2-氧代-2H-喹啉衍生物

2-氧代-2H-喹啉衍生物

本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐 其中

R和R¹彼此独立地各为H、A、-(CH₂)_m-R⁴、-(CH₂)_m-OA或 -(CH₂)_m-Ar,

R²是

R³是Ar,

R⁴是CN、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONA₂或C(=NH)-NH₂,

R⁵是未取代或者被-COA、-COOA、-OH或常规的氨基保护基一取 代的-C(=NH)-NH₂、-NH-C(=NH)-NH₂或-C(=O)-N=C(NH₂)₂,

R⁶是H、A或NH₂,

Ar是未取代或者被下列基团一-、二-或三取代的苯基、萘基或 联苯基：A、具有3-6个碳原子的环烷基、OH、OA、Hal、CN、NO₂、 CF₃、NH₂、NHA、NA₂、吡咯烷-1-基、-1-基、苄氧基、SO₂NH₂、SO₂NHA、 SO₂NA₂、-(CH₂)_n-NH₂、-(CH₂)_n-NHA、-(CH₂)_n-NA₂、-O-(CH₂)_n-NH₂、 -O-(CH₂)_n-NHA、-O-(CH₂)_n-NA₂、-O-(CH₂)_m-O-或R⁵,

A是具有1-6个碳原子的烷基，

X不存在或者是具有1-4碳原子的亚烷基或羰基，

Y不存在或者是NH、O或S,

Hal是F、Cl、Br或I,

m是0、1或2，并且

n是0、1、2或3。

本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式、外消旋体、非对映异 构体及水合物和溶剂化物。

本发明是基于发现具有有价值性质的新化合物、尤其是那些可用 于制备药物的化合物的目的。

现已发现，式Ⅰ化合物及其盐具有非常有价值的药学性质以及良 好耐受性。特别是，它们显示出具有Ⅹa因子抑制性质，并且因此可 用于对抗和预防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。

本发明的式Ⅰ化合物还可以是血液凝固级联的凝血因子Ⅶa、 Ⅸa和凝血酶的抑制剂。

具有抗血栓作用的芳族脒衍生物在例如EP 0 540 051 B1中是已 知的。在例如WO 97/08165中描述了用于血栓栓塞疾病的环胍。 具有Ⅹa因子抑制活性的芳族杂环化合物在例如WO 96/10022中是已 知的。作为Ⅹa因子抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]- 氮杂杂环酰胺描述于WO 96/40679中。

本发明化合物的抗血栓和抗凝作用归因于对活化凝固蛋白酶(已 知名为Ⅹa因子)的抑制作用，或者对其他活化丝氨酸蛋白酶如Ⅶa 因子、Ⅸa因子或凝血酶的抑制作用。

Ⅹa因子是血液凝固的复杂过程中涉及的一种蛋白酶。Ⅹa因子催 化凝血酶原向凝血酶转化。凝血酶使纤维蛋白原分裂成纤维蛋白单 体，该纤维蛋白单体在交联后对血栓形成产生基本的贡献。凝血酶活 化会导致血栓栓塞疾病的发生。但是，抑制凝血酶可以抑制血栓形成 中涉及的纤维蛋白形成。例如，通过G.F.Cousins等在Circulation 1996,94,1705-1712中所述方法可以测定凝血酶的抑制作用。

因此，Ⅹa因子的抑制作用可以预防凝血酶地形成。本发明的式Ⅰ 化合物及其盐通过抑制Ⅹa因子干预血液凝固过程，因此抑制血栓的 形成。

通过常规的体外或体内测定方法，可以测定本发明化合物对Ⅹa 因子的抑制作用，并测量抗凝和抗血栓活性。例如，J.Hauptmann 等在Thrombosis and Haemostasis 1990,63,220-223中描述了一 种适宜的方法。

例如，通过T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994,71,314-319 中所述方法，可以测定Ⅹa因子的抑制作用。

在与组织因子结合后，凝血因子Ⅶa引发外部的凝固级联反应 并使Ⅹ因子活化形成Ⅹa因子。因此，Ⅶa因子的抑制作用预防Ⅹa 因子的形成，因而随后预防血栓形成。通过常规的体外或体内测定方 法，可以测定本发明化合物对Ⅶa因子的抑制作用，并测量抗凝和 抗血栓活性。例如，H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996, 84,73-81中描述了用于测定Ⅶa因子抑制作用的常规方法。

凝血因子Ⅸa产生于内部凝固级联反应中并同样参与Ⅹ因子活化 形成Ⅹa因子。因此，抑制Ⅸa因子可以预防Ⅹa因子以另一种方式形 成。通过常规的体外或体内测定方法，可以测定本发明化合物对Ⅸa 因子的抑制作用，并测量抗凝和抗血栓活性。例如，J.Chang等在 Journal of Biological Chemistry 1998,273,12089-12094中描 述了一种适宜的方法。

式Ⅰ化合物可以用作人用和兽用药物的活性化合物，特别是用于 对抗和预防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌缺血、动脉硬化、炎 症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。

本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐以及权利要求1的式Ⅰ化合物及其 盐的制备方法，其特征在于

a)通过用溶剂分解或氢解试剂处理，从一种其功能衍生物制得 它们，其中

ⅰ)通过氢解或溶剂分解，从其噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生 物释放出脒基，

ⅱ)通过用溶剂分解或氢解试剂处理，用氢置换常规的氨基 保护基或者释放出用常规保护基保护的氨基， 或

b)在式Ⅰ化合物中，将R、R¹、R²和/或R³中的一个或多个基团 转化为或一个或多个R、R¹、R²和/或R³基团，

其中，例如

    ⅰ)将酯基水解成羧基，

    ⅱ)将硝基还原，

    ⅲ)将氨基酰化，

    ⅳ)将氰基转化成脒基

和/或

c)将式Ⅰ的碱或酸转化为其盐。

对于出现一次以上的所有基团，例如Ar，其含义是彼此独立的。

除非另外指明，上下文中的以下基团和参数R、X、Y、R¹、R²、R³ 和n具有式Ⅰ中给出的含义。

A是具有1-6个碳原子、优选具有1、2、3、4、5或6个碳原 子的直链或支链的烷基。A优选为甲基，以及还有乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选戊基、1-、2-或3-甲 基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、 2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲 基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙 基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。

