的 化合物也针对并且在上下文中列出的医学病症或病理。两种或更多种活性成分或药物的这 种组合比单独的药物或活性成分更安全或更有效，或者该组合比基于单个药物的加和性质 所预期的更安全或更有效。可通过常规使用的路线和量与本发明的化合物同时或序贯给予 这类其他的一种或多种药物。当本发明的化合物与一种或多种其他药物或活性成分同时使 用时，优选包含这类一种或多种其他药物和本发明的化合物的联用产品，也称作“固定的药 剂组合”。然而，联合疗法还包括这样的疗法，其中本发明的化合物和一种或多种其他药物 以不同的重叠方案给予。考虑到，当与其他活性组分联用时，本发明的化合物或该其他活性 成分或两者可在比当各自单独使用时更低的剂量下有效地使用。因此，本发明的药物组合 物包括那些组合物，其除了本发明的化合物之外，还包含一种或多种其他活性成分。

可与本发明的化合物联用(要么单独给予，要么在相同的药物组合物中给予)的其 他活性物质(成分，药物)的实例包括但不限于下面所列出的化合物类型和具体化合物：糖 皮质激素(Glucocorticoides)、甲基强的松龙、β干扰素(betainterferone)、乙酸格拉替 雷(glatirameracetate)、免疫球蛋白(immunoglobulines)、那他珠单抗(natalizumab)、芬 戈莫德(fingolimod)、米托蒽醌(mitoxantrone)、咪唑硫嘌啉(azathioprine)、环磷酰胺 (cyclophosphamide)、富马酸二甲基酯。

在本发明的另一个方面，提供了包含有效量的至少一种本发明的化合物的药 物组合物。

在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含至少一种选自以下的其他化合 物：生理学上可接受的赋形剂、助剂(auxiliaries)、佐剂(adjuvants)、稀释剂、载体和/或 非本发明化合物的其他药物活性物质。

本发明的进一步的实施方案为用于制造所述药物组合物的方法，其特征在于，一 种或多种根据本发明的化合物和一种或多种选自固体、液体或半液体助剂(auxiliaries)、 佐剂(adjuvants)、稀释剂、载体和/或非本发明化合物的药物活性剂的化合物转化为适当 的剂型。

在本发明的另一个方面，提供了套装或药盒，其包含有效量的至少一种本发 明的化合物和/或至少一种如本文所述的药物组合物和有效量的至少一种非本发明化 合物的其他药学活性物质。优选地，该套装或药盒包含以下各物的单独包装：

a)有效量的式(I)的化合物或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体及 前述每种的生理学上可接受的盐，包括其以所有比率的混合物，其中R¹和R²如上文所限定； 和

b)有效量的其他活性成分，该另一种活性成分不是式(I)的化合物，其中R¹和R²如上文 所限定。

本发明的药物组合物可通过实现其预期目的的方法来给予。例如，可通过口服、胃 肠外、局部、经肠、静脉内、肌肉内、经吸入、经鼻、关节内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮 肤或经颊路径。交替地或同时地，可通过口服路径给予。给予剂量取决于接受者的年龄、健 康和体重、同时的种类(如果有的话)、频率和所需效果的性质。优选胃肠外给予。 特别优选口服给予。

适合的剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、锭剂、半固体剂、散剂、颗粒剂、栓剂、 油膏、乳膏、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、带剂、滴眼剂、溶液、糖浆、气雾剂、混悬 剂、乳液，其可根据本领域已知的方法生产，例如如下所述。

片剂：将活性成分和助剂混合，将所述化合物压成片剂(直接压制)，任选在压制之 前使混合物的一部分形成颗粒。

胶囊：将活性成分与助剂混合以获得可流动的粉末，任选使该粉末形成颗粒，将粉 末/颗粒填充到开口胶囊中，并将该胶囊加盖。

半固体(油膏、凝胶、乳膏)：将活性成分溶解/分散在水性载体或脂肪载体中；随后 将水/脂肪相与补充的脂肪/水相混合，均化(仅对于乳膏)。

栓剂(直肠用和阴道用)：将活性成分溶解/分散于加热液化的载体中(直肠用栓剂 的载体材料通常为蜡；阴道用栓剂的载体通常为凝胶剂的加热溶液)，将所述混合物浇铸成 栓状，退火并从模具中取出栓剂。

气雾剂：将活性剂分散/溶解在推进剂中，将所述混合物装瓶到雾化器中。

一般而言，用于生产药物组合物和/或药物制剂的非化学路线包括本领域公知的 在适合的机械装置上的加工步骤，这些适合的机械装置将本发明的一种或多种化合物转化 成适用于给予需要该的患者的剂型。通常，将一种或多种本发明的化合物转化为这类 制剂包括加入一种或多种选自载体、赋形剂、助剂和非本发明化合物的药物活性成分的化 合物。适合的加工步骤包括但不限于组合、研磨、混合、粒化、溶解、分散、均化、流延和/或压 制相应的活性和非活性成分。用于进行所述加工的机械装置为本领域所公知，例如来自 Ullmann'sEncyclopediaofIndustrialChemistry第5版。关于这点，活性成分优选为至 少一种本发明的化合物和任选的表现出有价值的药学性质的非本发明化合物的一种或多 种另外的化合物，优选本申请中公开的非本发明化合物的那些药学活性剂。

特别适合口服使用的有片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、果汁剂或 滴剂，适合直肠使用的有栓剂，适合胃肠外使用的有溶液剂，优选基于油的溶液剂或水溶液 剂，还有混悬剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的有油膏、乳膏或散剂。本发明的化合物还可 冷冻干燥且得到的冷冻干燥物用于制备注射制剂。所提到的制剂可经过灭菌和/或包含助 剂，例如乳化剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、燃 料、香料和/或多种另外的活性成分，例如一种或多种维他命。

适合的赋形剂为有机或无机物质，其适合用于经肠(例如口服)、胃肠外或局部给 予，且不与本发明的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚亚乙基二醇、甘油三 乙酸酯、明胶、糖(例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇)或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、 马铃薯淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙(磷酸三钙或磷酸氢钙)、硬脂酸镁、滑石、明胶、黄蓍 胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或凡士林。

如果需要，可以加入崩解剂，例如上述淀粉以及还有羧甲基淀粉、交联的聚乙烯基 吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。佐剂包括但不限于流动调节剂和润滑剂， 例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚亚乙基二醇。糖锭 剂的芯提供有适合的包衣，如果需要的话，包衣耐胃液。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液， 其可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚亚乙基二醇和/或二氧化钛、虫胶溶 液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的包衣或提供赋予长效优势的剂型， 片剂、糖锭剂或丸剂可包含内部制剂成分和外部制剂成分，后者为包封前者的形式。这两种 成分可通过肠溶层分开，肠溶层用来耐受胃内的崩解，并且让内部成分完整地进入十二指 肠即缓释。各种材料可用于这类肠溶层或包衣，例如可使用包括许多聚合型酸和聚合型酸 与例如虫胶、乙酰基醇、适合纤维素制剂(例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素或 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的溶液的这类材料的混合物。可将染料或颜料加入片剂 或糖锭剂包衣中，例如用来区分或为了表征活性化合物制剂的组合。

适合的载体物质为有机或无机物质，其适用于经肠(例如口服)或胃肠外给药或局 部施用且不与该新型化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚亚乙基二醇、明胶、糖(如乳糖) 或淀粉、滑石和石油胶冻。特别是，片剂、包衣片、胶囊、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂用于经 肠给药，溶液剂(优选油性溶液或水性溶液)还有混悬液、乳剂或植入剂用于胃肠外给药，且 油膏、乳膏或散剂用于局部给药。本发明的化合物还可为冷冻干燥的，且所获得的冷冻干燥 物可例如用于生产注射制剂。

可口服使用的其他药物制剂包括由明胶制成的推入配合的胶囊，以及由明胶和增 塑剂(例如丙三醇或山梨醇)制成的密封胶囊。该推入配合的胶囊可包含颗粒形式的活性化 合物，该活性化合物可与填料(例如乳糖)、连接料(例如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂 酸镁)以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，优选该活性化合物溶解或悬浮于适合的液体， 如脂肪油或液体石蜡中。此外，可加入稳定剂。

可将本发明的新型组合物掺入液体形式中用于口服给药，该液体形式包括水溶 液、适当加香的糖浆、水性或油性混悬液和具有可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花 生油以及酏剂和类似的药用载体)的加香乳液。用于水性悬浮体的适合的分散剂或混悬剂 包括合成和天然的胶，例如黄蓍胶、刺槐胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维 素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。

用于胃肠外给药的适合制剂包括以水溶性形式(例如水溶性盐和碱性溶液)的该 活性化合物的水溶液。此外，可给予该活性化合物的混悬液(在适当的情况下为油性注射 用混悬液)。适合的亲油性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油 酸乙酯或甘油三酸酯或聚乙二醇-400(该化合物溶于PEG-400)。

水性注射用混悬液可包含增加混悬液的粘度的物质，例如包括羧甲基纤维素钠、 山梨醇和/或葡聚糖，任选地，所述混悬液还可包含稳定剂。

为了作为吸入喷剂给药，可能使用喷剂，其中活性成分要么溶解于推进剂气体或 推进剂气体混合物(例如CO₂或氯氟烃)中，要么悬浮于推进剂气体或推进剂气体混合物(例 如CO₂或氯氟烃)中。在此，该活性成分有利地以微粉化形式使用，在这种情况下，可存在一 种或多种另外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。吸入剂溶液可借助于常规吸入器来给 药。

可以直肠方式使用的可能的药物制剂例如包括栓剂，该栓剂由一种或多种活性化 合物与栓剂基质的组合组成。适合栓剂基质例如为天然或合成的甘油三酸酯或石蜡烃。此 外，还可能使用明胶直肠胶囊，该胶囊由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料例 如包括液体甘油三酸酯、聚亚乙基二醇或石蜡烃。

为了在药物中使用，本发明的化合物以药学上可接受的盐的形式。然而，其他盐可 用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物的适合的药学上可接受 的盐为在上文中描述的那些，且包括酸加成盐，所述酸加成盐例如可通过将根据本发明的 化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙 酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合来形成。此外，在本发明的化合 物带有酸性部分的情况下，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐； 碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与适合的有机碱形成的盐，例如季铵盐。

