1,2-二氢-2-氧代-吡啶

本发明涉及式Ⅰ的新的1，2-二氢-2-氧代吡啶及其盐类：

其中

R是

R¹是H、A、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，

R²是-SO₂NH-COOR⁵，-SO₂NH-COR⁵，-SO₂NH-SO₂R⁵，-SO₂NH-CONR⁵R⁶，-C（NH₂）＝NOH，4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4- 基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-噁二唑-5-基，2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-咪唑-4-基，4，5-二氢-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基，2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，

R³是H、A、C₃-C₈环烷基-C_nH_2n-，

R⁴是A-CO-，Ar′-CO-，Ar′-C_mH_2m-CO-，R⁹-SO₂-或Ar′-SO₂-，

R⁵和R⁶各自为H，C₁-C₆烷基，其中的一个-CH₂-基也可以被O或S替换，或者可含有另外的一个C-C双键并且可被OH、OR⁷、Ar、Het²、NR⁷R⁸，NR⁷-COOR⁸，NR⁷-COO-C_tH_2t-Ar，NR⁷-COO-C_tH_2t-Het和/或COOR⁷取代，或者是C₃-C₈环烷基，Ar或Het，

R⁷和R⁸各自是A、C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₈环烷基-C_kH_2k-或C₁-C₆烷基，其中的一个CH₂基可被O或S替换，

R⁹是C₁-C₆烷基，其中一个或多个H原子也可被F替换，

A是C₁-C₆烷基，

Ar或Ar′各自是未取代的苯基或者单取代的或双取代的苯基，取代的基为R⁹，OH，OR⁹，COOH，COOA，CN，NO₂ NH₂，NHA，N（A）₂，NHCOR⁹，NHCOOA，NHSO₂R⁹，Hal和/或1H-四唑-5-基，

Het是具有1至3个N、O和/或S原子的五元或六元杂环，该杂环也可与苯环或吡啶环稠合，

Hal是F，Cl，Br或I，

R是0，1，2，3或4，

m和n各是1，2或3，并且

t是1，2，3或4。

以欧洲专利申请A2-0530702可知类似的化合物。

本发明的目的是发现有价值的化合物，尤其是可用于制药的化合物。

已经发现，式Ⅰ的化合物及其盐类具有有价值的药理学特性和良好的耐受性。具体地说，它们对血管紧张肽Ⅱ表现出拮抗特性，因而是可被用作药物活性成份，用于预防和/或冠状（动脉、心血管和血管疾病，尤其是用于血客紧张素Ⅱ相关型高血压、醛甾酮过多症、心机能不全、眼内压增高、和中枢神经系统疾病，还有血管和心脏的肥大和增生、心绞病、心肌梗塞、中风、血管成形术或分离述后再狭窄、局部缺血性末稍循环病、动脉硬化、青光眼、黄斑变性、血尿酸过多、肾功能性疾病（如肾衰、糖尿病性病）、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、胃肠道病、膀胱炎、肺水肿、慢性支气炎、血管紧张素Ⅱ介导的女性生殖器官疾病、知觉性疾病（如，痴呆）、记忆 缺失、记忆功能性疾病、焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森氏病和/或食欲过盛。

这些药理效果可通过常规的体外或体内方法测定，如下列文献中所述的方法：美国专利4，880，804、美国专利5，036，048和国际专利申请91/14367及A.T.Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Therap.250，864-874（1989），和P.C.Wong等ibid.252-719-725（1990;体内，在大鼠上）。

本发明涉及式Ⅰ的化合物和其盐类及制备这类化合物和其盐类的方法，其特征在于（a）式Ⅱ地化合物

其中

E是Cl、Br、I、游离OH或为获得反应活性而进行了官能修饰的OH，且

R²如上述所定义，

与式Ⅲ的化合物反应

式Ⅲ中

R是如上述所定义

或者

（b）式Ⅰ化合物经溶剂解试剂或氢解试剂处理，从一种它的功能性衍生物中游离出来，

（c）通过其中的R²被CN基替换的式Ⅰ化合物与羟胺反应来制备其中R²是-C（NH₂）＝NOH的式Ⅰ化合物，或

（d）通过其中的R²被-SO₂NH₂基替换的式Ⅰ化合物与式E-COOR⁵、E-COR⁵、ESO₂R⁵、E-COOR⁵，R⁶或O＝C＝NR⁵化合物反应制备其中R²是-SO₂NH-COOR⁵，-SO₂NH-COR⁵、-SO₂NH-SO₂R⁵或-SO₂NH-CONR⁵R⁶的式Ⅰ化合物，