环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

亚烷基优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，或者是支链亚 烷基。

COA是酰基，并且优选为甲酰基、乙酰基或丙酰基，还包括丁酰 基、戊酰基或己酰基。

Hal优选为F、Cl或Br，或者也可以是I。

R是H、A、-(CH₂)_m-R⁴、-(CH₂)_m-OA或-(CH₂)_m-Ar，优选H、A、 -CH₂-R⁴或R⁴，并且R特别优选为H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、 -CH₂-CONH₂、COOH或COOA。

R¹是H、A、-(CH₂)_m-R⁴、-(CH₂)_m-OA或-(CH₂)_m-Ar，优选H、A、 -CH₂-R⁴或R⁴，并且R¹特别优选为H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、 -CH₂-CONH₂、COOH或COOA，并且尤其优选的是H、A或COOH。

R²优选为Ar，特别优选被R⁵一取代的苯基，尤其优选的是被脒 基取代的苯基。

R³是Ar，优选未取代的或者被A、OA、Hal、CN、CF₃一-，二- 或三取代的苯基，或者是未取代的或者被下列基团一-或二取代的苯 基、苯并间二氧杂环戊烯-5-基(benzodioxol-5-yl)、萘基或联苯 基：具有3-6个碳原子的环烷基、OH、NH₂、NHA、NA₂、吡咯烷-1- 基、-1-基、苄氧基、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NA₂、-(CH₂)_n-NH₂、 -(CH₂)_n-NHA、-(CH₂)_n-NA₂、-O-(CH₂)_n-NH₂、-O-(CH₂)_n-NHA、 -O-(CH₂)_n-NA₂或R⁵，其中优选被脒基一取代的萘基或联苯基。联苯基的 优选取代基是脒基、氟、SO₂NH₂或SO₂NHA。

Ar是未取代或者被下列基团一-、二-或三取代的苯基、萘基或 联苯基：A、具有3-6个碳原子的环烷基、OH、OA、Hal、CN、NO₂、 CF₃、NH₂、NHA、NA₂、吡咯烷-1-基、-1-基、苄氧基、SO₂NH₂、SO₂NHA、 SO₂NA₂、苯磺酰氨基、-(CH₂)_n-NH₂、-(CH₂)_n-NHA、-(CH₂)_n-NA₂、 -O-(CH₂)_n-NH₂、-O-(CH₂)_n-NHA、-O-(CH₂)_n-NA₂、-O-(CH₂)_m-O-或R⁵。

Ar优选为未取代的苯基、萘基或联苯基，还优选例如被下列基 团一-、二-或三取代的苯基、萘基或联苯基：A、环戊基、环已基、 氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、 己氧基、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、 二乙氨基、吡咯烷-1-基、-1-基、苄氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨 基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯磺 酰氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、 N,N-二甲氨基甲基、氨基甲氧基、氨基乙氧基或R⁵，还有苯并间二氧 杂环戊烯基。

因此，Ar优选例如邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基 苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、 间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基 苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲氨基)-苯基， 邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间- 或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-(N,N-二甲氨基)-苯基，邻-、间- 或对-(N-乙基氨基)-苯基，邻-、间-或对-(N,N-二乙氨基)-苯基， 邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯 基，邻-、间-或对-(甲磺酰氨基)-苯基，邻-、间-或对-脒基苯基， 7-脒基-2-萘基，3-氟-2’-氨磺酰-联苯-4-基，3-氟-2’-N-叔丁基- 氨磺酰-联苯-4-基，2’-氨磺酰-联苯-4-基，2’-N-叔丁基氨磺酰-联 苯-4-基，邻-、间-或对-(吡咯烷-1-基)-苯基，邻-、间-或对-(哌 啶-1-基)-苯基，邻-、间-或对-5-(甲基-[1,2,4]-噁二唑-3-基)- 苯基，7-(5-甲基-[1,2,4]-噁二唑-3-基)-萘-2-基，邻-、间-或对- (5-氧代-[1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯基，7-(5-氧代-[1,2,4]-噁二唑 -3-基)-萘-2-基，还优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二 氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-、 2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基， 2,5-或3,4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2- 氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2- 硝基-4-N,N-二甲氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲氨基苯基，2,3-二氨基 苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6- 三甲氧基苯基，2-羟基-3,5-二氯苯基，对-碘苯基，3,6-二氯-4-氨 基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴苯基，3- 溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3- 氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或 2,5-二甲基-4-氯苯基。

R⁴优选例如COOH、COOA或CONH₂。

R⁵优选例如未取代的-C(=NH)-NH₂、-NH-C(=NH)-NH₂、 -C(=O)-N=C(NH₂)₂，这些基团也可以被OH单取代，或下式基团

特别优选的是未取代的-C(=NH)-NH₂或

X优选例如不存在，或是羰基或亚烷基，特别是亚甲基或 -CH(CH₃)-。

Y优选为0。

m优选为0或1，此外还有2。

n优选为0或1，此外还有2或3。

式Ⅰ化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以不同的立 体异构形式存在。式Ⅰ包括所有这些立体异构形式。

因此，本发明尤其涉及那些其中至少一个所述基团具有上述优选 含义之一的式Ⅰ化合物。几组优选的化合物可以以下面的式Ⅰa至Ⅰh 表示，它们与式Ⅰ相对应并且其中未更详细描述的基团具有式Ⅰ中给 出的含义，但是其中 在Ⅰa中

R是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA； 在Ⅰb中

R是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R¹是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA； 在Ⅰc中

R是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R¹是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R²是被R⁵一取代的苯基； 在Ⅰd中

R是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R¹是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R²是被R⁵一取代的苯基，

R³是被CN或R⁵一取代的苯基或萘基，或者是被R⁵、SO₂NH₂、SO₂NHA或F一-或二取代的联苯基； 在Ⅰe中

R是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R¹是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R²是被R⁵一取代的苯基，

R³是被CN或R⁵一取代的苯基或萘基，或者是被R⁵、SO₂NH₂、SO₂NHA或F一-或二取代的联苯基，

R⁵是-C(=NH)-NH₂或 在Ⅰf中

R是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R¹是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R²是被R⁵一取代的苯基，

R³是被CN或R⁵一取代的苯基或萘基，或者是被R⁵、SO₂NH₂、SO₂NHA或F一-或二取代的联苯基，

R⁵是-C(=NH)-NH₂或

n是0或1； 在Ⅰg中

R是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R¹是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA,

