多醇组合物

多醇组合物

本发明涉及一种共喷雾干燥和共流化床造粒获得的组合物，该组合 物基本上由至少两种多醇和(若合适)一种粘合剂组成，该组合物具有 含量大于80重量％的至少一种不吸湿多醇，涉及该组合物作为制片剂 助剂的用途。

多醇和多醇混合物大量用作特别是药物活性化合物，要咀嚼和吮吸 的片剂和其它药物和糖食工业产品的非生龋添加剂和载体。多醇通常由 其基础糖氢化生产。对于固体形式，它们可通过结晶和喷雾干燥获得。

某些多醇的一个特殊优点是，它们也适合直接压制，不需要另外的 助剂和添加剂。

非吸湿多醇是在相对湿度80％、在室温下在7天内吸收低于5％ 的水的那些多醇。

已知的多醇(甘露糖醇、乳糖醇、isomaltitol、木糖醇)具有低吸 湿性，但呈现不良制片剂性能(低片剂硬度、结皮、高磨蚀性)。获得 高的片剂硬度是特别有利的，因为在药物配方中通常使用少量载体，同 时活性化合物会显著降低片剂硬度，这样所需的配方不能被制成片剂。

尽管乳糖醇、isomaltitol、木糖醇很少用于压制产品生产中，但甘 露糖醇广泛用于药物配方中。

但是使用甘露糖醇意味着工作量增加，因为在与余下的配方组分一 起压制之前，通常必须进行湿造粒。直接制片剂的甘露糖醇也可市购， 但与山梨糖醇相比，仅能获得不令人满意的片剂硬度。

使用山梨糖醇，特别是对于喷雾干燥，可获得非常好的片剂硬度， 和相应压制产品的光滑表面。但是山梨糖醇的吸湿性比其它多醇高得 多，因此限制了它的用途。

DE3245170提出了山梨糖醇与10-15重量％甘露糖醇通过喷雾 干燥制备的多醇混合物。这试图提高片剂的挠曲强度。然而，吸湿性基 本上保持不变。未显示由喷雾干燥制备的并具有甘露糖醇作为主组分的 多醇混合物可获得改进性能，特别是在低吸湿性时对活性化合物的高粘 结性能。

EP0528604描述了通过共熔融获得的山梨糖醇和木糖醇的组合 物。然而这导致具有相对低硬度的片剂。

因此，本发明目的在于提供一种可毫无问题地制备的多醇组合物， 该组合物尤其就其片剂硬度和粘结性能而言，与已知多醇相比，改进了 其制片剂性能。

现已发现，通过共喷雾干燥获得的包括至少80重量％的一种或多 种不吸湿多醇的多醇组合物，就其在相同的压制压力下的制片剂性能而 言，一方面获得较高的片剂硬度和更光滑的表面，另一方面与山梨糖醇 相比具有显著的低吸湿性。

因此，本发明涉及一种通过共喷雾干燥获得的基本上由至少两种多 醇组成的组合物，该组合物包括至少80重量％的至少一种不吸湿多醇 (特别是甘露糖醇)。

术语多醇是指如下通式的糖醇：

CH₂OH-(CHOH)_n-CH₂OH，

其中n为2至6，优选3至4，

和其二聚酐，特别是C₁₂H₂₄O₁₁。

术语多醇特别指己糖醇类如山梨糖醇和甘露糖醇，戊糖醇类如木 糖醇，而其它可能的多醇还有C₄多醇如赤藓醇，或C₁₂多醇如乳糖醇。 术语多醇组合物是指多种多醇的组合物，该组合物与甘露糖醇工业生产 中产生的组合物显著不同，优选包括至少两种具有不同碳原子数的多醇 的那些组合物，该术语特别指包括甘露糖醇和至少一种其它己糖醇，特 别是山梨糖醇，或十二糖醇(dodecaitol)，特别是乳糖醇，的组合物。

优选的实施方案是

a)通过将至少两种多醇溶于水中并将所得含水混合物在温度120 至300℃的空气流中喷雾干燥获得的组合物。

b)通过将至少两种多醇溶于水中并将所得混合物在温度40至110 ℃的空气流中涡旋获得的组合物。

c)其中甘露糖醇与山梨糖醇，甘露糖醇与乳糖醇，或甘露糖醇、 山梨糖醇与乳糖醇和其它多醇，特别是甘露糖醇、山梨糖醇与乳糖醇用 作多醇的组合物。

d)其中甘露糖醇比山梨糖醇/乳糖醇的比率为80∶20至99∶1，特别 是90∶10至98∶2的组合物。在特别优选的实施方案中，该比率为约 95∶5，尤其甘露糖醇∶山梨糖醇∶乳糖醇为90∶1∶9或90∶9∶1至98∶1∶1。

