作为选择性11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型抑制剂的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物

作为选择性11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型抑制剂的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物

描述

技术领域

本发明涉及作为酶11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型(11β-HSD-1)的选择性抑制剂的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物和这样的化合物用于和/或预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、焦虑症、抑郁症、免疫失调、高血压及其它疾病和病症的用途。

先有技术

羟基甾族化合物脱氢酶(HSDs)通过使甾体激素转化为其无活性的代谢物调节甾体激素受体的占据与激活。对于最近的综述，参见Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268：4113-4125。

存在许多种类的HSDs。11-β-羟基甾族化合物脱氢酶(11β-HSDs)催化活性糖皮质激素(例如皮质醇和皮质酮)与其惰性形式(例如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互转化。同工型11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型(11β-HSD1)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其它糖皮质激素组织广泛表达，而同工型2(11β-HSD2)的表达局限于表达盐皮质激素受体的组织，例如肾脏、肠和胎盘。那么抑制11β-HSD2与严重副作用例如高血压有关。

过量的皮质醇与多种失调有关，包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、胰岛素抗性和高血压。给予11β-HSD1抑制剂降低皮质醇及其它11β-羟基甾族化合物在靶组织中的水平，从而减少过量的皮质醇及其它11β-羟基甾族化合物的作用。因此，11β-HSD1为用于与多种可通过减少糖皮质激素作用得到改善的失调有关疗法的潜在靶标。因此，抑制11β-HSD1可用于预防、或控制由异常高水平的皮质醇及其它11β-羟基甾族化合物介导的疾病例如糖尿病、肥胖症、高血压或血脂异常。抑制脑中11β-HSD1活性例如至较低的皮质醇水平也可用于或减少焦虑症、抑郁症、认知损伤或者年龄相关的认知功能障碍(Seckl等，En-docrinology，2001，142：1371-1376)。

皮质醇为重要和公认的抗炎激素，其也作为肝中胰岛素作用的拮抗剂起作用，以至于胰岛素敏感性减少，导致葡萄糖异生作用增加和肝中葡萄糖水平升高。已经具有糖耐量减低的患者在异常高水平的皮质醇存在下具有发生2型糖尿病的更大可能性(Long等，J.Exp.Med.1936，63：465-490；Houssay，Endocrinology 1942，30：884-892)。另外，已经得到很好证实的是，11β-HSD1在调节局部糖皮质激素作用和肝中葡萄糖产生方面起重要作用(Jamieson等，J.Endocrinol.2000，165：685-692)。在Walker等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，80：3155-3159中报导了给予非特异性11β-HSD1抑制剂甘珀酸导致人肝胰岛素敏感性得到改善。

另外，11β-HSD1在糖尿病方面所假定的作用机制已经得到在小鼠和大鼠中实施的多种实验的支持。这些研究显示，当给予11β-HSD1抑制剂时，mRNA水平和在肝葡萄糖产生中的两种关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase) 的活性降低。另外，在11β-HSD1基因敲除小鼠中显示血葡萄糖水平和肝葡萄糖产生减少。采用该鼠科动物基因敲除模型收集的另外的数据也证实11β-HSD1的抑制将不引起低血糖症，因为基础水平的PEPCK和G6Pase受到调节而与糖皮质激素无关(Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94：14924-14929)。

因此，给予有效量的11β-HSD1抑制剂在、控制和改善糖尿病，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)的症状是有效的并且定期给予有效量的11β-HSD1抑制剂尤其在人中延迟或防止糖尿病的发作。

在患有特征在于血流中高水平皮质醇的代谢病的库辛氏综合征(Cushing’s Syndrome)的患者中也观察到皮质醇水平升高的作用。患有库辛氏综合征的患者通常发生NIDDM。

过多水平的皮质醇已经与肥胖症有关，可能是由于增加的肝葡萄糖异生作用。腹型肥胖与葡萄糖失耐、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症及代谢综合征的其它因素例如高血压、升高的VLDL和减少的HDL密切相关(Montague等，Diabetes，2000，49：883-888)。在肥胖患者中，11β-HSD-1在脂肪组织的活性显著增加并与身体质量正相关。也已经报导抑制前脂肪细胞(基质细胞)中的11β-HSD1导致减少分化为脂肪细胞的速率。这预示造成网膜脂肪(omental fat)储存的扩展的减少(可能减少)，其可导致减少向心性肥胖(Bujalska等，Lancet 1997，349：1210-1213)。

因此，给予有效量的11β-HSD1抑制剂在或者控制肥胖症方面是有用的。用11β-HSD1抑制剂长期在延迟或者预防肥胖症发生方面也是有用的，尤其是如果患者使用11β-HSD1抑制剂与饮食控制和锻炼相结合时。

通过减少胰岛素抗性和保持血清葡萄糖在正常浓度下，本发明化合物在和预防伴随发生2型糖尿病和胰岛素抗性的病症(包括代谢综合征、肥胖症、反应性低血糖症和糖尿病性血脂异常)方面也具有用途。

抑制成熟脂肪细胞中的11β-HSD1预计减弱纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI-1)的分泌作用，后者为独立的心血管危险因素，如在Halleux等，J；Clin.Endocrinol.Metab.1999，84：4097-4105报导的那样。另外，已经显示在糖皮质激素活性与某些心血管危险因素之间存在相关性。这提示减小糖皮质激素作用将有益于或预防某些心血管疾病(Walker等，Hypertension 1998，31：891-895；和Fraser等，Hypertension 1999，33：1364 1368)。

因为高血压和血脂异常导致发生动脉粥样硬化并且抑制11β-HSD1活性和减少皮质醇的量有益于或控制高血压，给予有效量的本发明的11β-HSD1抑制剂也可尤其有益于、控制或者延迟动脉粥样硬化的发生或者预防动脉粥样硬化。

11β-HSD1也已经涉及食欲控制过程并且因此确信在体重相关性疾病中起另外的作用。已知肾上腺切除减弱禁食的作用以增加食物摄取和下丘脑神经肽Y表达两者。这提示糖皮质激素在促进食物摄取方面起作用并且抑制脑中11β-HSD1可增加饱腹感，因此导致减少食物摄取(Woods等，Science 1998，280：1378-1383)。

与11β-HSD1调节作用相关的另一种可能的作用与多种胰腺养料有关。据报导抑制鼠科动物胰腺β-细胞中的11β-HSD1增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani等，J.Biol.Chem.2000，275：34841-34844)。这是根据糖皮质激素以前被发现造成体内胰腺胰 岛素释放减少的先前发现得出的(Billaudel等，Horm.Metab.Res.1979，11：555-560)。因此，这提示抑制11β-HSD1除对肝脏和脂肪减少的预期作用以外还将在糖尿病方面产生其它有益的作用。

脑中过量水平的皮质醇也可导致神经元缺失或经由神经毒素的增强作用的功能障碍。给予有效量的11β-HSD1抑制剂导致与衰老有关的认知损害和神经元功能障碍的减少、改善、控制或者预防。认知损害已经与衰老和脑中过量水平的皮质醇有关(参见J.R.Seckl和B.R.Walker，Endocrinology，2001，142：13711376及其中列举的参考文献)。11β-HSD1也调节脑中糖皮质激素活性并因此增强神经毒性(Rajan等，Neuroscience 1996，16：65-70；Seckl等，Necroendocrinol.2000，18：49-99)。已知压力和/或糖皮质激素影响认知功能(de Quervain等，Nature 1998，394：787-790)，并且未发表过的结果表明，在用非特异性11β-HSD1抑制剂的大鼠中显示显著的记忆改善。除了脑中糖皮质激素的已知作用以外，这些报告提示抑制脑中的11β-HSD1可对焦虑症、抑郁症及相关病症具有阳性作用(Tronche等，Nature Genetics 1999，23：99-103)。11β-HSD1使11-脱氢皮质甾酮在海马细胞中复活为皮质甾酮并可增强激酶神经毒性，导致年龄相关性学习障碍。因此，确信11β-HSD1的选择性抑制剂保护海马功能免于随着年龄下降(Yau等，Proc Natl.Acad.Sci.USA 2001，98：4716-4721)。因此，已经假定抑制人脑中11β-HSD1将避免对神经元功能的有害糖皮质激素介导的作用，例如认知损害、抑郁症和食欲增加。