所述药物制剂可作为药物用于人用和兽用药物中。本文中所用的术语“有效量”是 指将引起组织、系统、动物或人的(例如研究人员或临床医生)所寻求的生物或药物应答的 药物或药用试剂的量。此外，术语“有效量”是指与未接受该量的对应受试者相比产生 改进的、愈合、预防或缓解疾病、病症或副作用或疾病或病症进展速率的降低的任何 量。该术语在其范围内还包括增强正常生理学功能的有效量。本发明的一种或多种化合物 的所述有效量为技术人员所熟知并可容易地通过本领域公知的标准方法来确定。

本发明的化合物和任选的其他活性物质通常类似于市售制剂给予。通常，适合的 有效的剂量在每剂量单位0.0005mg-1000mg之间的范围内，优选在0.005mg-500mg之间 的范围内，特别是在0.5mg-100mg之间的范围内。日剂量优选在约0.5mg-100mg/kg体重之 间。

那些技术人员将容易地理解，剂量水平可随着具体化合物、症状的严重性以及受 试者对副反应的敏感性而变。具体化合物中的一些比其他化合物更有效。对于给定的化合 物优选的剂量由本领域技术人员通过各种手段容易地确定。优选的手段为测定给定化合物 的生理学效力。

然而，对于个体病患的具体剂量，特别是对于个体病人的具体剂量取决于多个因 素，例如使用的具体化合物的效力、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食类型、给药时间和 路径、排泄速率、给药类型和待给药的剂型、药物组合和疗法所涉及的具体疾病的严重性。 对于个体病患的具体有效剂量可容易地通过常规试验例如由咨询或负责该处理 的医生或技师确定。

本发明的化合物对与维甲酸相关孤儿受体γ表现出药物活性。它们抑制维甲酸相 关孤儿受体γ1以及维甲酸相关孤儿受体γ2，且因此可用于、预防、抑制和/或缓解受 RORγ活性影响的医学症状或病状。因为RORγ1且特别是RORγ2为多种免疫功能的重要调 节剂，本发明的化合物特别可用于、预防、抑制和/或缓解自身免疫性疾病，例如风湿性 关节炎、胶原引发的关节炎(CIA)、强直性脊椎炎、全身性红斑狼疮(SLE)、牛皮癣、特异性湿 疹、炎性肠病(IBD)、克罗氏病,、多发性硬化(MS)、溃疡性结肠炎、哮喘、肌萎缩侧索硬化 (ALS)、自身免疫性肝炎。它们特别可用于预防且尤其是MS。它们还可用于预防和/或治 疗肥胖症、I型和II型糖尿病以及胰岛素抵抗。

可按照以下流程和实施例的程序来制备本发明的化合物，使用适当的材料，并进 一步通过以下具体实施例来例示。

并且，通过使用本文所述的程序，结合本领域的普通技能，本文要求保护的本发明 的其他化合物可容易地制备。然而，在实施例中所说明的化合物不能被认为形成被认为是 本发明的唯一物类。实施例进一步说明了制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员将 容易地理解以下制备性程序的条件和过程的已知变体可用于制备这些化合物。

用于制备本发明的化合物的原料可通过在实施例中所述的方法或者通过如在合 成有机化学文献中所描述的并为本领域技术人员公知的本身已知的方法制备，或者可通过 市售获得。

本发明还涉及制造根据式(I)的化合物或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体 或立体异构体及前述每种的生理学上可接受的盐的方法，所述方法的特征在于：

(a)使伯胺R¹-NH₂与醛R²-CHO混合；和

(b)将甲苯-4-磺酸2-异氰酸根合-乙基酯与叠氮根阴离子(N₃^-)源加入在步骤(a)中得 到的混合物中；

其中R¹和R²如上下文中所定义；然而，条件是根据本方法的7-苄基-8-(4-甲氧基苯 基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪的制造并未要求作为本发明的一部分进行保护。

根据本发明的方法可通过采用类似于在M.Umkehrer等人,TetrahedronLett.45 (2004)6421中描述的那些来施用反应条件和后处理程序来进行。该方法为一锅式合成且认 为通过所谓的4组分Ugi反应进行。流程1示出了推测的根据本发明的方法的反应机理：

流程1

优选地，叠氮根阴离子源为三甲基甲硅烷基叠氮化物。并且，四组分反应优选在惰性溶 剂中在0℃-40℃、更优选10℃-30℃、特别是室温下的反应温度下进行，该惰性溶剂例如为 醇(如甲醇、乙醇或2-丙醇或其混合物)，反应历时2小时-48小时，更优选6小时-24小时，特 别是12-18小时。

甲苯-4-磺酸2-异氰酸根合-乙基酯(3)的形成示意性地描述在流程2中：

流程2

甲酸烷基酯(优选甲酸乙酯)与2-氨基乙醇反应产生N-(2-羟基乙基)-甲酰胺，N-(2-羟 基乙基)-甲酰胺在分离之后或者直接地随后与对甲苯磺酰氯反应以获得甲苯-4-磺酸2-异 氰酸根合-乙基酯(3)。该甲酰胺的形成优选使用甲酸烷基酯作为反应物和溶剂两者在0℃- 室温之间的温度下进行；与甲苯磺酰氯的随后反应通常在吡啶中在-30℃-0℃下、优选在 约-10℃下进行约2-10小时、优选6小时，并产生作为固体晶体的甲苯-4-磺酸2-异氰酸根 合-乙基酯(3)。

式(I)的化合物，其中R¹表示-(C＝O)-R³，还可通过在下面的流程3中所示出的合成 路线获得：

流程3

使用三氟乙酸(TFA)将通过在上文流程1中所示出的合成路线得到的带有2,4-甲氧基 苄基取代基的四唑并吡嗪转化为式(I)-H的四唑并吡嗪；(I)-H随后再在T₃P介导的偶合反 应中与羧酸R³-COOH反应，其中R³如对于这里的式(I)所定义。

通过本文上下文描述的合成方法得到的本发明的化合物通常被原样分离，例如作 为游离碱或酸，如同在本申请中那样，或者以其药学上可接受的盐形式，例如在上文中所描 述的那些盐。根据上下文中所描述和示例的合成方法制备的本发明的化合物可通过常用的 后处理程序从反应混合物中分离，例如浓缩粗反应混合物，将其置于有机溶剂中，用适合的 试剂洗涤和/或中和，该适合的试剂例如含水碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氯化 铵、氯化氢、氯化钠，经适合的干燥剂干燥有机相，干燥剂例如硫酸钠，和通过蒸发除去一种 或多种有机溶剂。如此获得的产物可通过标准方法进一步纯化，例如液相柱谱、真空蒸馏 和/或从适合的溶剂或溶剂混合物中重结晶；它也可转化为如本文所述的其药学上可接受 的盐之一。

实验部分

缩写

在本申请中可能出现的某些缩写如下表1中所示：

表1

本发明的化合物可根据以下流程和实施例、使用适合的物质来制备，并通过以下具体 实施例来示例说明。

本发明通过但不限于参考在以下实施例中描述的具体实施方案来说明。除非在流 程中另有指出，否则变量具有如上文所述相同的含义。

除非另有指出，否则所有原料由市售供应商获得并无需进一步纯化即可。除非另 有指出，否则所有的温度以摄氏度表示，且所有的反应在室温下进行。化合物通过二氧化硅 谱或制备型HPLC纯化。

LCMS-分析：

方法A

方法：A：0.1％TFA在H₂O中,B：0.1％TFA在CAN中：流速：2.0mL/min。

柱：XBridgeC8(50x4.6mm,3.5μm+ve模式)

方法B

方法：A：10mMNH₄HCO₃在H₂O中,B：ACN：流速：1mL/min。

柱：XBridgeC8(50x4.6mm,3.5μm+ve模式)

¹ HNMR：

Bruker400MHz

HPLC：

方法A

方法：A：0.1％TFA在H₂O中,B：0.1％TFA在CAN中：流速2.0mL/min。

柱：XBridgeC8(50x4.6mm,3.5μm)。

方法B

方法：A10mMNH₄HCO₃在H₂O中,B：ACN：流速1mL/min。

柱：XBridgeC8(50x4.6mm,3.5μm+ve模式)

式(I)的四氢-四唑并-吡啶的制备

步骤1：N-(2-羟基-乙基)-甲酰胺

程序：在10℃下将甲酸乙酯(150mL)加到2-氨基乙醇(50g，820mmol)中并在室温下搅拌 12小时。浓缩反应混合物并在高真空下干燥以得到产物。

产率：65g，100％。

颜：棕油。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.99(s,1H),4.72(brs,1H),3.40-3.32(m,2H), 3.15-3.08(m,2H)。

步骤2：甲苯-4-磺酸2-异氰酸根合-乙基酯

程序：往搅拌的对甲苯磺酰氯(63g，1415mmol)在无水吡啶(100mL)中的溶液中加入在 无水吡啶(50ml)中的N-(2-羟基-乙基)-甲酰胺(15g，707mmol)并在-10℃下搅拌6小时。在 完全反应后(通过TLC监测)，将反应混合物倾入碾碎的冰中，用乙醚：己烷(5:1)(5×150mL) 萃取，用水(5×150mL)、盐水(1×150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将残余物溶解 于乙醚：己烷(5:1,60mL)并冷却到-15℃，将结晶固体过滤，用冷己烷洗涤并得到产物。

产率：10g，27％。

颜：棕结晶固体。

化合物1：7-(2,5-二甲氧基-苄基)-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并 [1,5-a]吡嗪

程序：往4-异丙氧基苯甲醛(200mg,1.22mmol)在干燥甲醇(4mL)中的溶液中加入2,5- 二甲氧基苄基胺(203.7mg,361mmol)并让其在室温下搅拌4小时。加入三甲基甲硅烷基叠氮 化物(0.1ml,0.8mmol)和甲苯-4-磺酸2-异氰酸根合-乙基酯(181mg,0.8mmol)且让反应混 合物搅拌16小时。通过TLC和LCMS监视反应的完成，浓缩反应混合物并将残留物置于二氯甲 烷(5mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过Isolera快速柱 谱纯化粗产物以得到产物。

产率：196mg,39％。

颜：黄胶。

LCMS：(方法A)410.2(M+1),RT.4.5min,99.2％(最大值),99.0％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.33-7.31(m,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(dd,J＝ 2.0,6.8Hz,2H),6.49-6.44(m,2H),4.91(s,1H),4.58-4.49(m,2H),4.42-4.39(m,1H),3.81 (s,3H),3.77(s,3H),3.76-3.74(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.89-2.82 (m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.5min,99.2％(最大值),98.8％(254nm)。