和/或式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R和/或R²被转化为一个或多个不同的基团R和/或R²，和/或式Ⅰ的碱或酸被转化成它的一种盐。

本文中，除非有特别另外说明，基团或参数R、R¹-R⁹、A、Ar、Ar′、Het、Hal、k、m、n、t和E均如式Ⅰ和Ⅱ中所定义。

在上述式中，A有1-6，优选有2，3或4个碳原子。A优选为甲基，另外还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有苯基、1-，2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、已基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-、 1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基优选是乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基或丁-1-烯基，还有戊-1-烯基，或已-1-烯基。炔基优选乙烯基、丙-1-炔基或丙-2-炔基，还有丁-1-炔基，戊-1-炔基，或已-1-炔基。如果式Ⅰ化合物中存在有数个基团A、链烯基或炔基，则它们彼此可以相同或不同。

Hal优选为F、Cl或Br，其它还有Ⅰ。

R是从1，2-二氢-2-氧代-吡啶，确切地说是从1，2-2H-2-氧代-3-（R³R⁴N-甲基）-6-R¹-吡啶-1-基衍生而来。

Ar和Ar′是彼此独立的，各自优选为未取代或进一步（如所示）单取代苯基;具体地优选为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙苯基，邻、间或对三氟甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对乙氧苯基，邻、间或对二氟-甲氧基羰基苯基、邻、间或对三氟-甲氧苯基，邻、间或对羧基苯基，邻、间或对-甲氧基羰基苯基、邻、间或对乙氧羰基苯基，邻、间或对氰基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间或对甲氨基苯基，邻、间或对二甲氨基苯基，邻、间或对三氟乙酰氨基苯基，邻、间或对甲氧基羰基氨基，邻、间或对乙氧基羰基氨基、邻、间或对甲磺酰氨基苯基，邻、间或对三氟甲基-磺酰氨基苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对-（1H-四唑-5-基）苯基，另外还优选2，3-， 2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯基。

Het优选是呋喃-2-或-3-基，噻吩-2-基或-3-基，吡咯-1-、-2-、或-3-基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，吡唑-1-、-3-、-4-或-5-基，噁唑-2-、-4-或-5-基，异恶唑-3-、-4-、或-5-基，噻唑-2-、-4-或-5-基，异噻唑-3-、-4-或-5-基，吡啶-2-、-3-或-4-基或嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基，或其它还优选为1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-4-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，哒嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯并呋喃-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基，苯并噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基，异吲哚-1-，2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基，苯并咪唑-1-，-2-，-4-，或-5-基，苯并吡唑-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-基，苯并异噁唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并异噁唑-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并异噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并-2，1，3-恶二唑-4-，-5-，-6-或-7-基，喹啉-2-，-3-，-4-，-5-，- 6-，-7-或-8-基，异喹啉-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，噌啉-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，喹唑啉-2-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，1H-咪唑-〔4，5-b〕吡啶-1-，-2-，-5-，-6-或-7-基，3H-咪唑〔4，5-b〕吡啶-2-，-3-，-5-，-6-或-7-基，1H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-1-，-2-，-4-，-6-或-7-基或3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-2-，-3-，-4-，-6-或-7-基。

基团-C_kH₂k-，-C_mH_2m-，-C_nH_2n-和-C_tH_2t-优选地直链的，因此优选-（CH₂）_k-，（CH₂）_m-，-（CH₂）_n-和（CH₂）_t-，特别是-CH₂-，以及-CH₂CH₂-，-（CH₂）₃，-（CH₂）₄-（CH₂）₅-或-（CH₂）₆-，但还有例如-CH（CH₃）-，-CH₂-CH（CH₃）-或-C（CH₃）₂-。参数k也可优选是0，故基团-C_kH_2k-不存在。