另外，确信11β-HSD1在基于糖皮质激素抑制免疫系统的通常理解的免疫调节中起作用。已知在免疫系统和HPA(丘脑-垂体-肾上腺)轴之间存在动力相互作用(Rook，Baillier’s Clin.Endocrinol.Metab.2000，13：576-581)，并且糖皮质激素有助于细胞介导应答与体液应答之间的平衡。

可由压力引起的糖皮质激素活性增加与体液反应有关并且因此抑制11β-HSD1可导致应答向基于细胞的应答转换。在某些疾病状态中，例如结核病、麻风和牛皮癣，并且甚至在过度压力的情况下，当事实上基于细胞的应答可以对患者更加有益时，高糖皮质激素活性使免疫应答转换为体液应答。抑制11β-HSD1活性和伴随减少糖皮质激素水平在另一方面使免疫应答向基于细胞的应答转换(D.Mason，Immunology Today，1991，12：57-60，和G.A.Vt.Rook，Baillier’s Clin.Endocrinol.Metab.，1999，13：576-581)。那么因此11β-HSD1抑制作用的一种可供选择的用途应为支持与免疫有关的暂时免疫应答以确保得到基于细胞的应答。

最新报告提示糖皮质激素靶向受体水平和HSDs的水平与对青光眼的易感性有关(J.Stokes等，Invest.Ophthalmol.2000，41：1629-1638)。另外，抑制11β-HSD1与降低眼内压之间的关系最近有报导(Walker等，poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15，1999，San Diego)。显示给予非特异性11β-HSD1抑制剂甘珀酸导致普通患者的眼内压减少20％。在眼中，11β-HSD1专门在角膜上皮、角膜的非素上皮(房水产生部位)、睫状肌及虹膜的括约肌和扩张肌的基底细胞中表达。相反，远端同工酶11-羟基甾族化合物脱氢酶2型(“11β-HSD2”)在非素睫状上皮和角膜内皮高度表达。在其为排水部位的小梁网尚未发现HSDs。因此，提示11β-HSD1具有水产生作用，并且11β-HSD1活性的抑制用于在青光眼中减少眼内压。

糖皮质激素在骨骼发育和功能方面也起重要作用，但是当过量存在时则对于这样 的发育和功能有害。糖皮质激素诱导的骨成分丢失部分源于成骨细胞增殖和胶原合成的抑制作用，如在C.H.Kim等，J.Endocrinol.1999，162：371-379中报导的那样。已经报道糖皮质激素对骨结节形成的有害作用可通过给予甘珀酸减弱，甘珀酸为非特异性11β-HSD1抑制剂(C.G.Bellows等，Bone 1998，23：119-125)。另外的报告提示11β-HSD1可能负责在破骨细胞并且因此在增加骨吸收中提供增加水平的活性糖皮质激素(M.S.Cooper等，Bone 2000，27：375-381)。该数据提示11β-HSD1的抑制可通过一种或多种可平行起作用的机制具有有益的抗骨质疏松作用。

例如从WO 04/10629，WO 03/065983，WO 04/089896，WO04/089380，WO 04/065351，WO 04/033427或WO 04/041264得知11β-HSD1抑制剂。对于最新的综述参见M.Wamil和J.R.Seckl(Drug Discovery Today；June 2007，第504-520页)和C.D.Boyle，T.J.Kowalski和L.Zhang(药物化学年度报告(Annual reports in medicinal chemistry)；2006，41，127-140)。然而，稠合的吡咯烷并-环丙烷衍生物没有作为活性11-β-HSD-1抑制剂被公开。

US 4088652描述了酰基氮杂双环己烷。DE 2740562描述了光学活性的氮杂双环己烷。BE 893707描述了氮杂双环己烷。US 4435419涉及使用氮杂双环己烷抑郁症。WO 2005/080382涉及取代的氮杂双环己烷的制备。WO 2006/096810公开了用于制备取代的氮杂双环己烷的方法。WO 2006/116157公开了尤其还用于糖尿病的杂环化合物。WO 2007/016155描述了取代的氮杂双环己烷。WO 2007/022933涉及作为多巴胺D3受体调节剂的三唑衍生物的制备。WO2007/022935涉及取代的氮杂双环己烷的制备。WO 2007/022980公开了氮杂双环己烷衍生物在身体症状性疾患(somatoform disorders)中的用途。WO 2008/013856描述了用于制备取代的氮杂双环己烷的方法。WO 2008/055068涉及作为组蛋白去乙酰化酶(deacetylase)抑制剂的三环羟肟酸的制备。WO 2008/074716涉及作为血清素、多巴胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的氮杂双环化合物。然而，这些出版物的公开不包括本发明的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物，也不包括所公开化合物作为11-β-HSD-1抑制剂的用途。

在该申请中任何参考文献的引用不容许文献为该申请的先有技术。

本发明的描述

本发明具有提供用作11-β-HSD-1抑制剂的新型稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物的目的。

本发明的目的已经意外地在一个方面通过提供依据式(I)或式(II)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合物得到解决：

其中：

A为芳基或杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基Z取代；

R¹、R²相互独立地为H、Z、芳基、苯基、杂芳基或杂环烷基。任选地，R¹和R²也可与它们所连接的W一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₄-环烷基环；

R³、R⁴相互独立地为H或Z。任选地，R³和R⁴也可与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。任选地，R³和R⁴也可与它们所连接的碳原子一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₄-环烷基环；

R⁵、R⁶相互独立地为H或Z。任选地，R⁵和R⁶也可与它们所连接的碳原子一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₄-环烷基环；

R⁷为H或Z；

R⁴、R⁵可任选地与它们所连接的碳原子和它们之间的键一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₇-环烷基环；

R⁶、R⁷可任选地与它们所连接的碳原子和它们之间的键一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₇-环烷基环；

W为(C)_n；

X为不存在或-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

Y为烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、苯基或杂芳基，其任选地可独立地用Z、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、C₁-C₄-烷基羰基或R⁸R⁹N C₁-C₄-烷氧基单-、二-或者三取代；

Z为羟基、-SH、卤素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、卤代烷基、烷基、环烷基、卤代烷氧基、烷氧基、NR⁸R⁹、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、SF₅；

R⁸、R⁹相互独立地为H、C₁-C₄-烷基或C₄-C₇-环烷基；

n为0或1；

条件是如果n为0，则X存在。

在一个优选的实施方案中，提供了依据式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合物：

其中：

R¹、R²相互独立地为H、Z、芳基、苯基、杂芳基或杂环烷基。任选地，R¹和R²也可与它们所连接的W一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₄-环烷基环；

R³、R⁴相互独立地为H或Z。任选地，R³和R⁴也可与它们所连接的碳原子一起形成C＝O。任选地，R³和R⁴也可与它们所连接的碳原子一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₄-环烷基环；

R⁵、R⁶相互独立地为H或Z。任选地，R⁵和R⁶也可与它们所连接的碳原子一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₄-环烷基环；

R⁷为H或Z；

R⁴、R⁵可任选地与它们所连接的碳原子和它们之间的键一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₇-环烷基环；

R⁶、R⁷可任选地与它们所连接的碳原子和它们之间的键一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₇-环烷基环；

W为(C)_n；

X为不存在或-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

Y为烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、苯基或杂芳基，其任选地可独立地用Z、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、C₁-C₄-烷基羰基或R⁸R⁹N C₁-C₄-烷氧基单-、二-或者三取代；

Z为羟基、-SH、卤素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、卤代烷基、烷基、环烷基、卤代烷氧基、烷氧基、NR⁸R⁹、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、SF₅；