化合物2：7-(2-氟-苄基)-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

使用上文针对化合物1所描述的程序使用4-异丙氧基苯甲醛和2-氟苄基胺来合成。

产率：63mg,14％。

颜：灰白固体。

LCMS：(方法A)368.3(M+1),RT.5.2min,99.2％(最大值),99.0％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.44-7.40(m,1H),7.35-7.27(m,3H),7.20-7.13(m, 2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.06(s,1H),4.61-4.53(m,2H),4.48-4.42(m,1H),3.69-3.66 (m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.95-2.89(m,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.5min,99.8％(最大值),99.8％(220nm)。

化合物3：7-环己基甲基-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-异丙氧基苯甲醛和环己基甲基胺来合成。

产率：116mg,27％。

颜：灰白固体。

LCMS：(方法A)355.2(M+1),RT.5.7min,98.4％(最大值),97.7％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.16(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),4.84 (s,1H),4.62-4.53(m,2H),4.49-4.42(m,1H),3.31-3.29(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.21- 2.19(m,2H),1.80-1.77(m,1H),1.59-1.53(m,5H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H),1.19-1.01(m, 3H),0.73-0.70(m,1H),0.54-0.51(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.6min,99.5％(最大值),99.2％(220nm)。

化合物4：7-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-甲氧基苯甲醛和2-氟苄基胺来合成。

产率：100mg,20％。

颜：白固体。

LCMS：(方法A)340.3(M+1),RT.5.2min,99.7％(最大值),99.7％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.44-7.40(m,1H),7.35-7.30(m,3H),7.20-7.13(m, 2H),6.96-6.92(m,2H),5.07(s,1H),4.58-4.53(m,1H),4.49-4.42(m,1H),3.69-3.65(m, 1H),3.61-3.58(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.95-2.88(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.6min,99.8％(最大值),99.8％(220nm)。

化合物5：7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7, 8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-甲氧基苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑- 4-基)-甲基胺来合成。

产率：34mg,5％。

颜：灰白固体。

LCMS：(方法A)430.2(M+1),RT.5.3min,99.6％(最大值),99.6％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.36(s,1H),7.77(dd,J＝1.1,8.6Hz,2H),7.46-7.42 (m,2H),7.30(dd,J＝1.9,6.8Hz,2H),7.25-7.21(m,1H),6.97-6.94(m,2H),5.05(s,1H), 4.59-4.54(m,1H),4.47-4.41(m,1H),3.76(s,3H),3.60-3.56(m,1H),3.38-3.35(m,1H), 3.32-3.25(m,1H),2.91-2.79(m,2H),1.17(d,J＝6.88Hz,3H),1.1(d,J＝6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.3min,97.9％(最大值),99.3％(254nm)。

化合物6：7-(3-溴-苄基)-8-(3-溴-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-溴苯甲醛和3-溴苄基胺来合成。

产率：104mg,21％。

颜：白固体。

LCMS：(方法A)450.0(M+1),RT.5.5min,97.0％(最大值),97.1％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.67(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.49-7.45(m,3H), 7.39-7.35(m,1H),7.33-7.27(m,2H),5.18(s,1H),4.59-4.46(m,2H),3.71-3.67(m,1H), 3.55-3.52(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.96-2.89(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.7min,94.9％(最大值),94.8％(220nm)。

化合物7：8-(3-溴-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-溴苯甲醛和噻吩-2-基甲基胺来合成。

产率：91mg,22％。

颜：浅黄固体。

LCMS：(方法A)376.0(M+1),RT.5.1min,96.7％(最大值),96.9％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.66(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.45(m, 2H),7.41-7.37(m,1H),7.01-6.98(m,2H),5.20(s,1H),4.60-4.56(m,1H),4.50-4.43(m, 1H),3.84(s,2H),3.29-3.21(m,1H),3.03-2.97(m,1H)。

HPLC：(方法A)RT4.9min,97.4％(最大值),96.4％(254nm)。

化合物8：8-(3-溴-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四 氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-溴苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4- 基)-甲基胺来合成。

产率：135mg,26％。

颜：灰白固体。

LCMS：(方法A)478.0(M+1),RT.5.8min,95.2％(最大值),96.1％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.39(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(s,1H), 7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.43(m,3H),7.41-7.37(m,1H),7.23(t,J＝7.0Hz,1H),5.14 (s,1H),4.60-4.57(m,1H),4.49-4.42(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.29- 3.27(m,1H),2.92-2.79(m,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.1(d,J＝6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.8min,95.6％(最大值),96.3％(254nm)。

化合物9：8-(3-溴-苯基)-7-环己基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-溴苯甲醛和环己基甲基胺来合成。

产率：33mg,8％。

颜：白固体。

LCMS：(方法A)376.2(M+1),RT.5.9min,99.7％(最大值),99.6％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.55-7.53(m,2H),7.38-7.32(m,2H),4.97(s,1H), 4.57-4.50(m,1H),4.49-4.47(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.28-2.15(m, 2H),1.84-1.80(m,1H),1.65-1.51(m,5H),1.20-1.05(m,3H),0.74-0.71(m,1H),0.55-0.52 (m,1H)。

HPLC：(方法A)RT6.0min,99.3％(最大值),99.3％(220nm)。

化合物10：8-(3-溴-苯基)-7-(2,3-二氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-溴苯甲醛和2,3-二氟苄基胺来合成。

产率：64mg,14％。

颜：白固体。

LCMS：(方法A)406.0(M+1),RT.5.1min,97.6％(最大值),95.9％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.65(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝ 7.7Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.26-7.16(m,2H),5.21(s,1H),4.61-4.56(m,1H),4.52- 4.45(m,1H),3.76-3.66(m,2H),3.21-3.18(m,1H),2.99-2.97(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.3min,95.5％(最大值),95.4％(220nm)。

化合物11：8-(4-氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8- 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-氟苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4- 基)-甲基胺来合成。

产率：52mg,7％。

颜：灰白固体。

LCMS：(方法A)418.2(M+1),RT.5.5min,99.7％(最大值),99.5％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.38(s,1H),7.77(dd,J＝1.2,8.7Hz,2H),7.48-7.42 (m,4H),7.27-7.21(m,3H),5.14(s,1H),4.60-4.57(m,1H),4.48-4.41(m,1H),3.58-3.55 (m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.31-3.29(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.84-2.79(m,1H),1.17 (d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.5min,99.5％(最大值),99.2％(254nm)。

化合物12：8-(2,5-二甲氧基-苯基)-7-(4-异丙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑 并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,5-二甲氧基苯甲醛和4-异丙氧基苄基胺来合 成。

产率：95mg,19％。

颜：白固体。

LCMS：(方法A)410.3(M+1),RT.4.8min,98.3％(最大值),97.9％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.93- 6.90(m,1H),6.85-6.83(m,3H),5.28(s,1H),4.59-4.50(m,2H),4.43-4.36(m,1H),3.74(s, 3H),3.66(s,3H),3.64-3.61(m,1H),3.38-3.36(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.85-2.81(m, 1H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.0min,99.0％(最大值),98.9％(220nm)。

化合物13：8-(2,5-二甲氧基-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)- 5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,5-二甲氧基苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡 唑-4-基)-甲基胺来合成。

产率：76mg,13％。

颜：灰白固体。

LCMS：(方法A)460.2(M+1),RT.5.3min,97.9％(最大值),99.5％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.34(s,1H),7.75(dd,J＝1.1,8.6Hz,2H),7.44(dd,J ＝2.0,10.8Hz,2H),7.24-7.21(m,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(dd,J＝3.1,9.0Hz, 1H),6.79(d,J＝3.1Hz,1H),5.27(s,1H),4.57-4.53(m,1H),4.43-4.36(m,1H),3.70(s, 3H),3.66(s,3H),3.60-3.56(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.26-3.15(m,1H),2.88-2.81(m, 1H),2.79-2.74(m,1H),1.2(d,J＝6.6Hz,3H),1.0(d,J＝6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.3min,97.1％(最大值),98.5％(254nm)。

化合物14：{4-[7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯 基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用4-(N,N-二甲基氨基)-苯甲醛和2-氟苄基胺来合 成。

产率：92mg,21％。

颜：白固体。

LCMS：(方法A)353.2(M+1),RT.3.0min,98.8％(最大值),98.0％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.44-7.40(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.20-7.13(m, 4H),6.70(d,J＝8.7Hz,2H),4.98(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.48-4.43(m,1H),3.70-3.66 (m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.92-2.85(m,7H)。

HPLC：(方法A)停留时间3.0min,99.0％(最大值),97.2％(254nm)。

化合物15：[4-(7-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪-8-基)-苯基]-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用4-(N,N-二甲基氨基)-苯甲醛和苯并[1,3]二氧杂 环戊烯-5-基甲基胺来合成。

产率：35mg,7％。

颜：浅黄固体。

LCMS：(方法A)379.2(M+1),RT.2.9min,99.2％(最大值),99.5％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.83(m,2H),6.75-6.70 (m,3H),5.97(s,2H),4.91(s,1H),4.53-4.49(m,1H),4.45-4.41(m,1H),3.62-3.59(m,1H), 3.33-3.29(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.89(s,6H),2.84-2.81(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间2.9min,98.6％(最大值),98.6％(220nm)。

化合物16：{4-[7-(2,5-二氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]- 苯基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用4-(N,N-二甲基氨基)-苯甲醛和2,5-二氟苄基胺 来合成。

产率：40mg,9％。

颜：白固体。

LCMS：(方法A)371.2(M+1),RT.3.1min,93.3％(最大值),93.3％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.28-7.12(m,5H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),5.01(s, 1H),4.54-4.51(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.18-3.15(m,1H),2.92-2.88(m,7H)。

HPLC：(方法A)停留时间3.1min,96.9％(最大值),96.7％(220nm)。

化合物17：{4-[7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯 基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用4-(N,N-二甲基氨基)-苯甲醛和3-氟苄基胺来合 成。

产率：129mg,30％。

颜：浅黄固体。

LCMS：(方法A)353.3(M+1),RT.6.3min,99.0％(最大值),99.4％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.42-7.29(m,3H),7.08-6.97(m,4H),6.95-6.60(m, 1H),4.86(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.47-4.41(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.40-3.32(m, 2H),2.93-3.07(m,5H),2.89-2.82(m,2H)。

HPLC：(方法A)停留时间6.3min,99.3％(最大值),99.4％(254nm)。

化合物18：{4-[7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并 [1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用4-(N,N-二甲基氨基)-苯甲醛和(3-异丙基-1-苯 基-1H-吡唑-4-基)-甲基胺来合成。