R¹基团优选是直链的且优选为A，特别是乙基，丙基或丁基，还有甲基、戊基或己基，并且特别优选3-6个碳原子的链烯基，尤其是烯丙基或1-丙烯基，还有1-丁烯基，1-戊烯基或1-己基;优选3-6个碳原子的炔基，特别是炔丙基或1-丙炔基，还有1-丁炔基、1-戊炔在或在1-己炔基。

R²基优选为-SO₂NH-COOR⁵，特别是-SO₂NH-COOA;-SO₂NH-CO-R⁵，尤其是-SO₂NH-COAr例如-SO₂NH-COC₆H₅;-SO₂NH-CONR⁵R⁶，尤其是-SO₂NH-CO-NHAr

例如

-SO₂NH-CO-NHC₆H₅或者-SO₂NH-CO-NHCH₂Het²如-SO₂NH-CO-NHCH₂-（2-吡啶基）。R²基还优选为4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，或者还优选为4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-恶噻二唑-4-基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基。

R³基优选为H;A，特别是甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁苯;环丙甲基。

R⁴基优选为R⁹-SO₂-。

R⁵基优选为A，特别是甲基、乙基、丙基或丁基;Ar，特别是苯基;Het-烷基，特别是2-，3-或4-吡啶甲基;或者环烷基，特别是环丙基。

R⁶基优选为H，或者还优选为A。

R⁷和R⁸基各自优选为A。

R⁹基优选为A，特别是甲基，及还有乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。

参数k优选为0或1。参数m优选为1或2。参数n和t优选为1，或者还优选2、3或4。

式Ⅰ化合物可以有一个或多个手性中心，故可以不同形式（光学活性的或非光学活性的）存在。式Ⅰ包括所有这些形式。

因此，本发明特别优选那些式Ⅰ化合物，其中至少一个所述的基团具有如上所示的优选含义。化合物的某些优选基团可用下列部分分子式Ⅰ_a～Ⅰ_c表示，它们对应于式Ⅰ并且除以下基团外，其它基团没有进行更精确的描述：

Ⅰ_a中R¹是A;

Ⅰ_b中R²是4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基;

Ⅰ_c中R¹是A并且R²是4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基。

下列也是优选的：

式Ⅰ_d和Ⅰ_ad～Ⅰ_cd的化合物，它们对应于式Ⅰ式Ⅰ_a～Ⅰ_c的化合物，只是另外R³是A或环丙甲基;式Ⅰ_e、Ⅰ_ae～Ⅰ_de和Ⅰ_ade～Ⅰ_de和Ⅰ_ade～Ⅰ_cde的化合物，它们对应于式Ⅰ、Ⅰ_a～Ⅰ_d和Ⅰ_ad～Ⅰ_cd，只是另外R⁴是A-SO₂-。

再者，式Ⅰ化合物及用于制备式Ⅰ化合物的起始原料可用本身已知的方法来制备，例如文献（如经典著作Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie（有机化学方法）、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，尤其是欧洲专利申请A₂-0430709和美国专利4，880，804）中所述的那些方法，所述反应可在已知适宜的条件下进行，利用各种本身已知的变通方法也是可能的，这些方法在此就不作进一步详述了。

如果需要，也可以就地形成起始原料，这样就不用将它们从反应混合物中分离出来，而可立即进行下步反应获得式Ⅰ化合物。

（a）式Ⅰ化合物可通过式Ⅱ化合物与Ⅲ化合物反应获得。

式Ⅱ的化合物中，E优选为Cl、Br、Ⅰ或者为获得反应性进行了官能修饰的OH基团，例如具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基（优选甲磺酰氧基）或具有6-10c原子的芳基磺酰氧基（优选苯基或对甲苯基磺酰氧基）。