R⁸、R⁹相互独立地为H、C₁-C₄-烷基或C₄-C₇-环烷基；

R¹⁰表示吡啶并环上的一、二或三个相互独立地选自H或Z的取代基；

R¹¹为H或Z；

R¹²为H或Z；

n为0或1；

条件是如果n为0，则X存在。

在一个优选的实施方案中，提供了依据式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合物，其中：

R¹、R²相互独立地为H、Z、芳基、苯基、杂芳基或杂环烷基。任选地，R¹和R²也可与它们所连接的W一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₄-环烷基环；

R³、R⁴相互独立地为H或Z；

R⁵、R⁶相互独立地为H或Z；

R⁷为H或Z；

W为(C)_n；

X为不存在或-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

Y为烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、苯基或杂芳基，其任选地可独立地用Z、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、C₁-C₄-烷基羰基或R⁸R⁹N C₁-C₄-烷氧基单-、二-或者三取代；

Z为羟基、-SH、卤素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、卤代烷基、烷基、环烷基、卤代烷氧基、烷氧基、NR⁸R⁹、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、SF₅；

R⁸、R⁹相互独立地为H、C₁-C₄-烷基或C₄-C₇-环烷基；

R¹⁰表示吡啶并环上的一、二或三个相互独立地选自H或Z的取代基；

R¹¹为H或Z；

R¹²为H或Z；

n为0或1；

条件是如果n为0，则X存在。

在一个优选的实施方案中，提供了依据式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合物，其中：

R¹、R²相互独立地为H、Z、芳基、苯基、杂芳基或杂环烷基。任选地，R¹和R²也可与它们所连接的W一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₄-环烷基环；

R³、R⁴相互独立地为H或Z；

R⁵、R⁶相互独立地为H或Z；

R⁷为H或Z；

W为(C)_n；

X为不存在；

Y为烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、苯基或杂芳基，其任选地可独立地用Z、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、C₁-C₄-烷基羰基或R⁸R⁹N C₁-C₄-烷氧基单-、二-或者三取代；

Z为羟基、-SH、卤素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、卤代烷基、烷基、环烷基、卤代烷氧基、烷氧基、NR⁸R⁹、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、SF₅；

R⁸、R⁹相互独立地为H、C₁-C₄-烷基或C₄-C₇-环烷基；

R¹⁰表示吡啶并环上的一、二或三个相互独立地选自H或Z的取代基；

R¹¹为H或Z；

R¹²为H或Z；

n为1。

在一个优选的实施方案中，提供了依据式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合物，其中：

R¹、R²相互独立地为H、Z、芳基、苯基、杂芳基或杂环烷基。任选地，R¹和R²也可与 它们所连接的W一起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C₁-C₄-环烷基环；

R³、R⁴相互独立地为H或Z；

R⁵、R⁶相互独立地为H或Z；

R⁷为H或Z；

W为(C)_n；

X为不存在；

Y为烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、苯基或杂芳基，其任选地可独立地用Z、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、C₁-C₄-烷基羰基或R⁸R⁹N C₁-C₄-烷氧基单-、二-或者三取代；

Z为羟基、-SH、卤素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、卤代烷基、烷基、环烷基、卤代烷氧基、烷氧基、NR⁸R⁹、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、SF₅；

R⁸、R⁹相互独立地为H、C₁-C₄-烷基或C₄-C₇-环烷基；

R¹⁰表示吡啶并环上的一、二或三个相互独立地选自H或Z的取代基；

R¹¹为H或Z；

R¹²为H；

n为1。

在一个优选的实施方案中，提供了选自以下的依据上式的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物化合物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合物，和以上优选的实施方案：

a)3-(3-{[1-(4-氟苯基)环丙基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；

b)3-(2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]羰基}-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；

c)3-(2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；

d)(2，2-二甲基-1-对-甲苯基-环丙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-甲酮。

所有以上从类属上或具体公开的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物，包括在此所公开的结构式的优选子集/实施方案以及化合物a)-d)在下文称为(本)发明的化合物。

如在此使用用于定义化合物尤其是依据本发明化合物的命名法通常基于IUPAC组织用于化学化合物并且尤其是有机化合物的规则。

所表示用于说明以上本发明化合物的术语始终具有以下含义，除非在说明书或在权利要求中另外指明：

术语“未取代的”意指没有取代基的相应自由基、基团或部分。

术语“取代的”意指具有一个或多个取代基的相应自由基、基团或部分。当一个基团具有许多个取代基并且规定各取代基的选择时，取代基被相互独立地选择并且不必是相同的。

术语“烷基”或“A”以及其它具有前缀“烷(alk)”的基团用于本发明的目的指无环的饱和或不饱和的可为分支或直链并且优选地具有1-8个碳原子的烃基，即C₁-C₈-链烷 基、C₂-C₈-链烯基和C₂-C₈-链炔基。链烯基具有至少一个C-C双键并且链炔基具有至少一个C-C叁键。链炔基也可另外具有至少一个C-C双键。合适烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十碳烷基、正二十二碳烷基、乙烯基(乙烯基)、丙烯基(-CH₂CH＝CH₂；-CH＝CH-CH₃；-C(＝CH₂)-CH₃)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八碳烯基、十八碳-9-烯基、二十碳烯基、二十碳-11-烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、二十二碳烯基、二十二碳-13-烯基、(Z)-二十二碳-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH₂-C≡CH，-C≡C-CH₃)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。尤其优选的是C_1-4-烷基。C_1-4-烷基为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。

术语“环烷基”用于本发明的目的指饱和和部分不饱和的具有1-3个环，包含3-20个，优选地包含3-12个，最优选地包含3-8个碳原子的非芳族环状烃基/基团。例如当环烷基通过任何可能和要求的环成员稠合于如在此定义的芳基、杂芳基或杂环基时，环烷基也可为双-或多环系统的部分。与通式化合物的键合可通过环烷基的任何可能的环成员实现。合适环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。尤其优选的为C₃-C₉-环烷基和C₄-C₈-环烷基。C₄-C₈-环烷基为例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

术语“杂环基”用于本发明的目的指3-20个，优选地为5或6-14个包含碳原子和1、2、3、4或5个杂原子(尤其是氮、氧和/或硫)的环原子的单-或多环系统，所述杂原子为相同或不同的。环系统可为饱和的、单-或多不饱和的，但是可不为芳族。在包含至少两个环的环系统情况中，环可为稠合的或螺-或者用别的方法连接。这样的“杂环基”可通过任何环成员连接。例如当杂环通过杂环基的任何要求和可能的环成员稠合于如在此定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”时，术语“杂环基”也包括其中杂环为双-或多环饱和、部分不饱和和/或芳族系统的部分的系统。与通式化合物的键合可通过杂环基的任何可能环成员实现。合适“杂环基”的实例为吡咯烷基、硫杂吡咯烷基(thiapyrrolidinyl)、基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂基、二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、咪唑烷基、2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷基。

术语“芳基”用于本发明的目的指具有3-14个，优选地具有5-14个，更优选地具有6-10个碳原子的单-或多环芳烃系统。例如当芳环通过任何要求和可能的芳基环成员稠合于如在此定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”时，术语“芳基”也包括其中芳环为双-或多环饱和、部分不饱和和/或芳族系统的部分的系统。与通式化合物的键合可通过芳基的任何可能的环成员实现。合适“芳基”的实例为苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但是同样也有2，3-二氢化茚基、茚基或者1，2，3，4-四氢化萘基。最优选的芳基为苯基。

术语“杂芳基”用于本发明的目的指3-15个，优选地为5-14个，更优选地为5-、6-或7-元单-或多环芳族烃基，其包含至少1个，当合适时也包含2、3、4或5个杂原子，杂原子优选地为氮、氧和/或硫，其中杂原子为相同或者不同的。氮原子数目优选地为0、1、2或3个，并且氧和硫原子的数目独立地为0或1。例如当芳环通过杂芳基的任何要求和 可能的环成员稠合于如在此定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”时，术语“杂芳基”也包括其中芳环为双-或多环饱和、部分不饱和和/或芳族系统的部分的系统。与通式化合物的键合可通过杂芳基的任何可能的环成员实现。合适“杂芳基”的实例为吖啶基、苯并二氧杂环己烯基(benzdioxinyl)、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基、三嗪基、三唑基。