e)根据前述权利要求之一的组合物，其特征在于水含量低于1重 量％。

f)一种组合物，包括0.05至5重量％的粘合剂。

g)一种具有晶体结构的纤丝，特别是针状纤丝(其长/宽比为15 至5比1)的组合物。

本发明进一步涉及包括本发明组合物的压制制品。

本发明涉及一种制备基本上由至少两种多醇和(若合适)一种粘合 剂组成的组合物的方法，该方法包括步骤：

a)制备至少两种多醇的水溶液，该水溶液包括多于80％的一种或 多种不吸湿多醇(按多醇总含量计)，

b1)在温度120至300℃的空气流中喷雾干燥所得溶液，由此蒸 发水，或

b2)在温度40至110℃空气流中涡旋所得溶液，由此蒸发水。

在特别优选的实施方案中，本发明的多醇组合物基本上由85至99 重量％，特别是88至98重量％的甘露糖醇，和5至15重量％，特别 是6至12重量％的一种或两种选自乳糖醇和山梨糖醇的多醇组成。

本发明的组合物优选包括大于90重量％，但低于99重量％的甘 露糖醇。

对于喷雾干燥，使用至少两种多醇的水溶液。预先通过在温度80 ℃下按所需比例混合两种或多种多醇溶液将固含量设定为约30至约75 重量％，特别是50至72重量％。通过用喷嘴，优选使用离心雾化器 雾化进离心注入的加热至温度120-300，优选140-190℃的干燥空气 流中，进行喷雾干燥。加入的多醇溶液的量应与注入的热空气的量相匹 配，以使多醇干燥至水含量约0.3至约1重量％。在任何情况下，水含 量应低于1重量％。

硫化床造粒按照(例如)P.Grassmann,F.Widmer在热方法工 程导论(Einführung in die thermische Verfahrenstechnik)(Verlag DeGruyter,Berlin 1974)中的描述进行。

将通过多醇溶液液滴脱水获得的多醇附聚物在喷雾干燥中加热至 温度约50至约70℃，同时将注入的空气冷却至大约相同的温度。将该 多醇组合物收集在容器中，冷却后直接适合生产片剂、压制制品或口香 糖。

如此获得的多醇，考虑到其丝状微结构，具有粘结活性化合物的性 能，该性能远远高于结晶甘露糖醇的性能，相当于纯山梨糖醇的性能， 但不存在山梨糖醇的不利吸湿性。

如此表征的多醇组合物具有很多有利的制片剂优点：

已令人吃惊地发现，与使用已知的高质量甘露糖醇(包括已知的 TLC甘露糖醇和机械多醇研制剂)相比，本发明的多醇组合物在相同 的压制力下，可生产更硬的具有明显更光滑表面的片剂。片剂的硬度基 本上确定吮吸性能。使用本发明的多醇组合物，甚至在非常低的压制力 下，也能生产非常光滑的硬片剂。因此借助于其压制本发明的多醇组合 物的制片机可在相对低的压制力下操作，并且按此方式承受较低的磨 耗。

由于其丝状结构，本发明的多醇组合物甚至可粘结相当大量的添加 剂，如药物活性物质、染料或其它掺混物。甚至在加入大量添加剂下， 也能获得均匀混合物，由其生产的压制制品具有均匀外观。

考虑到通过喷雾干燥水溶液生产的特殊类型，可将水不溶和水溶性 混合物如柠檬酸、甜味剂(特别是acesulfame-K、Aspartam^、糖精、 环己基氨基磺酸酯和sucralose)、新橙皮苷DC、染料和药物活性化 合物，优选维生素、特别是抗坏血酸等均匀分散于多醇组合物或由其生 产的片剂中。

若合适而要加入的粘合剂是本领域熟练技术人员熟悉的并且起到 增加组合物强度的作用。优选的粘合剂是纤维素衍生物，特别是羟丙基 甲基纤维素、羧甲基纤维素或淀粉。

除了本发明的多醇组合物外，本发明的压制制品包括一种或多种选 自药物活性化合物和食品法允许的物质的组分。优选的食品法允许的物 质为天然、天然等同或合成香味剂、调味剂、维生素、痕量元素、矿物 质、染料、润滑剂、缓释剂、甜味剂、稳定剂或抗氧剂。这些组分的含 量优选为0.01至80％，优选0.1至30％。