R²是被R⁵一取代的苯基，

R³是被CN或R⁵一取代的苯基或萘基，或者是被R⁵、SO₂NH₂、SO₂NHA或F一-或二取代的联苯基，

R⁵是-C(=NH)-NH₂或

n是0或1，

X不存在或是亚烷基或羰基，

Y不存在或是0； 在Ⅰh中

R是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA，

R¹是H、A、-CH₂-COOA、-CH₂-COOH、-CH₂-CONH₂、COOH或COOA，

R²是被R⁵一取代的苯基，

R³是被CN或R⁵一取代的苯基或萘基，或者是被R⁵、SO₂NH₂、SO₂NHA或F一-或二取代的联苯基，

R⁵是-C(=NH)-NH₂，它也可以被OH取代，或

n是0或1，

X不存在，

Y是0。

此外，式Ⅰ化合物及其制备原料按照本身已知的方法制备，例如 按照文献中所述(例如在标准制备中，如Houben-Weyl在Methoden der organischen Chemie,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart中所 述方法)、并且尤其是在适用于上述反应的已知反应条件下进行制 备。在此，还可以使用已知方法的改进方法，这些方法在此不作更详 细的说明。

如果需要，还可以就地制备原料，这样就可以不从反应混合物中 分离原料、而是直接进行进一步反应，得到式Ⅰ化合物。

优选通过用溶剂分解或氢解试剂处理，从其功能衍生物释放出式 Ⅰ化合物，进行式Ⅰ化合物的制备。

优选的溶剂分解或氢解原料是那些与式Ⅰ相应、但是含有替代一 个或多个游离氨基和/或羟基的被保护氨基和/或羟基的化合物，优选 那些带有替代与N原子结合的H原子的氨基保护基的化合物，特别是 那些带有R＇-N基团的化合物，其中R′是替代HN基团的氨基保护基， 和/或那些带有替代羟基的氢原子的羟基保护基的化合物，例如那些 与式Ⅰ相应、但是带有-COOR″基团的化合物，其中R″是替代-COOH基团的羟基保护基。优选的原料还有噁二唑衍生物，它们可以转化为 相应的脒基化合物。

例如，通过在催化剂(如阮内镍)存在下用氢进行处理，可以由 其噁二唑衍生物释放出脒基。合适的溶剂如下所述，特别是醇如甲醇 或乙醇，有机酸如乙酸或丙酸，或这些溶剂的混合物。通常在约0- 100℃和约1-200巴压力下、优选在20-30℃(室温)和1-10巴压 力下进行氢解。

例如，通过氰基化合物与羟胺反应，并与光气、碳酸二烷基酯、 氯甲酸酯、N,N’-羰基二咪唑或乙酸酐反应，引入噁二唑基。

在原料分子中还可以存在几个-相同或不同的-被保护的氨基 和/或羟基。如果存在彼此不同的保护基，则在很多情况下可以将它 们进行选择性裂解。

术语“氨基保护基”通常是已知的，并涉及那些适用于通过化学反 应保护氨基、但是当在分子的其他位点所需的化学反应进行完毕之后 可以容易地除去的基团。典型的这类基团特别是未取代或取代的酰 基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于在所需反应(或反应步骤) 之后除去氨基保护基，所以它们的性质和大小并不重要；当然，优选 的是那些具有1-20个碳原子的基团，特别优选具有1-8个碳原子。 与本发明方法相关的术语“酰基”作最广义的解释。其中包括由脂族、 芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，尤其是烷氧羰基、芳氧 羰基和上述所有的芳烷氧羰基。酰基的实例是链烷酰基如乙酰基、丙 酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯酰 基；芳氧基链烷酰基如POA；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2- 三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如 CBZ(“苯酯基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；以及芳基磺酰基如 Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还优选CBZ、Fmoc、苄基和 乙酰基。

术语“羟基保护基”通常是已知的，并涉及那些适用于通过化学反 应保护羟基、但是当在分子的其他位点所需的化学反应进行完毕之后 可以容易地除去的基团。典型的这类基团是上述未取代或取代的芳 基、芳烷基或酰基，还有烷基。由于在所需反应或反应步骤之后除去 羟基保护基，所以它们的性质和大小并不重要；当然，优选的是那些 具有1-20个碳原子、特别是具有1-10个碳原子的基团。羟基保护 基的实例特别是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰 基、叔丁基和乙酰基，特别优选的是苄基和叔丁基。

根据所用的保护基，用例如强酸(适宜地使用TFA或高氯酸)或 者还可以使用其他强无机酸如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三或 磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸使式Ⅰ化合物从其功能衍生物中释出。可 以存在其他惰性溶剂，但不总是需要的。合适的惰性溶剂优选为有机 溶剂例如羧酸如乙酸、醚如四氢呋喃或二噁烷、酰胺如DMF、卤代烃 如二氯甲烷，还有醇如甲醇、乙醇或异丙醇以及水。还可以使用上述 溶剂的混合物。优选使用过量TFA、而无需加入其他溶剂，以及使用 乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物形式的高氯酸。裂解反应的温度适宜 为约0至约50℃，优选在15-30℃(室温)进行该反应。

优选地，在15-30℃，用在二氯甲烷中的TFA或者用在二噁烷中 的大约3-5 N HCl裂解基团BOC、OBut和Mtr，而在15-30℃，用 在DMF中的约5-50％二甲胺、二乙胺或溶液裂解FMOC基团。

在催化剂(例如贵金属催化剂，例如，如适宜地在载体例如炭上 的钯)存在下，通过用氢进行处理可以除去那些可以通过氢解除去的 保护基(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释放出脒基)。这里 适宜的溶剂是上述那些溶剂，特别是例如醇如甲醇或乙醇、或酰胺如 DMF。氢解通常在约0-100℃和约1-200巴压力下进行，优选在20 -30℃和1-10巴压力下进行。CBZ基团的氢解特别好地例如在于甲 醇中的5-10％Pd/C上或者用甲酸铵(代替氢)在于甲醇/DMF中的 Pd/C上在20-30℃下进行。

合适的惰性溶剂是例如烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯 代烃如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、三氟甲苯、氯仿或二氯 甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙 醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇一甲 基-或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇 二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基 吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜 (DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝 基苯；酯如乙酸乙酯，或者上述溶剂的混合物。