产率：138mg,23％。

颜：浅黄固体。

LCMS：(方法A)443.2(M+1),RT.3.9min,97.3％(最大值),95.6％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.34(s,1H),7.76(dd,J＝1.1,8.7Hz,2H),7.44(dt,J ＝1.9,6.9Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H), 4.96(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.46-4.40(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.35-3.45(m,1H), 3.28-3.24(m,1H),2.89(s,6H),2.85-2.81(m,2H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),1.1(d,J＝ 6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间3.9min,97.5％(最大值),95.8％(254nm)。

化合物19：[4-(7-环己基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-苯基]- 二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用4-(N,N-二甲基氨基)-苯甲醛和环己基甲基胺来 合成。

产率：52.42mg,12.6％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)341.2(M+1),RT.3.6min,97.56％(最大值),97.68％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.06-7.03(m,2H),6.69-6.65(m,2H),4.76(s,1H), 4.57-4.52(m,1H),4.48-4.42(m,1H),3.29-3.32(m,1H),2.88(s,6H),2.82-2.75(m,1H), 2.26-2.15(m,2H),1.82-1.79(m,1H),1.60-1.55(m,5H),1.23-0.99(m,3H),0.75-0.67(m, 1H),0.58-0.50(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间3.65min,98.4％(最大值),97.9％(254nm)。

化合物20：{4-[7-(2,3-二氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]- 苯基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用4-(N,N-二甲基氨基)-苯甲醛和2,3-二氟苄基胺 来合成。

产率：105.73mg,23.3％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)371.2(M+1),RT.3.14min,97.79％(最大值),98.02％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.36-7.29(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.21-7.14(m, 3H),6.72-6.68(m,2H),5.00(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.49-4.42(m,1H),3.74-3.70(m, 1H),3.65-3.61(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.92-2.91(m,1H),2.89(s,6H)。

HPLC：(方法A)停留时间3.34min,96.8％(最大值),93.4％(254nm)。

化合物21：8-(2-氟-苯基)-7-(4-异丙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2-氟苯甲醛和4-异丙氧基苄基胺来合成。

产率：187.52mg,31.7％。

颜：黄胶

LCMS：(方法A)368.3(M+1),RT.5.18min,95.1％(最大值),95.3％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.47-7.41(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.13(d,J＝ 8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.29(s,1H),4.58-4.52(m,2H),4.41-4.34(m,1H), 3.65-3.62(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.92-2.85(m,1H),1.22(d,J＝ 6.0Hz,6H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.66min,96.9％(最大值),96.7％(220nm)。

化合物22：8-(2-氟-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2-氟苯甲醛和4-甲氧基苄基胺来合成。

产率：121.14mg,22.2％。

颜：黄胶

LCMS：(方法A)340.3(M+1),RT.4.56min,95.5％(最大值),95.1％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.47-7.42(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.16(d,J＝ 8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(s,1H),4.58-4.54(m,1H),4.41-4.34(m,1H),3.71 (s,3H),3.66-3.63(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.92-2.85(m,1H)。

HPLC：(方法A)RT4.78min,95.6％(最大值),95.8％(220nm)。

化合物23：{4-[8-(2-氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯 基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用2-氟苯甲醛和4-(N,N-二甲基氨基)-苄基胺来合 成。

产率：20.70mg,3.6％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法B)353.3(M+1),RT.6.23min,97.6％(最大值),99.1％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.47-7.42(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.04(d,J＝ 8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),5.27(s,1H),4.58-4.54(m,1H),4.39-4.32(m,1H), 3.63-3.59(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.85-2.82(m,7H),2.41-2.47(m,1H)。

HPLC：(方法A)RT6.22min,97.2％(最大值),98.9％(254nm)。

化合物24：7-(2,5-二氟-苄基)-8-(2-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2-氟苯甲醛和2,5-二氟苄基胺来合成。

产率：85.35mg,15.3％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)346.0(M+1),RT.4.72min,98.08％(最大值),97.7％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.47-7.39(m,2H),7.27-7.11(m,5H),5.39(s,1H), 4.62-4.57(m,1H),4.53-4.46(m,1H),3.71-3.63(m,2H),3.26-3.21(m,1H),3.08-3.01(m, 1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.89min,98.8％(最大值),98.4％(254nm)。

化合物25：8-(2-氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8- 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2-氟苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4- 基)-甲基胺来合成。

产率：136.80mg,20.3％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)418.2(M+1),RT.5.43min,99.0％(最大值),98.2％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.36(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.49-7.42(m,4H), 7.30-7.21(m,3H),5.29(s,1H),4.61-4.57(m,1H),4.43-4.37(m,1H),3.61-3.58(m,1H), 3.42-3.37(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.74-2.71(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J ＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.50min,99.2％(最大值),98.0％(254nm)。

化合物26：7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2-氟苯甲醛和2,3-二氟苄基胺来合成。

产率：174.75mg,31.4％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)346.2(M+1),RT.4.86min,92.8％(最大值),91.9％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.46-7.41(m,2H),7.36-7.14(m,5H),5.38(s,1H), 4.62-4.57(m,1H),4.47-4.40(m,1H),3.76-3.67(m,2H),3.24-3.19(m,1H),3.06-3.00(m, 1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.93min,93.7％(最大值),95.2％(254nm)。

化合物27：7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-间-甲苯基-5,6,7,8-四 氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-甲基苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4- 基)-甲基胺来合成。

产率：125.20mg,18.2％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)414.2(M+1),RT.5.72min,99.4％(最大值),99.8％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.37(s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.44(t,J＝7.5Hz, 2H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,4H),5.03(s,1H),4.60-4.55(m,1H),4.47-4.40(m, 1H),3.59-3.55(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.23-3.31(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.30(s, 3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.76min,99.8％(最大值),99.5％(254nm)。

化合物28：[4-(8-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡 嗪-7-基甲基)-苯基]-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-甲醛和4-(N,N-二甲 基氨基)-苄基胺来合成。

产率：16.63mg,3.3％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法B)379.3(M+1),RT.6.02min,99.1％(最大值),98.3％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.94-6.90(m,3H),6.68(d,J ＝8.6Hz,2H),6.03-6.02(m,2H),4.93(s,1H),4.53-4.48(m,1H),4.41-4.35(m,1H),3.64- 3.61(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.09-3.21(m,1H),2.85(s,6H),2.81-2.79(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间2.66min,99.08％(最大值),99.25％(220nm)。

化合物29：8-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基 甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-甲醛和(3-异丙基-1- 苯基-1H-吡唑-4-基)-甲基胺来合成。

产率：181.40mg,30.7％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)444.2(M+1),RT.5.28min,99.3％(最大值),99.1％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.37(s,1H),7.77(dd,J＝1.1,8.6Hz,2H),7.46-7.42 (m,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),6.95-6.90(m,3H),6.02(s,2H),5.01(s,1H),4.57-4.53(m, 1H),4.46-4.44(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.29-3.27(m,1H),2.89-2.82 (m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.27min,99.6％(最大值),99.1％(254nm)。

化合物30：{4-[8-(2,5-二氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲 基]-苯基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用2,5-二氟苯甲醛和4-(N,N-二甲基氨基)-苄基胺 来合成。

产率：38.41mg,7.4％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)371.2(M+1),RT.2.71min,99.0％(最大值),99.2％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.38-7.30(m,3H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(d,J ＝8.5Hz,2H),5.28(s,1H),4.56-4.53(m,1H),4.40-4.35(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.39- 3.36(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.89-2.85(m,7H)。

HPLC：(方法A)停留时间2.78min,99.8％(最大值),99.7％(220nm)。

化合物31：8-(2,5-二氟-苯基)-7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,5-二氟苯甲醛和2-氟苄基胺来合成。

产率：37.00mg,7.6％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)346.0(M+1),RT.4.74min,95.7％(最大值),95.4％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.42-7.26(m,5H),7.20-7.13(m,2H),5.37(s,1H), 4.61-4.57(m,1H),4.47-4.41(m,1H),3.74-3.63(m,2H),3.23-3.20(m,1H),3.05-2.99(m, 1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.79min,95.9％(最大值),97.2％(254nm)。

化合物32：7-(2,5-二氟-苄基)-8-(2,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,5-二氟苯甲醛和2,5-二氟苄基胺来合成。

产率：132.85mg,26％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)364(M+1),RT.4.84min,98.6％(最大值),97.7％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：400δ7.39-7.11(m,6H),5.40(s,1H),4.61-4.56(m, 1H),4.54-4.47(m,1H),3.69(s,2H),3.26-3.22(m,1H),3.09-3.02(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.85min,99.3％(最大值),99.2％(254nm)。

化合物33：8-(2,5-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,5-二氟苯甲醛和3-氟苄基胺来合成。

产率：139.63mg,28.7％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)346.3(M+1),RT.5.47min,97.2％(最大值),98.1％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.41-7.25(m,4H),7.13-7.05(m,3H),5.38(s,1H), 4.59-4.55(m,1H),4.51-4.44(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.20-3.15(m, 1H),3.02-2.95(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.85min,95.4％(最大值),97.3％(254nm)。

化合物34：8-(2,5-二氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6, 7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,5-二氟苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑- 4-基)-甲基胺来合成。

产率：101.40mg,16.6％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)436.2(M+1),RT.5.53min,99.3％(最大值),99.4％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.38(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.40-7.28(m,3H),7.23(t,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,1H),4.60-4.57(m,1H), 4.45-4.38(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.39-3.32(m,1H),2.97-2.90(m, 1H),2.80-2.73(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.57min,99.3％(最大值),99.1％(254nm)。

化合物35：7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,5-二氟苯甲醛和2,3-二氟苄基胺来合成。

产率：67.74mg,13.2％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)364.0(M+1),RT.4.85min,99.2％(最大值),98.5％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.36-7.25(m,4H),7.23-7.17(m,2H),5.39(s,1H), 4.60-4.57(m,1H),4.48-4.42(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.25-3.21(m,1H),3.08-3.01(m, 1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.85min,99.0％(最大值),99.8％(254nm)。

化合物36：{4-[8-(3-氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯 基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用3-氟苯甲醛和4-(N,N,二甲基氨基)-苄基胺来合 成。

产率：56.25mg,7.7％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)353.2(M+1),RT.2.80min,96.9％(最大值),96.3％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.47-7.46(m,1H),7.34-7.26(m,2H),7.22-7.20(m, 1H),7.10-7.08(m,2H),6.69-6.67(m,2H),5.09(s,1H),4.56-4.53(m,1H),4.47-4.32(m, 1H),3.67-3.55(m,1H),3.19-3.16(m,2H),2.93-2.78(m,7H)。