对于本发明的目的，术语“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳基烷基”意指烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基每一个如以上定义，并且环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过烷基，优选C₁-C₈-烷基，更优选C₁-C₄-烷基键合于所述通式化合物。

术语“烷基氧基”或“烷氧基”用于本发明的目的指附着于氧原子的以上定义的烷基。通过氧原子附着于所述通式化合物。实例为甲氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选的为具有指定数目碳原子的“C₁-C₄-烷氧基”。

术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”用于本发明的目的指附着于氧原子的以上定义的环烷基。通过氧原子附着于通式化合物。实例为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。优选的为具有所指定数目碳原子的“C₃-C₉-环烷氧基”。

术语“杂环氧基”用于本发明的目的指附着于氧原子的以上定义的杂环基。通过氧原子附着于通式化合物。实例为吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧基、基氧基、哌嗪基氧基。

术语“芳氧基”用于本发明的目的指附着于氧原子的以上定义的芳基。通过氧原子附着于通式化合物。实例为苯氧基、2-萘氧基、1-萘氧基、联苯氧基、2，3-二氢化茚基氧基。优选的为苯氧基。

术语“杂芳氧基”用于本发明的目的指附着于氧原子的以上定义的杂芳基。通过氧原子附着于通式化合物。实例为吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。

术语“羰基”或“羰基部分”用于本发明的目的指-C(O)-基团。

术语“烷基羰基”用于本发明的目的指“烷基-C(O)-”基团，其中烷基如在此定义。

术语“烷氧基羰基”或“烷氧基羰基”用于本发明的目的指“烷基-O-C(O)-”基团，其中烷基如在此定义。

术语“烷氧基烷基”用于本发明的目的指“烷基-O-烷基”基团，其中烷基如在此定义。

术语“卤代烷基”用于本发明的目的指如在此定义的包含至少一个具有至少一个如在此定义的卤素的碳原子取代基的烷基。

术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或者“卤”用于本发明的目的指一个或者(合 适时)多个氟(F，氟代)、溴(Br，溴代)、氯(Cl，氯代)或者碘(I，碘代)原子。名称“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指2、3和4个取代基，其中每一个取代基可独立地选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选地意指氟、氯或溴原子。当卤素被取代于烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF₃和CF₃O)上时，氟为最优选的。

术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”意指OH基团。

术语“组合物”当用于药用组合物时对于本发明的目的打算包括包含活性组分和组成载体的惰性组分的产物以及其直接或间接地由任何两种或更多种组分的组合、络合或聚结或者由一种或多种组分的解离或者由一种或多种组分的其它类型反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明的药用组合物包括通过混合本发明化合物与药学上可接受的载体制备的任何组合物。

术语“给予”和“施用”化合物应理解为意指提供给有需要的个体本发明化合物或本发明化合物的前药。

如在此使用的，术语“有效量”指将引起正由例如研究人员或临床医生探寻的组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的任何量。另外，术语“有效量”意指与没有接受这样量的相应受试者相比较，导致疾病、障碍或副作用的、康复、预防或缓解得到改善或者降低疾病或障碍的发展速度的任何量。术语也包括有效增强正常生理功能的在其范围内的量。

构思了以混合物或以纯或基本上纯的形式存在的本发明化合物的所以立体异构体。本发明化合物可在任何碳原子具有不对称中心。因此，它们可以其外消旋体形式、以纯的对映体和/或非对映体形式或者以这些对映体和/或非对映体混合物的形式存在。混合物可具有任何要求的立体异构体混合比例。

因此，例如具有一个或多个手性中心并且作为外消旋体或作为非对映体混合物存在的本发明化合物可通过本身已知的方法分离为其光学纯的异构体即对映体或非对映体。通过在手性或非手性相的柱分离或者通过任选地自光学活性溶剂或用光学活性酸或碱重结晶或者通过用光学活性试剂例如光学活性醇衍生化并随后进行消去基团可分离本发明化合物。

本发明化合物可以其双键异构体形式作为“纯的”E或Z异构体或者以这些双键异构体混合物的形式存在。

当可能时，本发明化合物可以互变异构体例如酮-烯醇互变异构体形式存在。

对于本发明化合物同样能够以任何要求的前药例如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯的形式存在，在这种情况中，实际上生物活性形式仅通过代谢作用得到释放。可在体内转化以提供生物活物(即本发明化合物)的任何化合物为处于本发明范围和精神内的前药。

前药的各种形式为本领域熟知的并且例如在以下文献中有描述：

(i)Wermuth CG等，第31章：671-696，The Practice of Medicinal Chemistry(药物化学实践)，Academic Press 1996；

(ii)Bundgaard H，Design of Prodrugs(前药的设计)，Elsevier 1985；和

(iii)Bundgaard H，第5章：131-191，A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，Harwood Academic Publishers 1991。

所述参考文献在此通过参照结合到本文中。

还已知化学物质在体内被转化为代谢物，其可在适当时同样产生要求的生物作用-在一些情况中甚至以更加明确的形式。

在体内通过代谢作用自任何本发明化合物被转化的任何生物活性化合物为处于本发明范围和精神内的代谢物。

如果本发明化合物具有足够碱性的基团例如仲或叔胺，它们可用无机和有机酸转化为盐。本发明化合物的药学上可接受的盐优选地用以下酸形成：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、扑酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、牛胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。所形成的盐尤其是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扑酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。而且，自本发明化合物所形成盐的化学计量可为一的整数倍或非整数倍。

如果本发明化合物含有足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或者酚基团，它们可用无机和有机碱转化为其生理学上耐受的盐。合适的无机碱的实例为铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，并且有机碱的实例为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢松香胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。而且，自本发明化合物所形成盐的化学计量可为一的整数倍或非整数倍。

本发明化合物同样能够以其可例如通过自溶剂或自水溶液结晶得到的其溶剂合物并且尤其是水合物的形式存在。此外一、二、三或任何数目的溶剂合物或水分子能够与本发明化合物结合得到溶剂合物和水合物。

所谓术语“溶剂合物”指的是结晶的水合物、醇合物或其它溶剂合物。

已知化学物质形成以不同次序状态存在的称为多晶型或变体的固体。多晶型物的各种变体在其物理性质方面可有很大不同。本发明化合物可以各种多晶型存在并且此外某些变体可为亚稳态的。化合物的所有这些多晶型被认为是属于本发明。

本发明化合物可通过以下流程1的通法制备。在所有制备方法中，所有的起始原料为已知或者可易于自已知的起始原料制备。

流程1

在另一方面，本发明的目的已经通过提供用于制备本发明化合物的包括以下步骤的方法意外地得到解决：

a)使其中R¹⁰和R¹¹如在此定义的式V氮杂吲哚在碱性介质中与其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷如在此定义的式VI的酮反应，得到其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹如在此定义的式VII的烯烃，

b)将其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹如在此定义的步骤a)的式VII烯烃环丙烷化，随后进行Boc脱保护，得到其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹如在此定义的式VIII的环丙烷吡咯烷基-氮杂吲哚，

c)使其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹如在此定义的步骤b)的式VIII环丙烷吡咯烷基-氮杂吲哚与其中R¹、R²、X和Y如在此定义的式IX活性羧酸反应，得到其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、X和Y如在此定义的式XI化合物。

在另一方面，本发明的目的已经通过提供用于制备本发明化合物的包括以下步骤的方法意外地得到解决：

a)使其中R¹⁰和R¹¹如在此定义的式V氮杂吲哚在碱性介质中与其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷如在此定义的式VI的酮反应，得到其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹如在此定义的式XII的烯烃，

b)将其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹如在此定义的步骤a)的式XII烯烃环丙烷化，随后进行Boc脱保护，得到其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹如在此定义的式XIII的环丙烷吡咯烷基-氮杂吲哚，

c)使其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹如在此定义的步骤b)的式XIII环丙烷吡咯烷基-氮杂吲哚与其中R¹、R²、X和Y如在此定义的式IX活性羧酸反应，得到其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、X和Y如在此定义的式XIV化合物。