Ⅱ与Ⅲ的反应通常先用碱将式Ⅲ处理成盐的形式进行，该处理过程例如在醇始甲醇或叔丁醇中用碱金属醇化物如CH₃ONa或叔丁醇钾处理，或者在二甲基甲酰胺（DMF）中用碱金属碳酸盐如K₂CO₃，或用碱金属氢化物如NaH或用碱金属醇化物进行，然后将所述盐与Ⅱ在惰性溶剂中进行反应，所述惰性溶剂例如酰胺，如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺，或者亚砜，如二甲基亚砜（DMSO），通常在-20～100°间进行反应，优选在10～30°反应。其它适且的碱是碱金属碳酸氢盐如NaHCO₃或KHCO₃。

（b）再者，将式Ⅰ的化合物从其一种官能衍生物通过溶剂解（如水解）或氢解作用游离出来也是可行的。

所以含有（至少）一个COOH基的式Ⅰ的羧酸可通过皂化相应的烷基酯来获得，如在加或不加惰性溶剂（如甲醇、乙醇、THF或二噁烷）的水溶液中用NaOH或KOH，于0～100°温度下进行皂化，或者通过氢化相应 的苄酯获得，例如在一种所示的惰性溶剂中，在1～200巴压力和0～100°温度下，用钯炭进行氢化。

也可以用碱将其中的R²基被5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基基团取代的式Ⅰ化合物（它可通过式Ⅰ的氨基甲酰肟R²＝-C（NH₂）＝NOH，与三酐反应获得）裂解，例如，于0～10°，在水二噁烷中，用NaOH裂解可获得相应的式Ⅰ化合物，R²＝4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基。

（c）替代R²基、含有-CN基的相应式Ⅰ的腈与羟胺反应可获得相应的氨基甲酰肟Ⅰ（R²＝-C（NH₂）＝NOH）。该反应通常在惰性溶剂如THF中，于20～100°温度下进行。

（d）其中R²是-SO₂NH-COOR⁵，-SO₂NH-COR⁵，-SO₂NH-SO₂R⁵或-SO₂NH-CONR⁵R⁶的式Ⅰ化合物可通过将其中R²被-SO₂NH₂基团替代的相应的式Ⅰ化合物进行N-酰化获得。适宜的酰化试剂为，例如式E-COOR⁵的化合物，如和氯甲酸乙酯;式E-COR⁵的化合物，如和氯甲酸乙酯;式E-COR⁵的化合物，如乙酰氯，环丙羰基氯或苯甲酰氯;式E-SO₂R⁵的化合物，如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯;式E-CO-NR⁵R⁶的化合物，如二苯基氨基甲酰氯;式O＝C＝NR⁵的化合物，如异氰酸苯酯。

一般，该反应在有碱存在下进行，所述碱优选为叔胺，如三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，通常于0～100°间进行该反应。也可将过量的胺用作溶剂。与式O＝C＝NR⁵的异氰酸酯的反应得到相应磺酰脲，反应优选在50～100°下进行，过量的异氰酸酯可被用作溶剂。

一些起始原料，尤其是那些式Ⅱ的原料是已知的。如果它们是未知的，则可通过相似于已知物质的已知方法来制备。

也可通过将一个或多个R和/或R²基转化为其它的R和/或R²基将一种式Ⅰ化合物转化为另一种式Ⅰ的化合物，例如通过式Ⅰ（R³＝H）化合物与式E-R³（其中R³不为H）化合物反应，或者通过将硝基还原为氨基（如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中，用Raney镍或钯炭进行氢化），和/或对游离氨基或羟基进行官能修饰，和/或通过;溶剂解或氢解将官能修饰的氨基和/或羟基游离，和/或将氰基水解为COOH基，和/或酯化羧基（例如通过与式A-OH的醇反应），和/或通过（a）与1，1′-羰基二咪唑或氯甲酸烷基酯反应将氨基甲酰肟基团转化为4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，（b）用1，1′-硫羰基二咪唑将氨基甲酰肟基团转化为4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，（c）使用SOCl₂将氨基甲酰肟基团转化为2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基或者（d）使用SO₂Cl₂将氨基甲酰肟基团转化为2，2′-二氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，和/或通过用式HNR⁵R⁶化合物将 SO₂NH-COOR⁵基团酰胺化为-SO₂NH-CO-NR⁵R⁶基团。