通过与例如羟胺反应，然后在催化剂例如Pd/C存在下用氢还原N-羟基脒，将氰基转化为脒基。为了制备式Ⅰ的脒(例如Ar=被 C(=NH)-NH₂单取代的苯基)，还可以将氨加到腈上。该加成反应优选 分几个步骤、按照本身已知的方式进行，a)用H₂S将腈转化为硫代 酰胺，然后用烷基化试剂例如CH₃I将所得硫代酰胺转化成相应的S- 烷基亚氨基-硫代酯，所得硫代酯又与NH₃反应得到脒，b)在HCl存 在下，用醇例如乙醇将腈转化成相应的亚氨基酯并用氨处理所得亚氨 基酯，或者c)将腈与二-(三甲基甲硅烷基)-氨基锂反应，然后水解 所得产物。

通过将一个或多个R、R¹、R²和/或R³基团转化成一个或多个R、 R¹、R²和/或R³基团，例如通过将氨基酰化或者将硝基还原成氨基(例 如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中，在阮内镍或Pd/C上进行氢化)，还 可以将式Ⅰ化合物转化成另一个式Ⅰ化合物。

例如，可以在0-100℃，用乙酸或者用NaOH或KOH在水、水- THF或水-二噁烷中将酯水解。

还可以按照常规方法，在-60℃至+30℃，适宜地在惰性溶剂如二 氯甲烷或THF中，和/或在碱例如三乙胺或吡啶存在下，将游离氨基 用酰氯或酸酐酰化或者用未取代或取代的烷基卤烷基化。

可以将式Ⅰ的碱转化为相关的与酸的加成盐，例如在惰性溶剂如 乙醇中将等量的碱与酸反应，然后蒸发。特别适用于该反应的酸是那 些得到生理上可接受盐的酸。因此，可以使用无机酸例如硫酸、硝酸、 氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特 别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫 酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、 庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、 抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙 磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-一和-二磺酸以及月桂基硫酸。 与非生理上可接受酸的盐例如盐可用于式Ⅰ化合物的分离和/ 或纯化。

另一方面，可以用碱(例如氢氧化钠或碳酸钠或者氢氧化钾或碳 酸钾)将式Ⅰ化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属 盐，或者转化为相应的铵盐。还可以使用生理上接受的有机碱，例如 乙醇胺。

由于其分子结构，本发明式Ⅰ化合物可以是手性的，因此可以以 各种对映异构形式出现。因此，本发明式Ⅰ化合物可以以外消旋体或 者旋光活性形式存在。

由于本发明化合物的外消旋体和立体异构体的药物活性可能不 同，所以可以期望使用对映体。在这些情况下，可以通过专业人员已 知的化学或物理方法将终产物、或者将中间体产物分离成对映异构化 合物，或者可以在合成中使用对映异构体本身。

对于外消旋的胺，通过与旋光活性分离剂反应，由该混合物形成 非对映体。合适的分离剂是例如旋光活性的酸，如R和S-构型的的 酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳 酸、合适的N-被保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺 酰基脯氨酸)或者各种旋光活性的樟脑磺酸。借助旋光活性分离剂(例 如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其他碳水化合物 衍生物，或者固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)将对 映体进行谱分离也是有利的。该谱分离的合适的流动相是水或醇 溶剂的混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如其比例为82∶15∶3。

本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐在特别是通 过非化学途径制备药物制剂中的应用。为此，可以将它们与至少一种 固体、液体和/或半固体赋形剂或助剂以及任选地与一种或多种其他 活性化合物结合在一起制成合适的剂型。

本发明还涉及药物制剂，其中含有至少一种式Ⅰ化合物和/或一 种其生理上可接受的盐。

这些制剂可用作人用或兽用药物。可能的赋形剂是适用于经肠道 (例如口服)、非肠道或局部给药而不与该新化合物反应的有机或无 机物质，例如水、植物油、苄醇、链烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸 酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。 片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、汁或滴剂特别适合 于口服使用，栓剂适合于直肠使用，溶液、优选油溶液或水溶液以及 悬浮液、乳液或植入物适合于非肠道使用，而油膏、乳膏或粉末适合 于局部使用。还可以将本发明的新化合物冻干，并且所得冻干物可用 于例如制备注射制剂。所述制剂可以进行灭菌处理和/或含有助剂例 如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、 缓冲物质、染料、矫味剂和/或几种其他的活性化合物例如一种或多 种维生素。

式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐可用于对抗和预防血栓栓塞疾 病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血 管成形术后再狭窄和间歇性跛行。

通常，本发明的物质优选以约1-500 mg、特别是5-100 mg/ 剂量单位的剂量给药。日剂量优选为约0.02-10 mg/kg体重。当然， 对于每一患者的具体剂量取决于许多因素，例如所用具体化合物的活 性、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间和途径以及 排泄速度、联合用药和所的具体疾病的严重程度。优选口服给 药。

上下文中所有的温度均为℃。在下面的实施例中，“常规后处理” 是指：如果需要的话加入水，如果需要的话根据终产物的结构调节pH 至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离有机相，用硫酸 钠干燥并蒸发，残余物经硅胶谱和/或结晶法纯化。Rf是在硅胶上 的值；流动相：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

质谱(MS)：

EI(电子碰撞离子化)M⁺

FAB(快原子轰击)(M+H)⁺

实施例1

按照与Synthesis 1988,378-379类似的方法，通过3-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-苄腈和1-氟-4-硝基苯与氟化四丁基铵在THF中 反应，得到化合物3-(4-硝基苯氧基)-苄腈(“AB”)，熔点113-114°。

向78.4 g“AB”和68.0 g氯化羟铵在1 L甲醇中的悬浮液中加 入90.4 g碳酸氢钠和350 mL水。在搅拌下，将该混合物加热回流6 小时。冷却后，加入水并分离沉淀出的结晶。干燥后，得到87.5 g 3-(4-硝基苯氧基)-N-羟基苯甲脒(“B”)的淡黄针状结晶，熔点 176-177°,EI 273。

将87.5 g“B”在250 mL乙酸酐中的溶液加热回流3小时。冷却 后，将该混合物倒入冰水中，并对沉淀物进行常规后处理，得到76.8 g 5-甲基-3-[3-(4-硝基苯氧基)-苯基]-[1,2,4]-噁二唑(“C”)，熔 点134-135°,EI 297。