HPLC：(方法A)停留时间2.81min,99.5％(最大值),99.3％(220nm)。

化合物37：7-(2,5-二氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-氟苯甲醛和2,5-二氟苄基胺来合成。

产率：59.97mg,10.8％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)346.3(M+1),RT.5.47min,95.1％(最大值),97.6％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.47-7.41(m,1H),7.33-7.29(m,3H),7.24-7.14(m, 3H),5.23(s,1H),4.60-4.51(m,2H),3.66(s,2H),3.23-3.18(m,1H),3.02-2.95(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.85min,96.4％(最大值),98.8％(254nm)。

化合物38：7-(3-氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-氟苯甲醛和3-氟苄基胺来合成。

产率：130.01mg,24.6％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)328.3(M+1),RT.4.86min,99.3％(最大值),99.3％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.48-7.43(m,1H),7.40-7.31(m,3H),7.22-7.15(m, 3H),7.11-7.06(m,1H),5.20(s,1H),4.58-4.50(m,2H),3.72-3.69(m,1H),3.58-3.55(m, 1H),3.18-3.13(m,1H),2.96-2.89(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.84min,99.7％(最大值),99.8％(254nm)。

化合物39：7-(4-氯-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-氟苯甲醛和4-氯苄基胺来合成。

产率：89.53mg,16.2％。

颜：无胶

LCMS：(方法A)344.0(M+1),RT.5.13min,99.4％(最大值),99.5％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.48-7.44(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.35-7.30(m, 4H),7.23-7.18(m,1H),5.19(s,1H),4.58-4.53(m,1H),4.49-4.42(m,1H),3.70-3.66(m, 1H),3.54-3.51(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.94-2.87(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.19min,99.3％(最大值),99.6％(220nm)。

化合物40：8-(3-氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8- 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-氟苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4- 基)-甲基胺来合成。

产率：122.60mg,18.2％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)418.2(M+1),RT.5.52min,96.8％(最大值),97.7％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.40(s,1H),7.77(dd,J＝1.1,8.6Hz,2H),7.49-7.43 (m,3H),7.31-7.20(m,4H),5.18(s,1H),4.61-4.56(m,1H),4.49-4.43(m,1H),3.60-3.56 (m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.94-2.82(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H), 1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.53min,96.9％(最大值),98.1％(254nm)。

化合物41：7-(2,3-二氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-氟苯甲醛和2,3-二氟苯甲醛来合成。

产率：106.90mg,19.2％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)346.3(M+1),RT.4.81min,94.7％(最大值),97.0％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.48-7.42(m,1H),7.38-7.24(m,4H),7.22-7.16(m, 2H),5.22(s,1H),4.61-4.56(m,1H),4.51-4.45(m,1H),3.75-3.67(m,2H),3.22-3.17(m, 1H),3.01-2.94(m,1H)。

HPLC：(方法A)RT4.89min,96.0％(最大值),96.7％(254nm)。

化合物42：8-(4-氯-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-氯苯甲醛和3-氟苄基胺来合成。

产率：119.21mg,24.4％。

颜：无胶

LCMS：(方法A)344.2(M+1),RT.5.17min,97.5％(最大值),97.3％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.48-7.37(m,4H),7.35-7.30(m,1H),7.08-6.99(m, 3H),4.95(s,1H),4.59-4.54(m,1H),4.50-4.43(m,1H),3.91(d,J＝13.6Hz,1H),3.44(d,J ＝13.6Hz,1H),3.41-3.35(m,1H),2.95-2.88(m,1H)。

HPLC：(方法A)RT5.17min,97.0％(最大值),96.7％(220nm)。

化合物43：8-(4-乙氧基-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6, 7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-乙氧基苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑- 4-基)-甲基胺来合成。

产率：142.70mg,24.2％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)444.2(M+1),RT.5.63min,99.2％(最大值),98.1％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.35(s,1H),7.76(dd,J＝1.0,8.6Hz,2H),7.46-7.42 (m,2H),7.29-7.21(m,3H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.04(s,1H),4.58-4.55(m,1H),4.45- 4.43(m,1H),4.05-4.00(m,2H),3.60-3.56(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.31-3.26(m,1H), 2.89-2.79(m,2H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.1(d,J＝6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.65min,98.2％(最大值),97.3％(254nm)。

化合物44：7-环己基甲基-8-(4-乙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-乙氧基苯甲醛和环己基甲基胺来合成。

产率：37.70mg,8.3％。

颜：黄固体

LCMS：(方法A)342.2(M+1),RT.5.42min,99.7％(最大值),99.5％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),4.84 (s,1H),4.58-4.54(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.31-3.27(m,1H),2.84- 2.78(m,1H),2.20-2.19(m,2H),1.81-1.78(m,1H),1.57-1.53(m,5H),1.31(t,J＝6.9Hz, 3H),1.22-1.01(m,3H),0.72-0.69(m,1H),0.52-0.50(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.41min,99.6％(最大值),99.5％(220nm)。

化合物45：7-(2,3-二氟-苄基)-8-(4-乙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-乙氧基苯甲醛和2,3-二氟苄基胺来合成。

产率：67.89mg,13.7％。

颜：黄胶

LCMS：(方法A)372.0(M+1),RT.5.0min,99.4％(最大值),99.4％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.36-7.34(m,2H),7.14-7.08(m,3H),6.95-6.92(m,2H), 4.93(s,1H),4.58-4.54(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.07-4.02(m,2H),3.93-3.89(m,1H), 3.68-3.65(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.98-2.91(m,1H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.07min,99.6％(最大值),99.6％(220nm)。

化合物46：7-(4-溴-苄基)-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用噻吩-2-甲醛和4-溴苄基胺来合成。

产率：104.39mg,15.6％。

颜：棕固体

LCMS：(方法A)376.0(M+1),RT.5.04min,98.1％(最大值),99.09％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.57-7.53(m,3H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.18-7.17 (m,1H),7.05-7.03(m,1H),5.57(s,1H),4.57-4.51(m,1H),4.45-4.39(m,1H),3.79-3.76 (m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.00-2.95(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.07min,97.9％(最大值),97.8％(220nm)。

化合物47：8-噻吩-2-基-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用噻吩-2-甲醛和噻吩-2-基甲基胺来合成。

产率：127.09mg,23.5％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)304.2(M+1),RT.4.31min,97.8％(最大值),97.1％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.57(dd,J＝1.1,5.1Hz,1H),7.48(dd,J＝1.1, 5.1Hz,1H),7.15-7.14(m,1H),7.05-7.03(m,2H),7.00-6.98(m,1H),5.57(s,1H),4.59- 4.53(m,1H),4.46-4.40(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.31-3.26(m,1H),3.09-3.03(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.29min,98.7％(最大值),97.4％(254nm)。

化合物48：7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四 氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用噻吩-2-甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4- 基)-甲基胺来合成。

产率：27.70mg,3.8％。

颜：棕固体

LCMS：(方法A)406.2(M+1),RT.5.33min,97.8％(最大值),99.4％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.37(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,2H),7.58-7.57(m, 1H),7.47-7.43(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.13-7.12(m,1H),7.05-7.03(m,1H),5.63(s, 1H),4.60-4.55(m,1H),4.47-4.43(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.29-3.24 (m,1H),3.08-2.99(m,2H),1.24-1.19(m,6H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.40min,99.6％(最大值),99.8％(254nm)。

化合物49：7-环己基甲基-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用噻吩-2-甲醛和环己基甲基胺来合成。

产率：70.30mg,13.0％。

颜：黄胶

LCMS：(方法A)304.3(M+1),RT.5.22min,98.9％(最大值),97.5％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.51(dd,J＝1.3,5.1Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),5.45 (s,1H),4.53-4.51(m,1H),4.46-4.44(m,1H),3.31-3.24(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.35- 2.31(m,2H),1.81-1.78(m,1H),1.73-1.69(m,1H),1.65-1.59(m,4H),1.22-1.07(m,3H), 0.82-0.71(m,2H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.29min,99.1％(最大值),97.9％(254nm)。

化合物50：7-(2,3-二氟-苄基)-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用噻吩-2-甲醛和2,3-二氟苄基胺来合成。

产率：50.25mg,8.5％。

颜：黄胶

LCMS：(方法A)334.0(M+1),RT.4.57min,98.0％(最大值),97.6％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.37-7.36(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.11(m,2H), 7.05-7.03(m,1H),5.44(s,1H),4.58-4.53(m,1H),4.50-4.43(m,1H),3.99-3.95(m,1H), 3.85-3.82(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.05-2.99(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.65min,98.1％(最大值),95.1％(254nm)。

化合物51：8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5,6,7,8- 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和4-甲氧基苄 基胺来合成。

产率：90.58mg,22.6％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)430.2(M+1),RT.5.37min,98.2％(最大值),98.7％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.38(s,1H),7.79-7.77(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz, 2H),7.27-7.21(m,3H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(s,1H),4.58-4.53(m,1H),4.39-4.33 (m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.72(s,3H),3.44-3.41(m,1H),3.23-3.18(m,1H),2.92-2.84 (m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.45min,98.6％(最大值),99.2％(254nm)。

化合物52：7-(4-溴-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢- 四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和4-溴苄基胺 来合成。

产率：56.68mg,12.7％。

颜：黄固体

LCMS：(方法A)478.0(M+1),RT.6.07min,97.3％(最大值),98.5％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.39(s,1H),7.78-7.76(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz, 2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.30-7.23(m,3H),5.23(s,1H),4.59-4.53(m,1H),4.43-4.37 (m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.94-2.87(m,2H),1.26- 1.22(m,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.98min,97.7％(最大值),98.6％(254nm)。

化合物53：7-(4-氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢- 四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和4-氟苄基胺 来合成。

产率：120.11mg,30.8％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)418.2(M+1),RT.5.57min,99.0％(最大值),99.8％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.75(s,1H),7.65-7.63(m,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H), 7.32-7.29(m,1H),7.25-7.24(m,2H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H),5.07(s,1H),4.56-4.51(m, 1H),4.45-4.39(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.03-2.98(m,1H),2.88-2.81 (m,1H),1.41-1.38(m,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.65min,99.4％(最大值),99.7％(254nm)。

化合物54：7-(2,5-二甲氧基-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6, 7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和2,5-二甲氧 基-苄基胺来合成。