这样，式Ⅰ化合物（R³＝H）可与式E-R³化合物（其中R³不为H）反应进行烷基化。该反应优选在惰性溶剂中进行，例如羧酰胺，如DMF、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-氧代-六氧嘧啶或六甲基磷酰胺，醇如甲醇或叔丁醇，醚如THF，或者卤代烃如二氯甲烷或者它们的混合物作为溶剂，和/或在碱金属醇化物如甲醇钠或叔丁醇钾、碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾、或者叔胺如三乙胺或乙基二异丙基胺存在下，于约-30～200温度，优选20～60°下进行反应。

再者，游离氨基可用酰氯或酸酐以常规方法进行酰化，或者用未取代的或取代的烷基卤化物进行烷基化，通常在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下，于-60和30°间温度下进行。

如果需要，可用常规方法通过溶剂解或氢解将式Ⅰ化合物中的官能修饰的氨基和/或羟基游离出来。这样，例如，可将含有NHCOR⁹或COOA的式Ⅰ化合物转化为相应的含有NH₂或HOOC基团的式Ⅰ化合物。COOA基团例如可用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中，于0～100°温度下进行皂化。

上述的氨基甲酰肟基团（Ⅰ，R²＝-C（NH₂）＝NOH）转化为各种上述的杂环基团优选在惰性溶剂如醚（例如THF）、烃（如甲苯） 、酰胺（如DMF）、卤代烃（如二氯甲烷）或碱（如吡啶）、或者两种溶剂的混合物存在下，于0～100°温度下进行。

式Ⅰ化合物的碱可用酸转化成相应的酸加成盐，例如在惰性溶剂中（如乙醇）通过将等当量的碱与酸反应，然后蒸发。可用于该反应的酸尤其是那些可得到生理可接受盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、和氨基磺酸，以及有机酸，尤其是脂肪酸、脂环酸、芳脂酸、芳香族或杂环-元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸及月桂基硫酸。用生理可接受的酸成的盐，例如盐也可用于分离和/或纯化式Ⅰ化合物。

另一方面，含有COOH或例如，1，2，4-恶二唑基团的式Ⅰ化合物可用碱（例如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或钾）转化成相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或转化成铵盐。特别优选1，2，4-噁二唑衍生物的钾盐。

或Ⅰ新化合物和其可生理用盐可与至少一种赋形剂或辅料，并且如果需要，可与一种或多种其它活性组份结合成一种适宜剂型用于制备药剂。制得的药物配制品可用作人类或兽用药。可用的赋形剂是有机或无机物质，它们适用于肠胃给药（如经口或直肠） 或经非胃肠道给药或以吸入喷雾形式给药，并且它们不与该新化合物反应，例如是水、植物油、苄醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和纤维素。特别地，片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、糖汁或滴剂用于口服施用;耐胃液的有外包衣或涂壳层的片剂和脱囊是令人感兴趣的。栓剂用于直肠施用。溶液，优选油或水溶液，及悬浮液、乳液或植埋剂用于经非胃肠道施用。可使用含有溶于或悬浮于助推气体混合物中的该活性组份的喷雾剂用于吸入喷雾给药。在此，使用微粒化形式的该活性组份是很方便的，也可以存在有一种或多种另外的生理可相容溶剂，如乙醇。吸入溶液可在常规吸入器协助下施用。该新化合物可被冻干，该冻干物用于如制备可注射用制剂。所述药物制品可以是无菌的和/或含有辅料，例如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压用盐类、缓冲物质及着剂和/或芳香剂。如果需要，它们也可含有一种或多种其它活性组份，如一种或多种维生素、利尿剂或抗炎药。

一般，本发明的物质的给药方法类似于其它已知的商业可得到的制剂，例如疏基甲基氧丙基左旋脯氨酸（captopril）或enalapril，但尤其类似于美国专利4，880，804中所述的化合物，优选剂量为1mg～1g，尤其优选50～500mg每剂量单位。每日剂量优选为0.1～50mg/kg，尤其优选1～10mg/kg体重。然而，每个个体患者的特定剂量依赖于许多种因素，例如所用特定化合物的功效、年龄、体 重、总体健康状况、性别、饮食、服用时间和方式、排泄速率、药物结合及所应用的特定疾病的严重程度。优选口服给药。