这些压制制品按本身已知的方式通过将干燥组分混合然后将其制 成片剂的方式制备。

制备例

实施例1

制备包括95份甘露糖醇、1.5份羟丙基甲基纤维素和3.5份山梨糖 醇(按干物料计)的50％水溶液。

将该溶液借助离心雾化器在约50℃下喷至圆柱形不锈钢塔的上部 分。与此同时，将加热至约160℃的空气和多醇颗粒切向注入喷雾区 中。将固体流自冷却鼓取出，然后分成：一部分回到塔的喷雾区，剩余 部分过筛，接着在流化床上干燥，然后包装。所得产品可毫无困难地压 制，并得到具有非常光滑表面的片剂。

实施例2

制备基于干物料包括90.5份甘露糖醇和9.5份山梨糖醇的50％水 溶液。按类似于实施例1的方式喷雾干燥获得的产品可毫无困难地压 制，并获得与实施例1所述类似的结果。

实施例3

制备基于干物料包括95份甘露糖醇和5份山梨糖醇的50％水溶 液。按类似于实施例1的方式喷雾干燥获得的产品可毫无困难地压制， 并获得与实施例1所述类似的结果。

实施例4

制备基于干物料包括95重量份甘露糖醇和5重量份乳糖醇的50％ 水溶液。按类似于实施例1的方式喷雾干燥获得的产品可毫无困难地压 制，并获得与实施例1所述类似的结果。图1a至5b给出使用Jeol 630 F扫描电子显微镜记录的各种多醇组合物的50倍(图1a至5a)或5000 倍(图1b至5b)放大扫描电子显微照片。

图1给出根据本发明实施例2获得的甘露糖醇/山梨糖醇制剂的50 倍放大图。

图1b给出根据本发明实施例2获得的甘露糖醇/山梨糖醇制剂的 5000倍放大图。

图2a给出根据本发明实施例4获得的甘露糖醇/乳糖醇制剂的50 倍放大图。

图2b给出根据本发明实施例4获得的甘露糖醇/乳糖醇制剂的5000 倍放大图。

图3a给出市购TLC甘露糖醇(Pearlitol 300)的50倍放大图。

图3b给出市购TLC甘露糖醇(Pearlitol 300)的5000倍放大图。

图4a给出90.5％甘露糖醇和9.5％山梨糖醇的机械研制剂的50倍 放大图。

图4b给出90.5％甘露糖醇和9.5％山梨糖醇的机械研制剂的5000 倍放大图。

图5a给出90％甘露糖醇和10％乳糖醇的机械研制剂的50倍放大 图。

图5b给出90％甘露糖醇和10％乳糖醇的机械研制剂的5000倍放 大图。

图1b和2b清楚地说明，本发明制剂是特别细针状晶体的附聚物， 而与之相反的是，TLC甘露糖醇的附聚物(图3b)由相当大的晶体颗 粒按明显不同的方式组成。

机械混合物(图4b、5b)可具有两种附聚类型。

实施例5：用于吮吸的片剂

按照实施例2制备的并加入0.8重量％

柠檬酸(基于多醇计)的多醇组合物      491.0重量份

干燥的水果香味剂

(各种香味特征)                      1.5重量份

硬脂酸镁                            2.5重量份

将这些组分混合并在30kN压力下压制，得到直径13mm、重量 500mg的片剂。

实施例6：维生素C片剂

抗坏血酸                       105.5重量份

桔子香味剂                     10.0重量份

按照实施例2制备的多醇组合物    1377.5重量份

硬脂酸镁                       7.5重量份

将这些组分混合并在11kN压力下压制，得到直径18mm、重量 1500mg的片剂。

实施例7：咖啡片剂

按照实施例1制备的

多醇组合物               462.5重量份

咖啡香味剂    25.0重量份

        10.0重量份

硬脂酸镁        2.5重量份

将这些组分混合并在30kN压力下压制，得到直径13mm、重量 500mg的片剂。

实施例8：研究片剂的性能

用各种多醇制备片剂：

片剂直径：11mm，片剂重量：450mg

片剂高：3.7至3.9mm，压力：15kN

使用的多醇：

A：喷雾干燥甘露糖醇：山梨糖醇=90.5:9.5(来自实施例2)

B：喷雾干燥甘露糖醇：山梨糖醇=95:5(来自实施例3)

C：喷雾干燥甘露糖醇：乳糖醇=95:5(来自实施例4)

D：市购常规TLC甘露糖醇

E：结晶甘露糖醇

F：甘露糖醇与山梨糖醇的机械研制剂，比例95:5

G：甘露糖醇与乳糖醇的机械研制剂，比例95:5

H：由Merck KGaA，Darmstadt获得的山梨糖醇，Instant Pharma。

这些产品的制片剂性能可从下表中到。

表Ⅰ

多醇 A    B    C     D    E    F    G    H 片剂 硬度 磨耗(％) 281 229 195   85    72 85   80    215 0.14   0.2  0.16   0.3  5.9    1.2  2.0    0.18