在一个优选的实施方案中，提供在此公开的方法，其还包括以下步骤：

d)例如通过引入烷基将残基X、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和/或R¹²转化为另一个残基X、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和/或R¹²，和/或

e)分离自步骤c)和/或步骤d)生成的化合物和/或用酸或碱处理它，得到其相应的盐。

分别采用包含甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷或石油醚的溶剂混合物使所有粗产物经受标准层析法。

对于制备方法的进一步详细描述，也请参照实施例和以下优选条件的概述。

通过分离和/或用酸或碱处理经所描述反应得到的本发明化合物也可得到本发明化合物的生理学上可接受的盐。

本发明化合物以及用于其制备的起始原料通过在已知的并适合于所述反应的反应条件下为准确的如在实施例中描述的方法或者通过本身是如在文献中描述的已知方法(例如在标准著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry(有机化学的方法)]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions(有机反应)，John Wiley & Sons，Inc.，New York)制备。用途在此也可由其本身为已知的但是没有在此更详细提及的变化方法组成。

如果要求的话，用于所要求方法的起始原料也可通过不自反应混合物中分离它们，而是代之以立即将其进一步转化为本发明化合物来就地形成。在另一方面，可以分步实施反应。

优选地，在优选地于相应反应条件下为惰性的合适溶剂存在下实施化合物的反应。合适溶剂的实例为烃类例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷；二醇醚类例如乙二醇单甲醚或单乙醚或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类例如丙酮或丁酮；酰胺类例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈类例如乙腈；亚砜类例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯类例如乙酸乙酯或者所述溶剂的混合物或者与水的混合物。极性溶剂通常为优选的。对于合适极性溶剂的实例为氯代烃类、醇类、二醇醚类、腈类、酰胺类和亚砜类或其混合物。更优选的为酰胺类，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。

如以上指出的那样，依反应步骤和所使用的条件而定，反应温度在约-100℃和300℃之间。

依相应的化合物的反应性和相应的反应条件而定，反应时间通常在几分钟和几天之间的范围内。合适的反应时间通过本领域的已知方法例如反应监测易于确定。基于以上给定的反应温度，合适的反应时间通常处于10分钟与48小时之间的范围内。

例如通过优选地在惰性溶剂如乙醇中使等当量的碱与酸反应，随后蒸发，可采用酸将本发明化合物的碱转化为缔合的酸加成盐。用于该反应的合适酸尤其是为给出生理学上可接受盐的那些酸。因此，能够采用无机酸例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外还有有机酸尤其是脂肪族、脂环族、芳脂族(araliphatic)、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己甲酸、葡萄糖1-磷酸盐、萘一-和二磺酸或者十二烷基硫酸。

与生理学上不可接受酸形成的盐例如盐可用于分离和/或纯化本发明化合物。

在另一方面，采用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)，可将本发明化合物转化为相应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。合适的盐为进一步取代的铵盐例如二甲基-、二乙基和二异丙基铵盐；一乙醇-、二乙醇-和二异丙醇铵盐；环己基-和二环己基铵盐；二苄基乙二铵盐；此外还有例如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。

如果要求的话，通过用强碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理，可自其盐释放本发明化合物的游离碱，只要分子中不存在另外的酸性基团。在其中本发明化合物具有游离酸性基团的情况中，通过用碱处理可同样实现盐的形成。合适的碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或者以伯、仲或叔胺形式存在的有机碱。

在此描述的每一个反应步骤可任选地继之以一个或多个处理步骤和/或分离步骤。合适的这样的方法在本领域例如自标准著作如(Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry(有机化学的方法)]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)已知。用于这样方法的实例包括(但不限于)蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、提取方法、洗涤方法、消化方法、过滤法、层析法、经HPLC的谱法和干燥法，尤其是在真空和/或升高的温度下的干燥法。

意想不到地，本发明化合物的特征在于强烈和/或选择性抑制11-β-HSD-1酶。

意想不到地，由于其强烈和/或选择性的酶抑制作用，与先有技术的其它较低效果或选择性抑制剂相比较，本发明化合物可有利地以较低剂量给予，同时仍然达到相当或者甚至较优越的所需生物学作用。另外，这样的剂量减少可有利地导致更少或者甚至没有药物副作用。另外，本发明化合物的高度抑制作用选择性可转化为减少对其自身不需要的副作用而与所用剂量无关。

本发明化合物为11-β-HSD-1酶的选择性抑制剂。因此，本发明涉及本发明化合物用于抑制11-β-羟基甾族化合物脱氢酶-1还原酶活性的用途，后者负责使皮质酮转化为皮质醇。

为11-β-HSD-1抑制剂的本发明化合物通常具有少于约500nM，并且优选地少于约100nM的抑制常数IC50。通常，本发明化合物的IC50比率11-β-HSD-2∶11-β-HSD-1为至少约2或者更多，并且优选地为约10或者更大。甚至更加优选的是化合物具有IC50比率11-β-HSD-2∶11-β-HSD-1为约20或者更大。例如，本发明化合物理想地显示对11-β-HSD-2的抑制常数IC50为大于约1000nM，并且优选地大于5000nM.

本发明包括通过给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于、控制、改善、预防、延迟发生在此描述的生理和/或病理生理病症的起病或者减少发生风险的11-β-HSD-1抑制剂的用途，所述病症由过度或不受控制量的皮质醇和/或其它皮质甾类在哺乳动物患者尤其是在人中引起、介导和/或传播的。抑制11-β-HSD-1酶限制通常为惰性的皮质酮转化为皮质醇，后者如果过量存在可引起或者导致在此描述的生理和病理生理病症。

本发明的目的在另一方面已经通过提供本发明化合物作为11-β-HSD-1抑制剂的用途意外地得到解决。

术语“抑制、抑制和/或阻滞”用于本发明的目的打算称谓如下：“部分或者完全抑制、抑制和/或阻滞”。在该情况中，其处于本领域普通技术人员通过测量和确定的通常方法测量和确定这样的抑制、抑制和/或阻滞的专业知识范围内。因此，部分抑制、抑制和/或阻滞例如可与完全抑制、抑制和/或阻滞相比进行测量和确定。

本发明的目的在另一方面已经通过提供包含至少一种本发明化合物的药物意外地得到解决。

本发明的目的在另一方面已经通过提供包含至少一种用于和/或预防由高的皮质醇水平引起、介导和/或传播的生理和/或病理生理病症的本发明化合物的药物意外地得到解决。用于制备用于和/或预防前面所提及病症的药物的相应用途打算包括在内。

本发明的目的在另一方面已经通过提供包含至少一种用于和/或预防选自以下的生理和/或病理生理病症的本发明化合物的药物意外地得到解决：代谢综合征、糖尿病，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病，前驱糖尿病、胰岛素抗性、低葡萄糖耐量、高血糖、肥胖症和体重相关性疾病、脂质异常例如血脂异常、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高LDL水平、青光眼、骨质疏松症、糖皮质激素介导的对神经元功能的作用例如认知损害、焦虑症或抑郁症、神经退行性疾病、免疫疾病例如结核病、麻风或牛皮癣、高血压、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、心血管疾病、胰腺炎、视网膜病变、神经病和肾病。用于制备用于和/或预防前面所提及病症的药物的相应用途打算包括在内。

在本发明的另一方面，公开一种在需要这样的哺乳动物患者中选自以下病症的方法：高血糖、低葡萄糖耐量、胰岛素抗性、肥胖症、脂质异常、血脂异常、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹型肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压以及其中胰岛素抗性为要素的其它病症和紊乱，方法包括以有效所述病症的量给予患者至少一种本发明的化合物。