在本文中，所给出的全部温度均指℃。在下列实施例中“常规处理”意指，需要时加入水，需要时调节pH为2～10之间，根据终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取并分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶层析和/或结晶纯化。FAB＝“快速原子轰击”质谱得到的分子离子峰（M⁺+1）。

实施例1

将2.72g1，2-二氢-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（FAB273;可通过1，2-二氢-2-氧代-6-丁基吡啶-3-醛与甲氨/H₂反应得到1，2-二氢-2-氧代-3-甲氨基甲基-6-丁基吡啶，然后再与甲磺酰氯反应获得）在30mlDMF中的溶液用1.12g叔丁醇钾处理，并将该混合物于20℃搅拌1小时。然后将3.31g4-溴甲基-2′-（4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基）联苯（可通过4-甲基-2′-氰基联苯与羟胺反应给出4-甲基-2′-（氨基肟基甲基）-联苯，再与氯甲酸乙酯反应给出4-甲基-2′-（4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）-联苯，并溴化获得）在35mlDMF中的溶液在0°，搅拌下滴加进去。该混合物于20℃搅拌16小时并蒸发，该残余物用常规方式进行处理，得到1，2-二氢-1-（2′-（4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基）联苯-4-基甲基）-2-氧代 -3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（“Ⅰ_x”），m.p.207°。

K盐，硅胶上R_f为0.27（乙酸乙酯）。

实施例2

将1.5ml1NNaOH在冰冷却下滴加到1g1，2-二氢-1-（2′-（5-三氯甲基-1，2，4-恶二唑-3-基）联苯-4-基-甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（可相似于实施例1由3-（4′-溴乙基-2-联苯基）-5-三氯甲基-1，2，4-恶二唑（EP-A₂-520423，实施例22c）和1，2-二氢-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶获得）在8ml二噁烷和2ml水的混合物溶液中，并将该混合物用冰浴冷却下搅拌30分钟，并以常规方法处理（稀盐酸/乙酸乙酯）得到“Ⅰ_x”，m.p.207°。

实施例3

（a）将7.1g氯化羟铵在30mlDMSO中的溶液用14.4ml三乙胺在40mlTHF中的溶液进行处理。过滤该溶液，滤液蒸发并用4.63g1，2-二氢-1-（2′-氰基联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（R_f0.35（石油醚/乙酸乙酯4∶6）;可通过1，2-二氢-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶与4′-溴甲基-2-氰基联苯反应获得）处理，再用3.5ml三乙胺处理。该溶液于75°搅拌16小时。 冷却，倾入水中，过滤出沉淀的1，2-二氢-1-（2′-氨基肟基甲基）-联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（“A”）并干燥。

（b）将4.96g“A”（粗品）在32mlTHF中的悬浮液用2.4g1，1′-羰基二咪唑处理，并在加热下搅拌7小时。该混合物蒸发并以常规方式处理（乙酸乙酯/稀H₂SO₄），得到“Ⅰ_x”，m.p.207°。

类似于a），从下列1，2-二氢-1-（2′-氰基联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-R³-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（可通过1，2-二氢-2-氧代-6-丁基吡啶-3-醛与式R³-NH₂/H₂的胺反应给出1，2-二氢-2-氧代-3-N-R³-氨基甲基-6-丁基吡啶，与甲磺酰氯/吡啶反应给出1，2-二氢-2-氧代-3-N-R³-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶，并与4′-溴甲基-2-氰基联苯反应获得）：

-3-N-乙基-

-3-N-丙基-

-3-N-异丙基-

-3-N-丁基-

-3-N-异丁基-

-3-N-环丙甲基-

与氯化羟铵/三乙胺反应，可得到下列1，2-二氢-1-（2′-氨基肟基甲基）联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-R³-N-甲磺 酰氨基甲基-6-丁基吡啶：