产率：55.12mg,12.9％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)460.2(M+1),RT.5.15min,97.0％(最大值),97.7％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.32(s,1H),7.77-7.75(m,2H),7.44(t,J＝7.7Hz, 2H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),6.53-6.49(m,2H),5.17(s,1H),4.59- 4.55(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),3.67-3.64(m,1H),3.52-3.49(m, 1H),3.30-3.21(m,1H),2.93-2.49(m,2H),1.2(d,J＝6.8Hz,3H),1.0(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.24min,97.0％(最大值),97.5％(254nm)。

化合物55：{4-[8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5- a]吡嗪-7-基甲基]-苯基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和4-(N,N-二 甲基氨基)-苄基胺来合成。

产率：106.35mg,25.7％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法B)443.2(M+1),RT.7.07min,99.0％(最大值),98.1％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.38(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.7Hz,2H),5.15(s, 1H),4.57-4.52(m,1H),4.37-4.32(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.24-3.20 (m,1H),2.92-2.84(m,8H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法B)停留时间7.05min,98.6％(最大值),98.4％(254nm)。

化合物56：7-(2-氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢- 四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和2-氟苄基胺 来合成。

产率：108.77mg,27.9％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)418.2(M+1),RT.5.55min,95.8％(最大值),98.3％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.37(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,2H),7.47-7.42(m, 3H),7.37-7.34(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.23-7.15(m,2H),5.23(s,1H),4.62-4.57(m, 1H),4.45-4.39(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.28-3.22(m,1H),3.01- 2.95(m,1H),2.89-2.82(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.0(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.58min,96.2％(最大值),98.6％(254nm)。

化合物57：8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四 氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和3-甲基苄基 胺来合成。

产率：110.19mg,28.6％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)414.3(M+1),RT.5.85min,96.8％(最大值),99.5％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.39(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.27-7.19(m,2H),7.12-7.06(m,3H),5.19(s,1H),4.58-4.55(m,1H),4.40- 4.39(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.24-3.20(m,1H),2.92-2.89(m,2H), 2.27(s,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.87min,96.4％(最大值),99.5％(254nm)。

化合物58：7-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑- 4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和苯并[1,3] 二氧杂环戊烯-5-基甲基胺来合成。

产率：154.73mg,37.4％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)444.3(M+1),RT.5.35min,95.3％(最大值),98.1％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.39(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),6.88-6.84(m,2H),6.78-6.76(m,1H),5.98-5.96(m, 2H),5.19(s,1H),4.57-4.53(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.43-3.40(m, 1H),3.26-3.14(m,1H),2.94-2.86(m,2H),1.27(d,J＝6.84Hz,3H),1.1(d,J＝6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.37min,97.2％(最大值),98.8％(254nm)。

化合物59：7-(2,5-二氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8- 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和2,5-二氟苄 基胺来合成。

产率：110.00mg,27.1％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)436.3(M+1),RT.5.6min,96.8％(最大值),97.9％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.39(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.31-7.14(m,4H),5.26(s,1H),5.26-4.58(m,1H),4.51-4.44(m,1H),3.83- 3.80(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.26-3.23(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.92-2.85(m,1H), 1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.63min,97.1％(最大值),97.7％(254nm)。

化合物60：7-(4-乙氧基-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8- 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和4-乙氧基- 苄基胺来合成。

产率：89.69mg,21.7％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)444.2(M+1),RT.5.67min,98.2％(最大值),99.7％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.38(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.27-7.20(m,3H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.18(s,1H),4.57-4.53(m,1H), 4.38-4.34(m,1H),4.01-3.95(m,2H),3.80-3.77(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.23-3.19(m, 1H),2.94-2.83(m,2H),1.31-1.25(m,6H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.74min,98.6％(最大值),99.8％(254nm)。

化合物61：8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四 氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和噻吩-2-甲 基胺来合成。

产率：137.95mg,36.5％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)406.2(M+1),RT.5.45min,99.4％(最大值),99.6％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.40(s,1H),7.79-7.77(m,2H),7.48-7.44(m,3H), 7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.99-6.97(m,1H),5.26(s,1H),4.61-4.57(m, 1H),4.42-4.37(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.25-3.32(m,1H),2.99-2.90 (m,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)

HPLC：(方法A)停留时间5.47min,99.1％(最大值),99.7％(254nm)。

化合物62：8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑- 4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和(3-异丙基- 1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲基胺来合成。

产率：27.60mg,5.8％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)508.2(M+1),RT.6.15min,99.1％(最大值),97.2％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.36(d,J＝7.7Hz,2H),7.77-7.75(m,4H),7.47-7.43 (m,4H),7.24(q,J＝7.3Hz,2H),5.25(s,1H),4.62-4.57(m,1H),4.46-4.40(m,1H),3.74- 3.70(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.35-3.39(m,1H),3.01-2.87(m,3H),1.23(d,J＝6.84Hz, 3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。

HPLC：(方法A)停留时间6.21min,99.1％(最大值),97.3％(254nm)。

化合物63：7-(2,3-二氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8- 四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和2,3-二氟苄 基胺来合成。

产率：87.53mg,21.6％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)436.2(M+1),RT.5.62min,97.6％(最大值),98.3％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.37(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.37-7.31(m,1H),7.27-7.24(m,2H),7.21-7.16(m,1H),5.25(s,1H),4.63- 4.57(m,1H),4.46-4.40(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.28-3.23(m,1H), 3.04-2.97(m,1H),2.88-2.81(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.0(d,J＝6.8Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.64min,98.3％(最大值),99.2％(254nm)。

化合物64：8-环己基-7-(4-异丙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用环己基甲醛和4-异丙氧基苄基胺来合成。

产率：84.20mg,13.3％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)356.3(M+1),RT.5.55min,99.8％(最大值),99.8％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),4.61- 4.46(m,2H),4.33-4.28(m,1H),3.71-3.69(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.28-3.23(m,1H), 2.99-2.96(m,1H),1.97-1.95(m,1H),1.77-1.71(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.60-1.53(m, 1H),1.24(d,J＝6.0Hz,6H),1.15-1.09(m,4H),0.98-0.85(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.54min,99.3％(最大值),99.0％(220nm)。

化合物65：7-(3-溴-苄基)-8-环己基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用环己基甲醛和3-溴苄基胺来合成。

产率：220.90mg,32.9％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)376.2(M+1),RT.5.72min,99.3％(最大值),99.3％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.55(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.29(m, 2H),4.54-4.48(m,1H),4.34-4.31(m,1H),3.73-3.70(m,2H),3.66-3.62(m,1H),3.32-3.24 (m,1H),3.01-2.97(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.78-1.58(m,5H),1.20-1.04(m,4H),0.96- 0.93(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.71min,99.3％(最大值),99.2％(220nm)。

化合物66：[4-(8-环己基-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]- 二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用环己基甲醛和4-(N,N-二甲基氨基)-苄基胺来合 成。

产率：7.04mg,7.1％。

颜：白固体

LCMS：(方法B)341.3(M+1),RT.6.88min,93.6％(最大值),95.1％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.7Hz,2H),4.55- 4.46(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.69-3.67(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.49-3.46(m,1H), 3.28-3.23(m,1H),3.00-2.96(m,1H),2.86(s,6H),1.98-1.95(m,1H),1.77-1.57(m,5H), 1.27-1.02(m,4H),0.95-0.82(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间3.19min,93.1％(最大值),93.4％(220nm)。

化合物67：8-环己基-7-(4-乙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用环己基甲醛和4-乙氧基-苄基胺来合成。

产率：78.64mg,13.1％。

颜：白胶

LCMS：(方法A)342.3(M+1),RT.5.28min,99.4％(最大值),99.2％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),4.49- 4.46(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.70-3.68(m,1H),3.64-3.60(m,1H), 3.55-3.51(m,1H),3.21-3.31(m,1H),2.99-2.96(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1.77-1.57(m, 5H),1.32-1.31(m,3H),1.24-1.02(m,4H),0.98-0.82(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.27min,99.3％(最大值),99.2％(220nm)。

化合物68：8-环己基-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用环己基甲醛和噻吩-2-苄基胺来合成。

产率：105.70mg,19.6％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)304.3(M+1),RT.5.10min,99.1％(最大值),99.3％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.47(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),6.98-6.94(m,2H), 4.58-4.47(m,1H),4.35-4.30(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.31-3.26(m, 1H),3.10-3.06(m,1H),2.04-1.90(m,1H),1.80-1.64(m,4H),1.62-1.56(m,1H),1.28-1.03 (m,4H),0.98-0.82(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.10min,99.4％(最大值),99.1％(220nm)。

化合物69：8-环己基-7-环己基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用环己基甲醛和环己基甲基胺来合成。

产率：181.65mg,33.6％。

颜：白胶

LCMS：(方法A)304.3(M+1),RT.5.77min,99.8％(最大值),99.7％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ4.54-4.37(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.63(d,J＝ 8.4Hz,1H),3.31-3.25(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.18-2.13(m,1H), 2.09-1.89(m,1H),1.87-1.53(m,10H),1.52-1.38(m,1H),1.28-1.03(m,7H),1.00-1.91(m, 1H),0.72-0.88(m,2H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.76min,99.2％(最大值),99.3％(220nm)。

化合物70：7-(3-溴-苄基)-8-(2,3-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和3-溴-苄基胺来合成。

产率：29.74mg,5.2％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)406.0(M+1),RT.5.19min,95.9％(最大值),95.8％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50-7.42(m,3H),7.28-7.21(m,4H),5.43(s,1H), 4.61-4.56(m,1H),4.49-4.42(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.21-3.16(m, 1H),3.03-2.96(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.26min,96.8％(最大值),97.0％(220nm)。

化合物71：8-(2,3-二氟-苯基)-7-(2,5-二甲氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并 [1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和2,5-二甲氧基-苄基胺来合成。

产率：219.14mg,40.2％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)388.3(M+1),RT.4.70min,91.9％(最大值),91.6％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.48-7.42(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.26-7.20(m, 1H),6.89-6.85(m,2H),6.80-6.77(m,1H),5.39(s,1H),4.60-4.57(m,1H),4.49-4.42(m, 1H),3.67(s,3H),3.65-3.53(m,5H),3.28-3.24(m,1H),3.01-2.95(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.73min,91.8％(最大值),92.0％(220nm)。

化合物72：{4-[8-(2,3-二氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲 基]-苯基}-二甲基-胺

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和4-(N,N-二甲基氨基)-苄基胺 来合成。

产率：55.70mg,10.7％。

颜：白固体

LCMS：(方法B)371.3(M+1),RT.6.29min,99.7％(最大值),99.5％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.51-7.44(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.05(d,J＝ 8.3Hz,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),5.33(s,1H),4.58-4.55(m,1H),4.38-4.34(m,1H), 3.65-3.62(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.21-3.18(m,1H),2.90-2.85(m,7H)。