在本发明的另一方面，公开一种在需要这样的哺乳动物患者延迟选自以下病症发作的方法：高血糖、低葡萄糖耐量、胰岛素抗性、肥胖症、脂质异常、血脂异常、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹型肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压以及其中胰岛素抗性为要素的其它病症和紊乱，方法包括以有效延迟所述病症发作的量给予患者至少一种本发明的化合物。

在本发明的另一方面，公开一种在需要这样的哺乳动物患者减少发生选自以下病症的方法：高血糖、低葡萄糖耐量、胰岛素抗性、肥胖症、脂质异常、血脂异常、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹型肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压以及其中胰岛素抗性为要素的其它病症和紊乱，方法包括以有效减少发生所述病症风险的量给予患者至少一种本发明的化合物。

本发明化合物可与一种或多种其它活性物质(组分，药物)联合用于、预防、抑制或者改善本发明化合物或其它物质对其具有用途的疾病或病症。通常药物联合比任何一种药物单独更加安全或者更加有效，或者联合比基于各药物的附加性质所预期的更加安 全或者更加有效。这样的其它药物可通过通常与本发明化合物同时或相继使用的途径或量给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含这样的其它药物和本发明化合物的联合产品为优选的。然而，联合疗法也包括其中本发明化合物与一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给药的疗法。在考虑当与其它活性组分联合使用时，本发明化合物或其它活性组分或两者可有效地以比每一种单独使用时更低的剂量使用。因此，本发明的药用组合物包括除本发明化合物以外，还含有一种或多种其它活性组分的那些组合物。

可与本发明化合物联合给药并且分开或以相同药用组合物给药的其它活性物质的实例包括(但不限于)：二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂、胰岛素增敏剂包括PPARγ激动剂例如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体包括PPARα/γ双重激动剂例如KRP-297以及PPARα激动剂例如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特，和双胍类例如二甲双胍和苯乙双胍；胰岛素和胰岛素模拟肽；磺酰脲类及其它胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、美格列奈及相关物质；α-葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖；胰高血糖素受体拮抗剂例如在WO 98/04528、WO99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中公开的那些拮抗剂；GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂例如在WO 00/42026和WO00/59887中公开的那些类似物和激动剂；GIP、GIP模拟物例如在WO00/58360中公开的那些模拟物以及GIP受体激动剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂例如在WO 01/23420中公开的那些激动剂；降低胆固醇药物例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依伐他汀、罗苏伐他汀及其它他汀)、胆汁酸螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)、烟醇、烟酸或其盐、胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝和β-谷甾醇、酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂例如阿伐麦布，和抗氧化剂例如普罗布可；PPARδ激动剂例如在WO 97/28149中公开的那些激动剂；抗肥胖化合物例如芬氟拉明、右芬氟拉明(dextenfluramine)、苯丁胺、、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反相激动剂和拮抗剂、肾上腺素受体激动剂、黑皮质素受体激动剂尤其是黑皮质素-4受体激动剂、脑肠肽拮抗剂，和黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；打算用于炎性病症的除糖皮质激素之外的药物例如阿司匹林、非甾体抗炎药、柳氮磺胺吡啶和选择性环氧合酶-2抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；抗高血压药物包括作用于血管紧张素或肾素系统的药物例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、环庚塞、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；以及胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。以上联合包含结构式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物与一种或多种其它活性化合物。非限定性实例包括结构式I化合物与两种或更多种选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。

可与本发明化合物联合的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺、、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、素CB1受体拮抗剂或反相激动剂、黑皮质素受体激动剂尤其是黑皮质素-4受体激动剂、脑肠肽拮抗剂和黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂。对于其可与结构式I化合物联合的抗肥胖症化合物的综述参见S.Chaki等，“Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy  for the treatment of obesity(进食抑制剂的最新进展：肥胖症的有效策略)，”Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)及D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesity drugs (抗肥胖药物的出现)，”Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)。

可与本发明化合物联合的神经肽Y5拮抗剂包括在US 6335345和WO 01/14376中公开的那些拮抗剂，并且具体化合物标记为GW59884A、GW569180A、LY366377和COP-71683A。

可与式I化合物联合的素CB1受体拮抗剂包括在以下申请中公开的那些拮抗剂：WO 03/007887、US 5624941(例如利莫那班)、WO 02/076949(例如SLV-319)、US 6028084、WO 98/41519、WO00/10968、WO 99/02499、US 5532237和US 5292736。

可与本发明化合物联合的黑皮质素受体激动剂包括在WO03/009847、WO 02/068388、WO 99/64002、WO 00/74679、WO 01/70708和WO 01/70337中公开的那些激动剂以及在J.D.Speake等，“Recent advances in the development of melanocortin-4receptor agonists(开发黑皮质素-4受体激动剂的最新进展)，Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)中公开的那些激动剂。

在本发明的另一方面，公开一种在需要这样的哺乳动物患者中选自以下病症的方法：高血糖、低葡萄糖耐量、胰岛素抗性、肥胖症、脂质异常、血脂异常、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹型肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压以及其中胰岛素抗性为要素的其它病症和紊乱，方法包括给予患者有效量的至少一种本发明化合物和至少一种选自以下的化合物：二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂、选自PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ双重激动剂和双胍类的胰岛素增敏剂；胰岛素和胰岛素模拟肽；磺酰脲类及其它胰岛素促分泌剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；GIP、GIP模拟物及GIP受体激动剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；选自HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂、烟醇、烟酸及其盐、胆固醇吸收抑制剂、酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂的降低胆固醇药物；PPARδ激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；除糖皮质激素之外的抗炎药；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和抗高血压药物包括作用于血管紧张素或肾素系统的药物例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、环庚塞、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；所述化合物以有效所述病症的量给予患者。可与结构式I化合物联合的二肽基肽酶-IV抑制剂包括在WO 03/004498、WO 03/004496、EP 1258476、WO 02/083128、WO 02/062764、WO03/00025、WO 03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO03/002593、WO 03/000180和WO 003/000181中公开的那些抑制剂。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷、NVP-DPP728、P32/98和LAF 237。

在本发明的另一方面，公开一种在需要这样的哺乳动物患者中选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂症、高甘油三酯血症和血脂异常的病症的方法，方法包括给予患者有效量的至少一种本发明的化合物与HMG-CoA还原 酶抑制剂。

更具体地讲，在本发明的另一方面，公开一种在需要这样的哺乳动物患者中选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂症、高甘油三酯血症和血脂异常的病症的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀。

甚至更具体地讲，在本发明的另一方面，公开一种在需要这样的哺乳动物患者中选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HAL水平、高LDL水平、高血脂症、高甘油三酯血症和血脂异常的病症的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依伐他汀和罗苏伐他汀的他汀。

在本发明的另一方面，公开一种减少发生选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂症、高甘油三酯血症和血脂异常的病症及这样病症后遗症的风险的方法，方法包括给予需要这样的哺乳动物患者有效量的至少一种本发明的化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂。

在本发明的另一方面，公开一种用于在需要这样的病人中延迟动脉粥样硬化的发病或减小发生动脉粥样硬化风险的方法，方法包括给予所述患者有效量的至少一种本发明的化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂。

更具体地讲，公开一种用于在需要这样的病人中延迟动脉粥样硬化的发病或减小发生动脉粥样硬化风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀。

甚至更具体地讲，公开一种用于在需要这样的病人中延迟动脉粥样硬化的发病或减小发生动脉粥样硬化风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依伐他汀和罗苏伐他汀的他汀。

甚至更具体地讲，公开一种用于在需要这样的病人中延迟动脉粥样硬化的发病或减小发生动脉粥样硬化风险的方法，其中他汀为辛伐他汀。

在本发明的另一方面，公开一种用于在需要这样的病人中延迟动脉粥样硬化的发病或减小发生动脉粥样硬化风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀并且进一步包括给予胆固醇吸收抑制剂。

更具体地讲，在本发明的另一方面，公开一种用于在需要这样的病人中延迟动脉粥样硬化的发病或减小发生动脉粥样硬化风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀并且胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。