将58,3 g“C”在500mL 1,4-二噁烷中的溶液加热至80°。然后 加入在500 mL水中的97.1 g八水合硫化钠(Yang-i Lin等，J. Heterocycl.Chem.1980,17,1273)。搅拌该混合物2小时后，对 其进行常规后处理，得到50.6 g 5-甲基-3-[3-(4-氨基苯氧基)-苯 基]-[1,2,4]-噁二唑(“D”)，熔点88-89°,EI 267。

在120°，向14.4 g“D”在130 mL二甲苯中的溶液中加入7.1 mL 2,2,6-三甲基-1,3-二氧杂环己烯(dioxin)-4-酮，然后搅拌该混 合物3小时。冷却后，对其进行常规后处理，得到16.5 g N-{4-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-苯基}-3-氧代丁酰胺(“E”)，熔 点104-105°,EI 351,

将8.2 g“E”在23 mL浓硫酸中的溶液在80°搅拌3小时。冷却 并进行常规后处理后，得到7.1 g 6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3- 基)-苯氧基]-4-甲基-2-氧代-2H-喹啉(“F”)，熔点234-235°,EI 333，

向2.0 g“F”在50mL DMF中的溶液中加入0.81 g叔丁酸钾， 然后加入2.28 g 3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑，然后 搅拌该混合物2小时。进行常规后处理后，除了0.7 g O-烷基化产 物之外，得到1.66 g 1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]- 6-[3-(5-甲基-[1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲基-2-氧代- 2H-喹啉(“G”)，熔点167-168°,FAB 506, 按照类似的方法，由“F”与

3-(2-溴甲基-萘-7-基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑反应，

得到1-[7-(5-甲基-(1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-6- [3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲基-2-氧代-2H-喹 啉，熔点103-104°；

由“F”与3-(4-溴甲基苯基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑反应，

得到1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-[3-(5-甲 基-[1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲基-2-氧代-2H-喹啉，熔点 204-205°。

实施例2

向0.37 g“G”在30 mL甲醇中的溶液中加入1滴乙酸和水润湿 的阮内镍，并在氢气氛下搅拌该混合物24小时。除去结晶并进行常 规后处理后，得到0.12 g 1-(3-脒基苄基)-6-(3-脒基苯氧基)-4- 甲基-2-氧代-2H-喹啉，FAB 426。

按照类似的方法，通过用阮内镍氢化，得到下列脒衍生物

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-6-(3-脒基-苯氧基)-4-甲基-2-氧代 -2H-喹啉，熔点281-282°,FAB 476；

1-(4-脒基苄基)-6-(3-脒基-苯氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-喹 啉，熔点141-145°,FAB 426。

实施例3

向“F”在甲醇中的溶液中加入2当量N-溴琥珀酰亚胺和过氧化苯 甲酰，并将该混合物加热回流16小时。进行常规后处理后，得到 6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-二溴甲基-2-氧代 -2H-喹啉。

然后将该化合物与甲酸钠反应，之后采用已知方法使产物氧化， 得到6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲氧羰基-2- 氧代-2H-喹啉(“H”)。

按照与实施例1类似的方法，由“H”与下列化合物反应

3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑(“1”),

3-(2-溴甲基-萘-7-基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑(“2”),

3-(4-溴甲基苯基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑(“3”),

3-(4’-溴甲基-联苯-2-基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑(“4”),

除了O-烷基化产物之外，得到下列化合物

1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-6-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹 啉，

1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4’-基甲基]-6-[3- (5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲氧羰基-2-氧代-2H- 喹啉，

通过常规酯水解，由这些产物得到下列羧酸衍生物：

1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-羧基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-6-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-羧基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-羧基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4’-基甲基]-6-[3- (5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-羧基-2-氧代-2H-喹啉。

按照与实施例2类似的方法进行氢化，由上述物质得到下列脒基 衍生物：

1-(3-脒基苄基)-6-(3-脒基-苯氧基)-4-羧基-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-6-(3-脒基-苯氧基)-4-羧基-2-氧代 -2H-喹啉，

1-(4-脒基-苄基)-6-(3-脒基-苯氧基)-4-羧基-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(2-脒基-联苯-4’-基甲基)-6-(3-脒基-苯氧基)-4-羧基-2- 氧代-2H-喹啉。

或者，可以首先将羧酸酯烷基化，然后氢化得到脒基衍生物，并 最终水解。

实施例4

向0.425 mol 4-甲基-3-硝基-苯酚在2 L吡啶中的溶液中加入 2.13 mol碳酸钾。加入0.425 mol氯化铜(Ⅰ)并将该混合物加热回流 0.5小时。然后加入0.5 mol 3-溴苄腈并将该混合物加热回流3天。 进行常规后处理后，得到3-(4-甲基-3-硝基苯氧基)-苄腈。按照与 实施例1类似的方法，用氯化羟铵、并通过在乙酸酐中加热，由该产 物得到化合物5-甲基-3-[3-(4-甲基-3-硝基苯氧基)-苯基]- [1,2,4]-噁二唑。按照与实施例1类似的方法使硝基还原，并按照与 实施例3类似的方法使甲基氧化，得到化合物5-甲基-3-[3-(4-甲酰 基-3-氨基苯氧基)-苯基]-[1,2,4]-噁二唑。按照与Blanco等在 Heterocycles,1993,1397及其后的内容中所述类似的弗里德兰德 缩合方法，由该产物得到化合物7-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3- 基)-苯氧基]-3-乙氧羰基-2-氧代-2H-喹啉(“I”)。

按照与实施例3类似的方法，通过将“I”与化合物“1”、“2”、“3” 和“4”反应并随后进行氢化，得到下列化合物

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-乙氧羰基-2-氧代-2H- 喹啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-乙氧羰基-2- 氧代-2H-喹啉，

1-(4-脒基-苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-乙氧羰基-2-氧代- 2H-喹啉，

1-(2-脒基-联苯-4’-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-乙氧羰基- 2-氧代-2H-喹啉。

将上述化合物进行酯水解，得到下列化合物：

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-羧基-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-羧基-2-氧代 -2H-喹啉，

1-(4-脒基-苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-羧基-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(2-脒基-联苯-4’-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-羧基-2- 氧代-2H-喹啉。 实施例5