-3-N-乙基

-3-N-丙基-

-3-N-异丙基-

-3-N-丁基-

-3-N-异丁基-

-3-N-环丙甲基-

并且类似于b），由这些化合物用1，1′-羰基二咪唑可得到下列1，2-二氢-1-（2′-（4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-R³-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶：

-3-N-乙基-

-3-N-丙基-

-3-N-异丙基-

-3-N-丁基-

-3-N-异丁基-

-3-N-环丙甲基-

实施例4

（a）将550mg氯甲酸乙酯加到527mg1，2-二氢-1-（2′-氨基磺酰基-联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（“B”;可通过1，2-二氢-2-氧 代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶与N-叔丁基-4′-溴乙基联苯-2-磺酸胺反应给出1，2-二氢-1-（2′-N-叔丁基氨基磺酰基联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲基磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶，再用CF₃COOH/茴香醚去掉叔丁基得到）和360mg4-二甲氨基吡啶在12ml吡啶中的溶液中，该混合物于20°搅拌48小时，加入8ml甲醇并以常规方式处理。得到1，2-二氢-1-（2′-（N-乙氧羰基氨基磺酰基）联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。

类似地，由“B”和氯甲酸丁酯可得到1，2-二氢-1-（2′-（N-丁氧羰基氨基磺酰基）联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。

类似地，使用乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、环丙基羰基氯、环丙基乙酰氯、环戊基羰基氯、苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯或2-噻吩基羰基氯代替氯甲酸乙酯，可得到下列1，2-二氢-1-（2′-R²-联苯-4-基-甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶：

-3-（2′-（乙酰氨基磺酰基）-联苯-4-基甲基）-

-3-（2′-（丙酰氨基磺酰基）-联苯-4-基甲基）-

-3-（2′-（丁酰氨基磺酰基）-联苯-4-基甲基）-

-3-（2′-（环丙基羰基氨磺酰基）-联苯-4-基甲基）-

-3-（2′-（环丙基乙酰氨基磺酰基）-联苯-4-基甲基）-

-3-（2′-（环戊基羰基氨磺酰基）-联苯-4-基甲基）-

-3-（2′-（苯甲酰氨基磺酰基）-联苯-4-基甲基）-

-3-（2′-（对甲氧苯甲酰氨基磺酰基）-联苯-4-基甲基）-

-3-（2′-（对氯苯甲酰氨基磺酰基）-联苯-4-基甲基）-

-3-（2′-（噻吩基羰氨基磺酰基）-联苯-4-基甲基）-。

（b）将598mg如（a）中所得的乙氧羰基化合物和108mg2-氨甲基-吡啶在30ml甲苯中的溶液加热2小时，冷却并以常规方法处理。得到1，2-二氢-1-（2′-N-（N-2-吡啶甲基氨基甲酰基）氨磺酰基联苯-4-基甲基-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨甲基-6-丁基吡啶。

实施例5

将527mg“B”和7ml异氰酸苯酯的混合物于80°加热4小时。冷却，蒸除过量的异氰酸苯酯，层析纯化后得到1，2-二氢-1-（2′-N-（N-苯基氨基甲酰基）氨磺酰基联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。

实施例6

于0°，搅拌下，往氮气氛下悬浮于7ml吡啶中的496mg“A”中滴加0.09mlSOCl₂的3.5mlCH₂Cl₂溶液。该混合物继续在0°搅拌2小时，然后倾入500ml水中，并以常规方法处理，得到1，2-二氢 -1-（2′-（2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基）联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。

实施例7

类似于实施例6，由“A”和SO₂Cl₂得到1，2-二氢-1-（2′-（2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-恶噻二唑-4-基）联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。

实施例8

496mg“A”、10mlTHF和180mg1，1′-硫羰基二咪唑的混合物在20℃下搅拌30分钟，并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用稀盐酸和水洗涤，干燥，再蒸发。这样得到的残余物溶解在60ml氯仿和12ml甲醇的混合物中。向此溶液中加入3.5g硅胶，混合物在20℃搅拌48小时，过滤、蒸发，残余物用硅胶层析纯化，得到1，2-二氢-1-（2′-（4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基-联苯-4-基甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。