HPLC：(方法A)RT：2.81min,98.9％(最大值),98.9％(220nm)。

化合物73：8-(2,3-二氟-苯基)-7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和2-氟-苄基胺来合成。

产率：14.20mg,2.9％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)346.0(M+1),RT.6.17min,99.1％(最大值),94.6％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.49-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.26-7.21(m, 1H),7.19-7.12(m,2H),5.42(s,1H),4.62-4.58(m,1H),4.46-4.40(m,1H),3.74-3.64(m, 2H),3.24-3.21(m,1H),3.06-2.99(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间6.20min,97.3％(最大值),97.0％(254nm)。

化合物74：7-(2,5-二氟-苄基)-8-(2,3-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和2,5-二氟-苄基胺来合成。

产率：65.25mg,12.8％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)364.0(M+1),RT.4.83min,97.9％(最大值),98.0％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.48-7.41(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.27-7.11(m, 4H),5.45(s,1H),4.67-4.59(m,1H),4.51-4.48(m,1H),3.70(s,2H),3.27-3.23(m,1H), 3.10-3.03(m,1H)。

HPLC：(方法A)RT4.90min,97.9％(最大值),96.7％(254nm)。

化合物75：8-(2,3-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡 嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和3-氟-苄基胺来合成。

产率：112.77mg,23.2％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)346.0(M+1),RT.4.82min,95.8％(最大值),96.0％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50-7.43(m,1H),7.38-7.29(m,2H),7.27-7.22(m, 1H),7.12-7.05(m,3H),5.44(s,1H),4.61-4.57(m,1H),4.50-4.43(m,1H),3.76-3.72(m, 1H),3.60-3.57(m,1H),3.20-3.15(m,1H),3.03-2.96(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.93min,98.1％(最大值),96.4％(254nm)。

化合物76：8-(2,3-二氟-苯基)-7-(4-乙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和4-乙氧基-苄基胺来合成。

产率：58.22mg,11.1％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)372.0(M+1),RT.5.02min,98.4％(最大值),98.0％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.51-7.44(m,1H),7.32-7.24(m,2H),7.15(d,J＝ 8.6Hz,2H),6.88-6.84(m,2H),5.37(s,1H),4.60-4.55(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.00- 3.95(m,2H),3.68-3.65(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.94-2.88(m,1H), 1.29(t,J＝6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.11min,98.1％(最大值),97.8％(220nm)。

化合物77：8-(2,3-二氟-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a] 吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和噻吩-2-甲醛来合成。

产率：116.36mg,24.8％。

颜：棕固体

LCMS：(方法A)334.0(M+1),RT.4.61min,97.2％(最大值),94.4％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50-7.45(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.00-6.97(m, 2H),5.43(s,1H),4.64-4.59(m,1H),4.46-4.40(m,1H),3.91-3.82(m,2H),3.31-3.29(m, 1H),3.07-3.01(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.66min,98.2％(最大值),95.5％(254nm)。

化合物78：8-(2,3-二氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6, 7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑- 4-基)-甲基胺来合成。

产率：123.60mg,20.2％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)436.2(M+1),RT.5.62min,98.0％(最大值),94.9％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.37(s,1H),7.76(dd,J＝1.1,8.6Hz,2H),7.51-7.42 (m,3H),7.34-7.21(m,3H),5.37(s,1H),4.63-4.59(m,1H),4.44-4.37(m,1H),3.63-3.59 (m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.40-3.35(m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.77-2.70(m,1H),1.13 (d,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.59min,97.9％(最大值),95.0％(254nm)。

化合物79：7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2,3-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氟苯甲醛和2,3-二氟-苄基胺来合成。

产率：74.71mg,14.6％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)364.0(M+1),RT.4.84min,98.6％(最大值),98.8％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.49-7.42(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.25-7.14(m, 3H),5.44(s,1H),4.63-4.58(m,1H),4.48-4.41(m,1H),3.80-3.70(m,2H),3.26-3.21(m, 1H),3.09-3.02(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.92min,98.5％(最大值),98.2％(220nm)。

化合物80：7-(2,4-二甲氧基-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5- a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-氟苯甲醛和2,4-二甲氧基-苄基胺来合成。

产率：28g，90％。

颜：灰白固体。

LCMS：(方法A)370.2(M+1),RT.4.6min,77.8％(最大值)。

化合物81：8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

程序：在0℃下往7-(2,4-二甲氧基-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1, 5-a]吡嗪(900mg,2.43mmol)(化合物80)在干燥二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (20％,5mL)并让其在室温下搅拌4小时。通过TLC监视反应的完成，反应混合物用冷水 (10mL)猝灭，用饱和NaHCO₃水溶液(2×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓 缩得到产物。

产率：300mg,56％。

颜：灰白固体。

LCMS：(方法A)220.2(M+1),RT.0.65min,63.7％(最大值)。

化合物82：(3-溴-苯基)-[8-(3-氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7- 基]-甲酮

程序：在0℃下往8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪(300mg, 1.36mmol)(化合物81)在干燥的二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.7mL, 4.1mmol)、3-溴-苯甲酸(411mg,2.05mmol)和T₃P(871mg,2.73mmol)并让其在室温下搅拌6 小时。通过TLC监视反应的完成，反应混合物用冷水(10mL)猝灭，用盐水(1×10mL)洗涤，经 无水Na₂SO₄干燥并浓缩。得到产物。通过Isolera快速柱谱纯化粗产物以得到产物。

产率：33.90mg,5.2％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)402.0(M+1),RT.4.48min,99.4％(最大值),99.5％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)：δ7.71-7.69(m,2H),7.52-7.42(m,3H),7.27- 7.19(m,3H),6.94(s,1H),4.67-4.63(m,1H),4.55-4.48(m,1H),4.29-4.24(m,1H),3.74- 3.66(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.52min,99.4％(最大值),99.4％(220nm)。

化合物83：8-(4-氟-苯基)-7-吡啶-3-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-氟苯甲醛和吡啶-3-基甲基胺来合成。

产率：63.25mg,12.6％。

颜：黄胶

LCMS：(方法A)311.2(M+1),RT.2.05min,96.9％(最大值),95.2％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.49-8.46(m,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.48 (m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.26-7.22(m,2H),5.19(s,1H),4.59-4.54(m,1H),4.49-4.43 (m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.17-3.12(m,1H),2.96-2.90(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间2.11min,97.4％(最大值),96.1％(254nm)。

化合物84：8-(4-氟-苯基)-7-吡啶-4-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-氟苯甲醛和吡啶-4-基甲基胺来合成。

产率：52.93mg,10.6％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)311.2(M+1),RT.2.0min,91.6％(最大值),92.5％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.50(d,J＝5.9Hz,2H),7.51-7.47(m,2H),7.34(d,J ＝5.8Hz,2H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H),5.20(s,1H),4.59-4.51(m,2H),3.71-3.67(m,1H), 3.59-3.55(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.98-2.93(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间2.0min,95.1％(最大值),95.9％(254nm)。

化合物85：8-(4-氟-苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑 并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-氟苯甲醛和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基胺来 合成。

产率：54.49mg,10.8％。

颜：黄胶

LCMS：(方法A)314.2(M+1),RT.3.2min,95.8％(最大值),95.8％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.26-7.20 (m,2H),6.13(d,J＝2.1Hz,1H),5.09(s,1H),4.58-4.54(m,1H),4.46-4.44(m,1H),3.78(s, 3H),3.64-3.61(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.31-3.28(m,1H),2.94-2.89(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间3.13min,95.0％(最大值),95.0％(220nm)。

化合物86：7-(3-甲基-苄基)-8-吡啶-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用吡啶-2-甲醛和3-甲基-苄基胺来合成。

产率：55.15mg,9.6％。

颜：棕固体

LCMS：(方法A)307.3(M+1),RT.3.17min,98.2％(最大值),98.2％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.53-8.51(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.51(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.12-7.06(m,3H),5.36(s,1H),4.55- 4.48(m,2H),3.67-3.63(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.31-3.27(m,1H),2.92-2.86(m,1H), 2.27(s,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间3.23min,98.9％(最大值),98.8％(254nm)。

化合物87：7-(3-甲基-苄基)-8-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用吡啶-4-甲醛和3-甲基-苄基胺来合成。

产率：17.90mg,3.1％。

颜：棕固体

LCMS：(方法A)307.3(M+1),RT.2.83min,99.8％(最大值),99.6％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.62(dd,J＝1.4,4.6Hz,2H),7.49(dd,J＝1.5, 4.5Hz,2H),7.24-7.20(m,1H),7.13-7.07(m,3H),5.22(s,1H),4.60-4.55(m,1H),4.47- 4.41(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.17-3.12(m,1H),2.97-2.90(m,1H), 2.28(s,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间2.88min,95.9％(最大值),94.6％(254nm)。

化合物88：7-苄基-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-异丙氧基苯甲醛和苄基胺来合成。

产率：105.32mg,24.8％。

颜：白固体

LCMS：(方法B)350.3(M+1),RT.6.61min,99.5％(最大值),98.3％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.35-7.24(m,7H),6.93-6.91(m,2H),5.02(s,1H), 4.63-4.52(m,2H),4.46-4.42(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.46-3.43(m,1H),3.16-3.11(m, 1H),2.89-2.84(m,1H),1.26-1.24(m,6H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.22min,99.5％(最大值),99.5％(220nm)。

化合物89：7-苄基-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-氟苯甲醛和苄基胺来合成。

产率：183.00mg,36.7％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)310.3(M+1),RT.4.74min,98.6％(最大值),99.0％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.49-7.44(m,1H),7.36-7.18(m,8H),5.17(s,1H), 4.58-4.53(m,1H),4.49-4.45(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.17-3.12(m, 1H),2.93-2.88(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.77min,98.5％(最大值),96.8％(254nm)。

化合物90：7-苄基-8-(4-乙基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-乙基苯甲醛和苄基胺来合成。

产率：208.44mg,43.8％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)320.2(M+1),RT.5.28min,98.1％(最大值),98.3％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.35-7.31(m,6H),7.29-7.23(m,3H),5.06(s,1H), 4.57-4.53(m,1H),4.47-4.44(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.16-3.13(m, 1H),2.90-2.86(m,1H),2.63-2.57(m,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.31min,99.5％(最大值),99.5％(220nm)。