按照与实施例4类似的方法，通过3-羟基苄腈与3-溴-硝基苯反 应，得到化合物3-(3-硝基苯氧基)-苄腈。按照与实施例1类似的方 法，通过将硝基还原、形成噁二唑环、与2,2,6-三甲基-1,3-二氧杂 环己烯-4-酮反应并用浓硫酸环化，得到化合物7-[3-(5-甲基- [1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲基-2-氧代-2H-喹啉(“K”)。按 照与实施例3类似的方法，通过将4-甲基氧化，由该产物得到7- [3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲氧羰基-2-氧代- 2H-喹啉(“L”)。

按照与实施例1类似的方法，通过“L”与“1”、“2”和“3”反应，

除了O-烷基化产物之外，得到下列化合物：

1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-7-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹 啉，

1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，

通过进行常规的酯水解，由这些化合物得到下列羧酸衍生物：

1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-羧基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-7-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-羧基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-羧基-2-氧代-2H-喹啉。

按照与实施例2类似的方法进行氢化，由上述化合物得到下列脒 基衍生物：

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-4-羧基-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-4-羧基-2-氧代 -2H-喹啉，

1-(4-脒基-苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-4-羧基-2-氧代-2H-喹 啉。

通过将“K”与“1”、“2”和“3”反应，除了O-烷基化产物之外，得 到下列化合物：

1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-7-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-4-甲基-2-氧代-2H-喹啉。

按照与实施例2类似的方法进行氢化，由上述化合物得到下列脒 基衍生物：

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-4-甲基-2-氧代 -2H-喹啉，

1-(4-脒基-苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-喹 啉。

实施例6

按照与实施例4类似的方法，通过将3-羟基苄腈与3-溴-硝基苯 反应，得到化合物3-(3-硝基苯氧基)-苄腈。按照与实施例1类似的 方法，通过将硝基还原、形成噁二唑环、与2,2,6-三甲基-5-乙基- 1,3-二氧杂环己烯-4-酮反应并用浓硫酸环化，得到化合物7-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-3-乙基-4-甲基-2-氧代-2H-喹 啉(“M”)。通过将“M”与“1”、“2”和“3”反应，除了O-烷基化产物之 外，得到下列化合物：

1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-3-乙基-4-甲基-2-氧代-2H-喹啉，

1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-7-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-3-乙基-4-甲基-2-氧代-2H-喹 啉，

1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基)-苯氧基]-3-乙基-4-甲基-2-氧代-2H-喹啉。

按照与实施例2类似的方法进行氢化，由上述化合物得到下列脒 基衍生物：

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-乙基-4-甲基-2-氧代- 2H-喹啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-乙基-4-甲基 -2-氧代-2H-喹啉，

1-(4-脒基-苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-乙基-4-甲基-2-氧代 -2H-喹啉。

类似地得到下列化合物：

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-甲氧羰基甲基-4-甲基- 2-氧代-2H-喹啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-甲氧羰基甲基 -4-甲基-2-氧代-2H-喹啉，

1-(4-脒基-苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-甲氧羰基甲基-4-甲基 -2-氧代-2H-喹啉，

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-羧甲基-4-甲基-2-氧代 -2H-喹啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-羧甲基-4-甲 基-2-氧代-2H-喹啉，

1-(4-脒基-苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-羧甲基-4-甲基-2-氧 代-2H-喹啉，

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-氨基羰基甲基-4-甲基- 2-氧代-2H-喹啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-氨基羰基甲基 -4-甲基-2-氧代-2H-喹啉，

1-(4-脒基-苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-3-氨基羰基甲基-4-甲基 -2-氧代-2H-喹啉。

实施例7

向1.0 g 6-羟基喹啉-2-酮在25 mL DMF中的悬浮液中加入4.3 g 碳酸钾，之后在室温搅拌该混合物0.5小时。然后加入0.6 g氯化铜 (Ⅰ)并将该混合物加热回流0.5小时。加入在25 mL吡啶中的3-溴苄 腈之后，将反应混合物加热回流18小时。进行常规后处理，经硅胶 谱纯化后，得到下列两种化合物：

6-(3-氰基苯氧基)-2-氧代-2H-喹啉(“N”)，熔点221-222°,EI 262和

1-(3-氰基苯基)-6-(3-氰基苯氧基)-2-氧代-2H-喹啉(“O”)，熔 点82-84°,EI 363。

通过将“N”与“1”、“2”和“3”反应，除了O-烷基化产物之外，得 到下列化合物：

1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基-6-[3-氰基苯氧基]- 2-氧代-2H-喹啉，

1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-6-[3-氰基 苯氧基]-2-氧代-2H-喹啉，

1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-[3-氰基苯氧 基]-2-氧代-2H-喹啉。

通过与氯化羟铵反应，然后用H₂和阮内镍还原，由上述化合物得 到下列化合物：

1-(3-脒基苄基)-6-(3-脒基-苯氧基)-2-氧代-2H-喹啉，FAB 413；熔点160-162°，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-6-(3-脒基-苯氧基)-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(4-脒基苄基)-6-(3-脒基-苯氧基)-2-氧代-2H-喹啉。

采用类似的方法，由7-羟基喹啉-2-酮开始，得到下列化合物：

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-2-氧代-2H-喹啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基-苯氧基)-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(4-脒基苄基)-7-(3-脒基-苯氧基)-2-氧代-2H-喹啉。

向0.12 g“O”在5 mL乙醇中的悬浮液中加入0.19 g氯化羟铵 和0.22 g碳酸氢钠。再加入0.5 mL水之后，将该混合物煮沸回流2 小时。进行常规后处理后，得到1-(3-N-羟基脒基苯基)-6-(3-N-羟 基脒基-苯氧基)-2-氧代-2H-喹啉，EI 429。通过形成噁二唑并进行 氢化，由上述产物得到1-(3-脒基苯基)-6-(3-脒基-苯氧基)-2-氧代 -2H-喹啉，FAB 398；熔点62-64°。

类似地得到1-(3-脒基-苯基)-7-(3-脒基-苯氧基)-2-氧代-2H- 喹啉。

实施例8

将1 g 6-羟基-2-氧代-2H-喹啉在30 mL DMF中的悬浮液冷却至 约10°，然后加入0.84 g叔丁酸钾。加入2.0 g 3-(3-溴甲基-苯基)-5- 甲基-[1,2,4]噁二唑(熔点54-55°)，然后搅拌该混合物2小时，并 进行常规后处理。得到6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧 基]-2-氧代-2H-喹啉(“P”)，熔点208-209°,EI 333。