按照本发明的片剂，考虑到其硬度和低磨耗性能，与对比样品(甘 露糖醇)相比，具有更吸引人的性能。

实施例9

研究多醇的吸湿性能

将来自实施例8的多醇B、C、D、E、F、H在大气湿度76 ％下贮存7天。

产品的吸水性可从下表Ⅱ中到。

表Ⅱ

多醇 B    C      D     E      F      H 吸水性(％) 1.8  0.44   0.4   0.05   1.9    5.3

按照本发明制备的多醇混合物，与市购TLC甘露糖醇(D)相比，显 示稍高的吸湿性，但与山梨糖醇(H)相比吸湿性显著降低。

实施例10

研究多醇的荷载容量(有序的稳定混合物)

将多醇B和D经孔尺寸200μm的筛子过筛，并与具有颗粒尺寸低 于40μm的药物活性化合物混合。

将如此获得的混合物在100μm的空气喷射筛上短时地进行空气排 放。通过比法测定保留于混合物中的活性物质。

如此测定的载体荷载容量(回收率％)可从下表Ⅲ中到。

多醇 B   D    H 容量(在3％时) 83  72   83 与TLC甘露糖醇相比，荷载容量显著改进。

实施例11

比较多醇组合物与市购TLC甘露糖醇的制片剂性能。

试验材料相当于按照实施例3制备的组合物(95份甘露糖醇、5 份山梨糖醇)，将该组合物与1％硬脂酸镁(按总重量计)混合并压制 形成片剂。为进行对比，将相同重量比组分一起研制。此外，研究相应 的组合物，该组合物通过共喷雾干燥60份甘露糖醇与40份山梨糖醇， 或通过将相应比例的甘露糖醇与山梨糖醇一起研磨，然后与1％的硬脂 酸镁(按总物料计)制备。

制片压机：          KorschEK0

片剂直径：          11mm，

压制工具：          具有破裂刻痕平面

片剂重量：          500mg

破裂强度试验机：    Erweka TBH 28(转化为

                    Schleuniger)

磨蚀试验：          Erweka Friabilator TA.

将制备的片剂进行X-射线结构分析和DSC分析。

用Siemens D5000粉末衍射仪进行X-射线衍射分析：

样品制备：

将约0.5g样品在玛瑙研钵中稍加研磨，放在Mylar薄膜上并覆盖 第二Mylar薄膜。将该Mylar薄膜固定于适合衍生仪的样品架上。

测量条件

发射模式，发生器功率40kV/30mA,Cu-Kαl-辐射(主单器)、 位置敏感检测器(3.3kV)，测量范围：5°-80°(2θ)；步进时间：24s； 步进尺寸：0.05°；

步骤：

取样后立即开始测量。记录的x-射线衍射图可与对比衍射图相比 较。

DSC分析(差示扫描量热法)用带有中心计算机、模块接口、DSC 室基和DSC池的室(Cell)(System2100)，购自TA Instruments (以前的Du Pont)来进行。

测量条件：

样品容器：            标准开口杯

气氛：                0.15l/分钟N₂

温度校正：            邻三联苯(T=55.1℃)

                      茴香酸(T=183.2℃)

加热速率：            2℃/分钟

样品容器起始温度：    室温

DSC测量从室温进行至1800℃

使用程序“General 4.1”在50至175℃之间评估DSC曲线，加 热速率按℃/分钟计。

6/14至14/14的各图涉及：

图6

甘露糖醇∶山梨糖醇95∶5，研制

X-射线结构分析：CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406

图7

甘露糖醇∶山梨糖醇95∶5，共喷雾。

X-射线结构分析：CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406A

图8

甘露糖醇∶山梨糖醇95∶5，共喷雾。

X-射线结构分析：CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406A

图9

甘露糖醇∶山梨糖醇60∶40，研制

X-射线结构分析：CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406A

图10

甘露糖醇∶山梨糖醇60∶40，共喷雾。

X-射线结构分析：CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406A

图11

甘露糖醇∶山梨糖醇60∶40，研制

DSC分析

图12

甘露糖醇∶山梨糖醇60∶40，共喷雾

DSC分析

图13

多醇组合物与市购TLC-甘露糖醇之间的制片性能对比

磨蚀

图14

多醇组合物与市购TLC-甘露糖醇之间的制片性能对比

片剂硬度。