化合物91：7-(4-氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-氟苯甲醛和4-氟-苄基胺来合成。

产率：130.02mg,24.7％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)328.3(M+1),RT.4.72min,98.8％(最大值),98.3％(254nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.48-7.43(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.23-7.13(m, 3H),5.18(s,1H),4.59-4.53(m,1H),4.48-4.42(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.53-3.50(m, 1H),3.16-3.11(m,1H),2.93-2.86(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.87min,99.5％(最大值),99.0％(254nm)。

化合物92：7-(3-溴-苄基)-8-间-甲苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-甲基苯甲醛和3-溴-苄基胺来合成。

产率：292.80mg,45.9％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)384.2(M+1),RT.5.5min,98.7％(最大值),98.1％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.48-7.44(m,2H),7.33-7.27(m,3H),7.21-7.16(m, 3H),5.06(s,1H),4.57-4.53(m,1H),4.50-4.45(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.52-3.48(m, 1H),3.18-3.13(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.30(s,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.45min,98.7％(最大值),98.3％(220nm)。

化合物93：8-(4-氟-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-氟苯甲醛和3-甲基-苄基胺来合成。

产率：110.10mg,21.1％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)324.2(M+1),RT.5.05min,97.8％(最大值),97.9％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.51-7.46(m,2H),7.27-7.19(m,3H),7.09-7.06(m, 3H),5.12(s,1H),4.58-4.53(m,1H),4.46-4.40(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.43-3.40(m, 1H),3.18-3.12(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.27(s,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.06min,97.9％(最大值),97.8％(220nm)。

化合物94：7-苄基-8-(3-溴-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用3-溴苯甲醛和苄基胺来合成。

产率：240.66mg,60.3％。

颜：灰白固体

LCMS：(方法A)370.0(M+1),RT.5.11min,94.8％(最大值),95.0％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.69-7.68(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.50-7.48(m, 1H),7.40-7.38(m,1H),7.36-7.25(m,5H),5.16(s,1H),4.59-4.53(m,1H),4.49-4.43(m, 1H),3.73-3.69(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.93-2.86(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.14min,96.8％(最大值),96.5％(220nm)。

化合物95：8-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6, 7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛和3- 甲基-苄基胺来合成。

产率：225.78mg,51％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法B)364.3(M+1),RT.3.93min,97.5％(最大值),95.7％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.23-7.19(m,1H),7.10-7.06(m,3H),6.90-6.87(m, 3H),4.96(s,1H),4.53-4.49(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.29-4.19(m,4H),3.70-3.67(m, 1H),3.42-3.39(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.28(s,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.84min,98.8％(最大值),98.2％(220nm)。

化合物96：7-(3-溴-苄基)-8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-氟苯甲醛和3-溴-苄基胺来合成。

产率：268.60mg,43.1％。

颜：白固体

LCMS：(方法A)388.0(M+1),RT.5.17min,99.2％(最大值),99.4％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.49-7.44(m,4H),7.31-7.21(m,4H),5.16(s,1H), 4.59-4.53(m,1H),4.50-4.43(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.17-3.11(m, 1H),2.95-2.88(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.22min,99.6％(最大值),99.3％(220nm)。

化合物97：8-(4-氯-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用4-氯苯甲醛和3-甲基-苄基胺来合成。

产率：207.01mg,42.9％。

颜：浅黄固体

LCMS：(方法A)340.3(M+1),RT.5.33min,97.3％(最大值),97.1％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.52-7.43(m,4H),7.23-7.19(m,1H),7.09-7.06(m, 3H),5.13(s,1H),4.58-4.53(m,1H),4.46-4.39(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.44-3.41(m, 1H),3.17-3.12(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.27(s,3H)。

HPLC：(方法A)停留时间5.42min,97.5％(最大值),97.4％(220nm)。

化合物151：7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2,5-二甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并 [1,5-a]吡嗪

采用针对化合物1所描述的程序使用2,5-二甲氧基苯甲醛和2,3-氟苄基胺来合成。

产率：178mg,38％。

颜：白固体。

LCMS：(方法A)388.3(M+1),RT.4.7min,98.4％(最大值),98.0％(220nm)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.36-7.29(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.02(d,J＝ 9.0Hz,1H),6.90(dd,J＝3.1,8.9Hz,1H),6.80(d,J＝3.1Hz,1H),5.36(s,1H),4.57-4.52 (m,1H),4.49-4.42(m,1H),3.73-3.70(m,4H),3.66-3.64(m,4H),3.24-3.19(m,1H),3.02- 2.95(m,1H)。

HPLC：(方法A)停留时间4.7min,98.9％(最大值),99.1％(254nm)。

根据本发明的以下化合物采用针对化合物1所描述的程序使用相应的醛和胺来制 备并示于表2中。

表2

根据本发明并示于表3中的外消旋化合物采用制备型SFC用手性柱材料分离成相应的 (R)-和(S)-对映异构体。

详细条件为：

SFCBergerMinigramSystem

柱：ChiralPakAS-H,250x4.6mm

洗脱液：CO₂/甲醇85:15,等度洗脱

流量：5mL/min；波长：220nm

表3

“a”表示–从第一个柱流出的化合物

“b”表示–从第二个柱流出的化合物

生物学活性

为了评估本发明的化合物对RORγ的抑制效力，通过采用TR-FRET测定和RORγGAl4报 道基因测定确定IC50值并示于下表4中。这两个测试按照类似于特别是在EP2511263A1中 的描述来进行。

TR-FRET测定

RORγ为表现出组成性活性(constitutiveactivity)的核受体(NR)家族的孤儿成员。 核受体的活性可通过配体诱导的辅助因子蛋白相互作用来调节。例如，激动剂结合导致共 激活剂蛋白的募集，而拮抗剂结合要么阻断共激活剂相互作用，要么促进共抑制剂的募集。

业已表明大量的共激活剂通过典型的“LXXLL”型基序与核受体相互作用，而共抑 制剂通过该基序的略长的变体(LXXI/HIXXXI/L)结合。由配体结合诱导的构象变化影响与 LXXLL基序肽的相互作用。

RORγ(t)为广泛表达的RORγ的胸腺-特异性同工型。其与RORγ享有相同的配体 结合域(LBD)序列。因此，使用LBD的筛选将产生靶向RORγ和RORγt两者的拮抗剂。

为了确定阻断人核受体－维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)的活性的化合物，进行 基于TR-FRET原理的生化辅助因子相互作用测试。

在该测试中，带有GST-标签的人RORγ配体结合域(GST-hRORγ-LBD)与含有LXXLL 基序(氨基酸631-655，来自NP_004765)的合成生物素化TRAP220辅助因子肽相互作用。ROR γ的配体结合域(LBD)表示为使用载体pDEST15在BL-21(BL3)细胞中具有GST的融合蛋白。 细胞通过溶菌酶处理溶化并超声处理，随后根据生产商的指导将融合蛋白在谷胱甘肽琼脂 糖(Pharmacia)上纯化。一旦结合功能性拮抗剂，该强组成性相互作用被破坏。该相互作用 的强度通过在和生物素化肽相互作用的链霉亲和素APC与铕标记的Anti-GST之间的TR- FRET来监测。

将6μl在分析缓冲液(20mMTris-HCl,pH6.8、5mMMgCl₂、60mMKCl、0.1％脱脂 BSA、1mMDTT)中的RORγ-LBD-GST溶液(最终浓度为8.7nM)分散在黑384孔小体积板 (Greiner#784076)中。加入6μl在测定缓冲液中的TRAP220肽(最终浓度为400nM)、SA-APC (最终浓度为1.6ng/μl)、Eu-anti-GST(最终浓度为0.125ng/μl)且加入2μl测试化合物(在 20mMTris-HCl,pH6.8、5mMMgCl₂、60mMKCl中预稀释的DMSO储备液)，将混合物在室温下 在暗处培养60分钟，随后测定FRET(激发波长337nm，发射波长615和665nm)。

对于其他TR-FRET测定，荧光比率的计算(665nm/620nm)消除了可能的光物理干涉 并使得该测试不受例如着化合物的影响。

RORγGAl4报道基因测定

使用哺乳动物单杂交体系(one-hybridsystem)来进行基于细胞的功能性反式激活测 定来检测RORγ活性调节剂。

Mammalian-1-Hybrid源自Mammalian-2-Hybrid设定。然而在后者中，结合伙伴按 照其作用定义为相互作用、反式激活和DNA-结合部件，Mammalian-1-Hybrid利用了这样一 个事实，所有类型的哺乳动物细胞表达一组核受体及其相关的辅助因子。M1H结构体为具有 RORγ配体结合域(RORγ-LBD,aa238-497,NP_001001523)的Gal-DNA结合域(Gal4-DBD； pCMV-BD；来自Stratagene)融合构建体。驱动荧光素酶构建体的Gal4最小启动子(pFR-Luc， 得自Stratagene，包含合成启动子，该启动子具有控制Photinuspyralis荧光素酶基因表 达的五个串联的重复的酵母GAL4结合位点)用作报道子。该Gal4-DBD-NR-LBD融合蛋白自身 不能启动转录，且依赖于在所用细胞体系中辅助因子的存在。

为了排除细胞毒性非特异性转录化合物的效果，平行地用被组织型CMV启动子驱 动的萤火虫荧光素酶进行转染。

为了该测试，将每384孔12,500个293T细胞(DSMZnoACC635)接种在384孔白/ 白底384孔细胞培养板(Greiner#781080)中的30μlMEMEagle培养基中(往补充有10％ FBS、2mMGlutamax、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、青霉素链霉素，并在37°C、5％CO₂和 90％rH下培养24小时。除去培养基，，每孔加入8μl转染混合物(基于OptiMEM–PEI(Sigma- Aldrich#408727)的转染试剂)且在1200rpm下离心1分钟后，将各孔在37℃、5％CO₂和90％ rH下培养4-6小时。

在转染后，加入18μl含有3％炭-葡聚糖处理的FBS的完全MEM培养基和4μl测试化 合物(在OptiMem(Invitrogen)中预稀释的DMSO储备液)，随后在37℃、5％CO₂和90％rH下培 养16-24小时。

使用PromegaONE-Glo^TMLuciferaseAssaySystem测定萤火虫荧光素酶活性。

根据在上述测定中它们的IC₅₀值将化合物分成以下三组：

A组IC₅₀在≥10nM至≤990nM的范围内

B组IC₅₀在>990nM至≤9.9μM的范围内

C组IC₅₀在>9.9μM至≤40μM的范围内。

表4