按照与实施例7类似的方法，通过“P”与3-溴苄腈反应，得到化 合物1-(3-氰基苯基)-6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧 基]-2-氧代-2H-喹啉。

通过与氯化羟铵反应，之后用H₂和阮内镍还原，由上述化合物得 到1-(3-脒基-苯基)-6-(3-脒基苄氧基)-2-氧代-2H-喹啉。

通过将“P”与“1”、“2”和“3”反应，除了O-烷基化产物之外，得 到下列化合物：

1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基)-6-[3-(5-甲基- [1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧基]-2-氧代-2H-喹啉，

1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-6-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧基]-2-氧代-2H-喹啉，

1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-[3-(5-甲基- [1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧基]-2-氧代-2H-喹啉。

之后，通过用H₂和阮内镍还原，由上述化合物得到下列化合物：

1-(3-脒基苄基)-6-(3-脒基苄氧基)-2-氧代-2H-喹啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-6-(3-脒基苄氧基)-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(4-脒基苄基)-6-(3-脒基苄氧基)-2-氧代-2H-喹啉。

实施例9

按照与实施例8类似的方法，通过将7-羟基-2-氧代-2H-喹啉与 3-(3-溴甲基-苯基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑反应，得到化合物7- [3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧基]-2-氧代-2H-喹啉 (“Q”)，熔点168-170°,EI 333。

按照与实施例7类似的方法，通过将“Q”与3-溴苄腈反应，得到 化合物1-(3-氰基苯基)-7-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧 基]-2-氧代-2H-喹啉。

通过与氯化羟铵反应，并随后用H₂和阮内镍还原，由上述化合物 得到1-(3-脒基-苯基)-7-(3-脒基苄氧基)-2-氧代-2H-喹啉。

通过和“Q”与“1”、“2”和“3”反应，除了O-烷基化产物之外，得 到下列化合物：

1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧基]-2-氧代-2H-喹啉，

1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-7-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧基]-2-氧代-2H-喹啉，

1-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-7-[3-(5-甲基- [1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧基]-2-氧代-2H-喹啉。

然后，通过用H₂和阮内镍还原，由上述化合物得到下列化合物：

1-(3-脒基苄基)-7-(3-脒基苄氧基)-2-氧代-2H-喹啉，

1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-7-(3-脒基苄氧基)-2-氧代-2H-喹 啉，

1-(4-脒基苄基)-7-(3-脒基苄氧基)-2-氧代-2H-喹啉。

实施例10

通过将6-羟基-2-氧代-2H-喹啉与乙酸酐在吡啶中按照已知方法 进行反应，得到6-乙酰氧基-2-氧代-2H-喹啉，熔点221-222°。之后， 通过用“1”进行烷基化，除了O-烷基化产物之外，得到化合物1-[3- (5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-乙酰氧基-2-氧代-2H-喹 啉，熔点157-158°。通过按照已知方法进行去乙酰化，得到1-[3-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-羟基-2-氧代-2H-喹啉，熔点 271-273°(“R”)。

通过将“R”与3-[5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酰基氯以及 碳酸铯在DMF中反应，经常规后处理后，得到化合物1-[3-(5-甲基 -[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3- 基)-苯甲酰氧基]-2-氧代-2H-喹啉。

然后，按照与实施例2类似的方法进行氢化，由上述产物得到 1-(3-脒基苄基)-6-(3-脒基苯甲酰氧基)-2-氧代-2H-喹啉。

通过将“R”与1-{3-[5-甲基-[1,2,4]-噁二唑-3-基]-苯基}甲基 溴反应，之后进行氢解，类似地得到化合物1-(3-脒基苄基)-6-[1- (3-脒基苯基)甲氧基]-2-氧代-2H-喹啉，熔点125-127°。

类似地得到化合物1-(3-脒基苄基)-7-[1-(3-脒基苯基)甲氧 基]-2-氧代-2H-喹啉，熔点146-150°。

实施例11

通过将“R”与3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基硼酸反应， 得到1-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄基]-6-[3-(5-甲基- [1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-氧代-2H-喹啉，之后通过氢化，由 该产物得到1-(3-脒基苄基)-6-(3-脒基-苯氧基)-2-氧代-2H-喹 啉。

类似地还得到实施例7中提及的其他化合物。

实施例12

通过将3-甲基-4-硝基-苯酚与乙酸酐和硫酸反应，得到1-乙酰 氧基-3-甲基-4-硝基-苯。然后，在辐射下用NBS进行溴化，得到1- 乙酰氧基-3-二溴甲基-4-硝基-苯，熔点130-131°,EI 353。通过在 水和乙醇中与甲酸钠进行反应，得到3-甲酰基-4-硝基-苯酚，熔点 145-146°,EI 167，在碳酸钾存在下通过与苄基溴在DMF中进行反应， 将该产物转化为1-苄氧基-3-甲酰基-4-硝基-苯，熔点120-121°,EI 257。通过在80°用在二噁烷和水中的Na₂S使硝基还原，得到1-苄氧 基-3-甲酰基-4-氨基-苯，EI 245。通过在中与丙二酸二乙酯反 应并加热，得到化合物6-苄氧基-3-乙氧羰基-2-氧代-2H-喹啉 (“S”)，熔点155-156°,EI 323。

通过将“S”与“2”反应，得到1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3- 基)-萘-2-基甲基]-6-苄氧基-3-乙氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，通过用 阮内镍进行氢化，将该产物转化为1-[7-脒基-萘-2-基甲基]-6-苄氧 基-3-乙氧羰基-2-氧代-2H-喹啉。

通过进行酯水解，由上述产物得到1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-6- 苄氧基-3-羧基-2-氧代-2H-喹啉。