实施例9

将4.96g“A”溶于50ml二氯甲烷中，加入1.15g三乙胺和1.15g乙酸酐，并将该混合物于20°搅拌2小时。蒸发并将残余物以常规方式处理（乙酸乙酯/水;用NaHCO₃溶液洗），将得到的粗乙酰 基衍生物溶于30mlDMF中。先加入4gCS₂，然后在10分钟内加入NaH（60%，于油中;1.4g），该混合物于20°搅拌2小时。常规处理（pH3，冰水）后，得到1，2-二氢-1-（2′-4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基）联苯-4-基甲基-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶。

实施例10

（a）类似于实施例3a）由1，2-二氢-1-（2′-（氰基-联苯基-4-甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰基-氨甲基-6-丙基吡啶（可通过1，2-二氢-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丙基-吡啶和4-溴甲基-2-氰基联苯反应得到）和氯化羟胺/三乙胺得到1，2-二氢-1-（2′-氨基-肟基-甲基）-联苯-4-甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丙基吡啶。

（b）类似于实施例3b），由依照a）制备的化合物和1，1-羰基二咪唑得到1，2-二氢-1-（2′-（4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）-联苯-4-甲基）-2-氧代-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丙基吡啶。

相似地，由下列1，2-二氢-1-（2′-氰基联苯基-4-甲基）-2-氧代-3-N-R³-N-甲磺酰氨基甲基-6-丙基吡啶（可通过1，2-二氢-2-氧代-6-丙基吡啶-3-醛与式R³-NH₂/H₂的胺反应得到1，2-二氢-2-氧代-3-N-R³-氨甲基-6 -丙基吡啶，再由甲磺酰氨/吡啶转化为1，2-二氢-2-氧代-3-N-R³-N-甲磺酰基-氨甲基-6-丙基吡啶，之后再与4′-溴甲基-2-氰基-联苯反应得到）：

-3-N-乙基-

-3-N-丙基-

-3-N-异丙基-

-3-N-丁基-

-3-N-异丁基-

-3-N-环丙甲基-

与氯化羟铵/三乙胺得到下列1，2-二氢-1-（2′-氨基-肟基-甲基）-二苯基-4-甲基）-2-氧代-3-N-R³-N-甲磺酰基-氨甲基-6-丙基-吡啶：

-3-N-乙基-

-3-N-丙基-

-3-N-异丙基-

-3-N-丁基-

-3-N-异丁基-

-3-N-环丙甲基-

并且，类似于b），由这些化合物与1，1′-羰基二咪唑可得到下列1，2-二氢-1-（2′-（4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基）联苯-4-甲基）-2-氧代-3-N-R³-甲磺酰基-氨 甲基-6-丙基吡啶：

-3-N-乙基-

-3-N-丙基-

-3-N-异丙基-

-3-N-丁基-

-3-N-异丁基-

-3-N-环丙甲基-，油。

下列实施例涉及含有式Ⅰ或其盐作为活性组份的药物配制品。

实施例A：片剂和包衣片剂

用常规压制方法生产下列组成的片剂，如果需要，用常规的蔗糖基包衣：

式Ⅰ的活性组份        100mg

微晶纤维素        278.8mg

乳糖        110mg

玉米淀粉        1mg

硬脂酸镁        5mg

粉碎细的二氧化硅        0.2mg

实施例B：

硬明胶胶囊

将下列组份充填到常规的两部份组成的明胶胶囊中

式Ⅰ的活性组份        100mg

乳糖        150mg

纤维素        50mg

硬脂酸镁        6mg

实施例C：软明胶胶囊

将50mg活性组份和250mg橄榄油的混合物填充到每粒常规软明胶囊中。

实施例D：这瓿剂

用水将200g活性组份在2kg丙烷-1，2-二醇中的溶液配制成10升溶液，并装入安瓿中，使每安瓿中含有20mg活性组份。

实施例E：用于口服的水悬浮液

按常规方法制备活性组份的水悬浮液。该药剂每单位剂量（5ml）含有100mg活性组份、110mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠和100mg山梨醇。