在本发明的另一方面，提供依据以上方面的药物和实施方案，其中在这样的药物中包含至少一种另外的药理活性物质(药物，组分)。

在一个优选的实施方案中，至少一种药理活性物质为如在此描述的物质。

在本发明的另一方面，提供依据以上方面的药物和实施方案，其中药物在之前和/或期间和/或之后与至少一种另外的药理活性物质一起应用。

在一个优选的实施方案中，至少一种药理活性物质为如在此描述的物质。

在本发明的另一方面，提供包含有效量的至少一种本发明化合物的药用组合物。

在一个优选的实施方案中，药用组合物除含本发明化合物以外，还包含至少一种选自生理学上可接受的赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或另外药用活性物质的另外化合物。

在本发明的另一方面，公开包含至少一种本发明化合物、选自以下的化合物和药学上可接受载体的药用组合物：DP-IV抑制剂、选自PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂和双胍类的胰岛素I增敏剂；胰岛素和胰岛素模拟肽；磺酰脲类及其它胰岛素促分泌剂；oc-葡萄糖苷酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；GIP、GIP模拟物及GIP受体激动剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；选自HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂、烟醇、烟酸及其盐、胆固醇吸收抑制剂、酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂的降低胆固醇药物；PPARδ激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；除糖皮质激素之外的抗炎药；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和抗高血压药物，包括作用于血管紧张素或肾素系统的药物例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、环庚塞、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。

本发明的另一个实施方案为用于制备所述药用组合物的方法，其特征在于一种或多种本发明化合物与一种或多种选自固体、液体或半液体赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和除本发明化合物以外的药用活性剂的化合物被转化为合适的剂型。

在本发明的另一方面，提供一种包含有效量的至少一种本发明化合物和/或至少一种如在此描述的药用组合物和有效量的至少一种除本发明化合物以外的另外的药理活性物质的试剂盒。

本发明的药用组合物可通过实现其所打算目的的任何方式给药。例如，给药可经口服、非肠道、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、椎管内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或颊途径。作为选择，或者同时地，给药可经口服途径。所给予的剂型将取决于接受者的年龄、健康和体重、共同的种类，如果有的话，频率和所要求作用的性质。非肠道给药为优选。口服给药为尤其优选的。

合适的剂型包括(但不限于)胶囊剂、片剂、小丸、糖锭剂、半固体、粉剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶剂、胶带、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，其可按照例如如以下描述的本领域已知的方法生产：

片剂：混合活性组分和辅助剂，将所述混合物压制为片剂(直接压制)，任选地在压制之前将混合物部分制粒。

胶囊剂：混合活性组分和辅助剂以得到可流动的粉末，任选地将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到开口胶囊中，将胶囊加盖。

半固体(软膏剂，凝胶剂，霜剂)：使活性组分溶解/分散于含水或脂肪性载体中；接着混合含水/脂肪相与补充的脂肪/含水相，均匀化(仅霜剂)。

栓剂(直肠和阴道)：使活性组分溶解/分散于经加热液化的载体材料中(直肠：载体材料通常为蜡；阴道：载体通常为加热的胶凝剂溶液)，将所述混合物铸塑为栓剂形式，热处理(annealing)并自模型中撤出。

气雾剂：使活性试剂分散/溶解于抛射剂中，将所述混合物装瓶进入喷雾器。

通常，用于生产药用组合物和/或药用制剂的非化学途径包括基于本领域已知的将一种或多种本发明化合物转化成适合于给予需要这样的患者的剂型的合适机械方法的加工步骤。通常，将一种或多种本发明化合物转化成这样的剂型包括加入一种或多种 选自载体、赋形剂、辅助剂和除本发明化合物以外的药用活性组分的化合物。合适的加工步骤包括(但不限于)合并、碾磨、混合、制粒、溶解、分散、均匀化、铸塑和/或压制相应的活性与非活性组分。用于实施所述加工步骤的机械方法为本领域已知的，例如得自Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry(Ullmann’s工业化学百科全书)，第5版。在这方面，活性组分优选地为至少一种本发明化合物和一种或多种除本发明化合物以外的显示有价值的药用性质，优选地为除本发明化合物以外的如在此公开的那些药用活性剂的另外化合物。

尤其适合于口服使用的为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂，适合于直肠使用的为栓剂，适合于非肠道使用的为溶液剂，优选地为基于油或水的溶液剂，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，并且适合于局部使用的为软膏剂、霜剂或散剂。本发明化合物也可被冻干并且所生成的冻干物例如用于制备注射制剂。所指示的制剂可被灭菌和/或包含辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、颜料、矫味剂和/或多种另外的活性组分例如一种或多种维生素。

合适的赋形剂为适合于肠内(例如口服)、非肠道或者局部给药并且不与本发明化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

必要时，可加入崩解剂例如以上提及的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如藻酸钠、辅助剂包括(但不限于)流动调节剂和润滑剂例如硅石、滑石、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖锭剂芯被提供合适的包衣，必要时，其耐胃液。对于该目的，可采用浓缩的糖溶液，后者可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、亮漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的包衣或者提供得到延长作用有利条件的剂型，片剂、糖锭剂或者丸剂可包含内部剂型和外部剂型组分，后者以前者上面外包层的形式存在。这两种组分可通过用于抗胃内崩解并允许内部组分完整通过进入十二指肠或延迟释放的肠溶层分开。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种高分子酸和高分子酸与这样材料例如虫胶、乙酰醇的混合物，合适的纤维素制品例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液被使用。染剂或颜料可被加入到片剂或糖锭剂包衣中，例如用于识别或者为了显示活性化合物剂量的组合。

合适的载体物质为适合于肠内(例如口服)或非肠道给药或者局部涂布并且不与新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、糖类例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。尤其是，片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂用于肠内给药，溶液剂，优选地为油或水溶液剂，另外还有混悬剂、乳剂或植入剂用于非肠道给药，并且软膏剂、霜剂或散剂用于局部涂布。本发明化合物也可被冻干并且所得到的冻干物例如可用于制备注射制剂。

所指示的制剂可被灭菌和/或可包含赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着剂、矫味剂和/或芳香剂。必要时，它们也可包含一种或多种另外的活性化合物例如一种或多种维生素。

可被口服使用的其它药用制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可包含以颗粒形式存在的活性化合物，后者可与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁及任选地与稳定剂混合。在软胶囊的情况中，使活性化合物优选地溶解或悬浮于合适的液体例如脂肪油或液体石蜡中。另外，可加入稳定剂。

其中可包含新的本发明组合物用于口服给药的液体形式包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬剂和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂以及酏剂和类似的药用媒介。用于水混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成和天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

用于非肠道给药的合适制剂包括以水溶性形式例如水溶性盐和碱性溶液存在的活性化合物的水溶液剂。另外，可给予作为合适的油注射混悬剂的活性化合物的混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油或者合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400中)。

水注射混悬剂可包含增加混悬剂粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选地，混悬剂也可包含稳定剂。

为了作为吸入气雾剂给药，可使用其中活性组分溶解或悬浮于气体抛射剂或气体抛射剂混合物(例如CO₂或氯氟碳化合物)的喷雾剂。活性组分在此有利地以微粉化形式使用，在其情况中可存在一种或多种另外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可借助于常规吸入器给药。

起可被直肠使用的可能药用制剂包括例如由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成的栓剂。合适的栓剂基质为例如天然或合成甘油三酯或者石蜡烃。另外，也能够使用由活性化合物与基质的组合组成的明胶直肠用胶囊剂。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。

为了药用，本发明化合物将以药学上可接受盐的形式存在。然而，其它的盐可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物合适的药学上可接受的盐包括例如可通过混合本发明化合物的溶液与以下药学上可接受酸的溶液形成的酸加成盐：例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明化合物具有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐例如钠或钾盐、碱土金属盐例如钙或镁盐及与合适的有机碱形成的盐例如季铵盐。