实施例13

如下得到实施例3的区域异构的羧酸衍生物：

a)通过将4-甲基-3-硝基-苯酚与乙酸酐和硫酸反应，得到1- 乙酰氧基-4-甲基-3-硝基-苯。然后，在辐射下用NBS进行溴化，得 到1-乙酰氧基-4-二溴甲基-3-硝基-苯。通过在水和乙醇中与甲酸钠 进行反应，得到4-甲酰基-3-硝基-苯酚，在咪唑存在下通过与叔丁 基二甲基甲硅烷基氯在二氯甲烷中进行反应，将该产物转化为1-叔 丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲酰基-3-硝基-苯。通过在80°用在二噁 烷和水中的Na₂S使硝基还原，得到1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4- 甲酰基-3-氨基-苯。通过在中与丙二酸二甲酯反应，由该产物得 到化合物7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹啉 (“T”)。

通过将“T”与“2”反应，得到1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3- 基)-萘-2-基甲基]-7-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧羰基-2-氧 代-2H-喹啉，通过使甲硅烷基裂解，将该产物转化为1-[7-(5-甲基 -[1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-7-羟基-3-甲氧羰基-2-氧代- 2H-喹啉(“U”)。

通过将“U”与3-溴苄腈反应，并按照与实施例1类似的方法进行 进一步反应，由上述产物得到1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)- 萘-2-基甲基]-6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-3-甲 氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，然后通过氢化由该产物得到1-(7-脒基-萘 -2-基甲基)-6-(3-脒基-苯氧基)-3-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹啉。

通过进行酯水解，由上述产物得到1-(7-脒基-萘-2-基甲基)- 6-(3-脒基-苯氧基)-3-羧基-2-氧代-2H-喹啉。

b)按照与实施例8类似的方法，通过将“U”与3-(3-溴甲基-苯 基)-5-甲基-[1,2,4]-噁二唑反应，得到1-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二 唑-3-基)-萘-2-基甲基]-6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄 氧基]-3-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，并通过氢化将其转化为1-(7- 脒基-萘-2-基甲基)-6-(3-脒基-苄氧基)-3-甲氧羰基-2-氧代-2H- 喹啉。

通过进行酯水解，由上述产物得到1-(7-脒基-萘-2-基甲基)- 6-(3-脒基-苄氧基)-3-羧基-2-氧代-2H-喹啉。

c)按照与实施例10类似的方法，通过将“U”与3-[5-甲基- [1,2,4]-噁二唑-3-基]-苯甲酰基氯反应，得到1-[7-(5-甲基- [1,2,4]噁二唑-3-基)-萘-2-基甲基]-6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑 -3-基)-苯甲酰氧基]-3-甲氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，并通过氢化将 其转化为1-(7-脒基-萘-2-基甲基)-6-(3-脒基-苯甲酰氧基)-3-甲 氧羰基-2-氧代-2H-喹啉。

通过进行酯水解，由上述产物得到1-(7-脒基-萘-2-基甲基)- 6-(3-脒基-苯甲酰氧基)-3-羧基-2-氧代-2H-喹啉。

类似地由3-甲基-4-硝基-苯酚开始，得到区域异构的7-异构 体。

实施例14

按照与实施例12类似的方法得到下列化合物：

1-(3-脒基-苄基)-6-苄氧基-3-乙氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，熔点 176.9°，并通过酯水解由该产物得到1-(3-脒基-苄基)-6-苄氧基-3- 羧基-2-氧代-2H-喹啉，熔点＞300°，

和1-(7-氰基-萘-2-基甲基)-1-(7-氰基-萘-2-基甲基)-3-乙氧 羰基-2-氧代-2H-喹啉，熔点216.4°。

实施例15

按照与实施例4类似的方法，得到1-(7-氰基-萘-2-基甲基)- 7-(3-氰基-苯氧基)-3-乙氧羰基-2-氧代-2H-喹啉，熔点183.5°，并 由该产物得到1-[7-(N-羟基-脒基)-萘-2-基甲基]-7-[3-(N-羟基- 脒基)-苯氧基]-3-羧基-2-氧代-2H-喹啉，熔点＞300°。

实施例16

向200 mg 6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苄氧基]-2-氧 代-2H-喹啉、265 mg 3-氰基苯基硼酸和220 mg乙酸铜(Ⅱ)在15 mL 二氯甲烷中的溶液中加入800 mg分子筛(0.4 nm)，并在室温和氮气 氛下搅拌该混合物。加入0.145 mL吡啶和0.25 mL三乙胺后，搅拌 该混合物18小时。再加入50 mL水，之后以常规方法后处理该混合 物，得到190 mg 6-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)苄氧基]-1-(3- 氰基苯基)-2-氧代-2H-喹啉(“V”),EI 434。

将140 mg“V”悬浮在10 mL乙醇中，加入91 mg氯化羟铵和108 mg碳酸氢钠。然后加入1mL水，并将该混合物加热回流8小时。将 其倒入20 mL冰水中。按照与实施例2类似的方法使该一羟基脒氢 化。得到6-(3-脒基-苄氧基)-1-(3-脒基苯基)-2-氧代-2H-喹啉。

下列实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射玻璃瓶

将100 g式Ⅰ的活性化合物和5 g磷酸氢二钠在3 L双蒸水中的 溶液用2N盐酸调节至pH 6.5，进行灭菌过滤，装入注射玻璃瓶中， 无菌冻干并无菌密封。每一注射玻璃瓶中含有5 mg活性化合物。

实施例B：栓剂

将20 g式Ⅰ的活性化合物与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂 的混合物熔融，并将该混合物倒入模中，使其冷却。每一栓剂含有20 mg活性化合物。

实施例C：溶液

制备1 g式Ⅰ的活性化合物、9.38 g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48 g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1 g氯苄烷铵在940 ml双蒸水中的溶液。调节 该溶液至pH 6.8，加满至1升，并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴 眼剂的形式使用。

实施例D：油膏

将500 mg式Ⅰ的活性化合物与99.5 g凡士林在无菌条件下混 合。

实施例E：片剂

将1 kg式Ⅰ的活性化合物、4 kg乳糖、1.2 kg土豆淀粉、0.2 kg 滑石和0.1 kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压片，使得每片含有10 mg活性化合物。

实施例F：包衣片

按照与实施例E类似的方法压片，然后以常规方式用蔗糖、土豆 淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣层包衣。

实施例G：胶囊

将2 kg式Ⅰ的活性化合物以常规方式装入硬明胶胶囊中，使得 每粒胶囊含有20 mg活性化合物。

实施例H：安瓿

将1 kg式Ⅰ的活性化合物在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，装 入安瓿中，无菌冻干并无菌密封。每一安瓿含有10mg活性化合物。