药用制剂可用作人和兽医的药物。如在此使用的，术语“有效量”意指将引起正例如由研究人员或临床医生探寻的组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的量。另外，术语“有效量”意指与没有接受这样量的相应受试者相比较，可导致疾病、障碍或副作用的、康复、预防或缓解得到改善或者降低疾病或障碍的发展速度的任何量。术语也包括有效增强正常生理功能的在其范围内的量。术语也包括有效增强正常生理功能的在其范围内的量。一种或多种本发明化合物的所述有效量对技术人员是已知的或者可通过本领域已知的标准方法易于确定。

本发明化合物和另外的活性物质通常与市售制剂类似地给药。通常，有效的合适剂量处于每剂量单位0.0005mg-1000mg之间，优选地在0.005mg-500mg之间并且尤其是在0.5mg-100mg之间的范围内。每天剂量优选地在约0.001mg/kg-10mg/kg体重之间。

技术人员将易于意识到剂量水平可植物具体化合物、症状的严重性和受试者对副作用的感受性的函数而变化。一些具体化合物比其它的更加有效。对于给定化合物的优选剂量可由本领域技术人员通过多种方法易于确定。一种优选的方法为测量给定化合物的生理效力。

对于本发明的目的，认为所有的哺乳动物种类被包含在内。在一个优选的实施方案中，这样的哺乳动物选自“灵长类动物、人、啮齿目动物、马科动物、牛科动物、犬科动物、猫科动物、家畜、牛、牲畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、矮种马、驴、骡子(hinny)、骡(mule)、野兔、兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，这样的哺乳动物为人。动物模型对于实验研究，提供用于人疾病的模型具有重要性。

然而，用于个体患者的具体剂量取决于多种因素，例如取决于所使用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食种类、给药次数和途径、排泄速率、给药种类和所给予的剂型、药物组合和疗法涉及的具体疾病的严重性。用于个体患者的具体有效量可例如由建议或负责的医生或医师根据常规实验易于确定。

在许多疾病的情况中，具体细胞对于用受试化合物的敏感性可通过体外实验确定。通常细胞培养与以变化浓度存在的受试化合物结合足以使得活性即显示相应反应的时间期间，通常在约1小时和约一周之间。对于体外实验，可采用来自活检样品所培养的细胞。

甚至不需要进一步的细节，假定本领域技术人员将能够在最广泛的范围内使用以上描述。优选的实施方案因此应仅仅看作是描述性的公开，其绝不以任何方式构成限制。

在上下文中，所有的温度以℃表示。在以下实施例中，“常规处理”意指如果必要的话除去溶剂，如果必要的话加入水，如果必要的话调节pH至2-10之间，依终产物的构成而定，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取混合物，分离这些相，用饱和NaHCO₃溶液洗涤有机相，如果必要的话用水和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，且通过硅胶上的层析法经制备型HPLC和/或经结晶纯化产物。如果必要的话将所纯化的化合物冻干。

质谱(MS)：ESI(电喷雾离子化)(M+H)⁺

缩写和首字母缩略词目录：

AcOH乙酸，anh无水的，atm大气压，BOC叔丁氧基羰基，CDI1，1’-羰基二咪唑，conc浓的，d天，dec分解，DMAC N，N-二甲基乙酰胺，DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，DMF N，N-二甲基甲酰胺，DMSO二甲基亚砜，DPPA叠氮化磷酸二苯酯，EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，EtOAc乙酸乙酯，EtOH乙醇(100％)，Et₂O乙醚，Et₃N三乙胺，h小时，MeOH甲醇，pet.ether石油醚(沸点范围30-60℃)，temp.温度，THF四氢呋喃，TFA三氟AcOH，Tf三氟甲磺酰基。

所有引用的参考文献内容特此通过参照以其全部结合到本文中。本发明通过以下实施例得到更加详细地阐明，然而不限于此。

实施例

实施例1-本发明化合物的合成

本发明化合物可按照以下流程1的方法和以下操作实施例制备。在所有制备方法中，所有的起始原料为已知的或者可自已知的起始原料易于制备。

流程1

化合物1-3-(3-{[1-(4-氟苯基)环丙基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

步骤1：缩合

3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯

向7-氮杂吲哚(2.6g，22.0mmol)在MeOH(120mL)和水(60ml)中的溶液中加入KOH(12.35g)并把混合物加热至75℃。滴加在甲醇中的N-Boc--3-酮(20.4g，110mmol)并在加入完成后于75℃下搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混合物并用水处理残余物且用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩至干。经柱层析法(DCM/MeOH)纯化残余物，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1g)和4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1g)。

3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯

m/z＝286[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，d6-DMSO)：11.85(s，1H)，8.3(m，2H)，7.65(m，1H)，7.15(m，1H)，6.25(m，1H)，4.5(s，2H)，4.25(s，2H)，1.5-1.3(m，9H)。

4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯

m/z＝286[M+H]⁺

步骤2：环丙烷化

1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯

在氮气氛下，于0℃下，向3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(700mg，2.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加二乙基锌(6.13mL的1M溶液在己烷中，6.1mmol)和二(0.79mL，9.8mmol)。将混合物温热至室温并于室温下搅拌过夜。然后用冰浴冷却混合物并用饱和的氯化铵水溶液猝灭。用DCM提取混合物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。用异丙醚研磨残余物并过滤生成的沉淀，然后经柱层析法(DCM/MeOH 95∶5)纯化，得到为黄固体的标题化合物(100mg)。

m/z＝300[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，d6-DMSO)：11.4(s，1H)，8.4(m，1H)，7.9(m，1H)，7.7(d，1H)，7.05(m，1H)，3.8(m，1H)，3.55(m，2H)，3.4(m，1H)，1.8(m，1H)，1.3-1.5(m，9H)，1.3-1.1(m，2H)。

步骤3：脱保护

3-(3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐

向在二烷(3ml)中的1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(199mg，0.3mmol)中加入HCl在二烷中的4M溶液1mL。在室温下搅拌反应混合物12小时并浓缩至干，得到为暗黄固体的标题化合物(60mg)，将其立即用于下一步。

步骤4：酰化

3-(3-{[1-(4-氟苯基)环丙基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

使3-(3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐(60mg，0.3mmol)溶于DCM(3ml)和几滴DMF中并冷却至0℃。然后加入HOBt(38mg，0.33mmol)、EDCI(54mg，0.33mmol)，随后加入三乙胺(106μL)和1-(4-氟苯基)环丙烷羧酸(46mg，0.3mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。真空除去挥发物并经柱层析法(DCM/MeOH 97∶3)纯化残余物，得到为黄固体的标题化合物(44mg)。

m/z＝362[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.8(s，1H)，8.2(m，1H)，7.8(dd，1H)，7.3-6.9(m，6H)，4.2(dd，1H)，3.8(dd，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.5-1.1(m，6H)。

以与对于化合物1描述的类似方法制备以下化合物：

化合物2-3-(2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

m/z＝378[M+H]⁺

化合物3-(2，2-二甲基-1-对-甲苯基-环丙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-甲酮

m/z＝386[M+H]⁺

化合物4-3-(2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]羰基}-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

m/z＝362[M+H]⁺

实施例2-11-β-HSD-1酶试验抑制作用

在大肠杆菌中表达人重组11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型(11-β-HSD-1)酶。大鼠和小鼠肝微粒体功能购自TEBU。

在总体积为100μl的包含含有1mM EDTA的30mM Hepes缓冲液，pH 7.4、底物混合物皮质酮/NADPH(200nM/200μM)、G-6-P(1mM)和连续稀释抑制剂的96孔微滴度板实施11-β-HSD-1酶试验。通过加入10μl来自大肠杆菌的11-β-HSD-1(3μg)、来自大鼠和小鼠肝的微粒体部分(2.5μg)，开始反应。在混合后，于37℃下振摇板150分钟。用10μl酸-18β甘草次酸停止液终止反应。经HTRF(HTRF皮质醇试验来自Cis bio international)监测11-β-HSD-1制品中的皮质醇水平测定。

以抑制50％酶活性的％对照或浓度(IC₅₀)表示活性(表1)。

表1