乙酰胺

乙酰胺

本发明涉及式I的新的乙酰胺及其生理可接受的盐 其中 Q是is R¹-CB(CH₂z)-NA-， 或 R是H、A或Ar， X和Y各自独立地是—O—、—NH—、—NA—、—CH₂—O—、 -CH₂—NH—或—CH₂—NA—， R¹是A或Ar， A是具有1—6个碳原子的烷基， B是—O—、—NH—、—NA—、—CH₂—、—N—COA—、 —N—COOA—或一个键， C是3—5个碳原子的稠环，其中一个碳原子可以任意地被S、N或 O置换，并且可以被F、Cl、Br、I、OH、OA、NH₂、NHA、NA2、 NH—COA、NA—COA或NH—CONH₂一次或两次取代， Z是1—吡咯烷基或3—羟基—1—吡咯烷基， Ar是未取代的或者被A、OA或Hal一次或两次取代的苯基， Hal是F、Cl、Br或I，以及 n是1或2。

DE—A—4215213中公开了相似的化合物。

本发明的目的是发现具有有价值性质的新化合物，特别是那些 可用于制备药物的化合物。

已经发现式I化合物及其生理相容盐具有有价值的药学性质。 它们具有止痛作用，特别是抗炎症引起的痛觉过敏。因此，该化合物 在小鼠和大鼠的蠕动试验中是有效的(参见Siegmund等人的方 法，Proc.Soc.Exp.Biol.95，(1957)，729—731)。在小鼠和大鼠尾拍 打试验(参见d’Amour和Smith的J.Pharmacol.Exp.Ther.72， (1941)，74—79)和热板试验(参见Schmauss和Yaksh的J.Phar- macol.Exp.Ther.228，(1984)，1—12以及其中引用的参考文献)中 也证实了这种止痛作用。在角叉菜胶引起的痛觉过敏大鼠模型中尤 其观察到有效的作用(参见Bartoszyk和Wild的Neuroscience Letters101(1989)95)。在这些试验中，这些化合物很少或没有引起 药物依赖性。此外，通过常用于此的方法也证明了抗炎、止喘、利尿、 抗惊厥、神经保护和/或镇咳作用。这些化合物对于对卡巴受体的 结合行为显示了高度亲和性，并且可以用作L—DOPA拮抗剂。此 外，它们还适用于防止和脑水肿以及中枢神经系统供应缺乏、特 别是缺氧，以及局部缺血。

因此该化合物可用作人用药或兽用药地药物活性成分。它们还 适于用作制备其他具有有价值性质的化合的的中间体。

本发明涉及式I化合物及基盐。

A是1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，特别是甲基或乙基，也 可以是丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。因此，基团OA优选甲氧基或乙氧基，也可以是丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧 基、仲丁氧基或叔丁氧基，而—NA—优选为N—甲基、—NHA—是 甲氨基，—NA₂是N，N—二甲氨基。

因此，下面所示基团优选具有如下特定的含义： —NH—CO—A：乙酰氨基、丙酰氨基； —NA—CO—A：N—甲基乙酰氨基、N—甲基丙酰氨基；

Ar优选未取代的苯基，还优选邻—、间—或对—甲基苯基，此 外，还优选邻—、间—或对—甲氧基苯基、邻—、间—或对氟苯基或邻 —、间—或对氯苯基。在取代的苯基中，优选那些对位和间位取代的。

优选的R基团是H或A，特别是甲基。

R¹特别优选未取代的苯基，以及对氟苯基或对氯苯基，以及甲 基、乙基、丙基或异丙基。

X和Y可以彼此相同或不同。当其彼此相同时，优选为 —NH—或—NA—。如果它们彼此不同，则其中一个基团优选为—NH—或—NA—，而另一个优选为—O—或—O—CH₂—。

基团Q优选具有下列含义： N—甲基—N—(1—苯基—2—吡咯烷子基乙基)氨基； N—甲基—N—〔1—苯基—2—(3—羟基吡咯烷子基)—乙基〕氨基； N—甲基—N—〔1—(对氯苯基)—2—吡咯烷子基乙基〕氨基； N—甲基—N—〔1—(对甲氧基苯基)—2—吡咯烷子基乙基〕氨基； N—甲基—N—〔1—(对甲氧基苯基)—2—(3—羟基吡咯烷子基)乙 基〕氨基； N—甲基—N—(1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基)氨基； N—甲基—N—〔1—(3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕氨 基； 2—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉—1—基；或 2—(3—羟基吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氯异喹啉—1—基。

Z是吡咯烷子基，该吡咯烷子基优选未取代的或在3位被OH取代。

因此，本发明尤其涉及那些其中至少一个所述基团具有一个上 述优选含义的式I化合物。优选的各组化合物以下列式Ia至式Ie 表示，它们与式I相对应，其中的基团并非与式I中定义的含义恰好 相同，但是其中 式Ia中R是H，X是—O—CH₂—，Y是—NH—； 式Ib中R是H，X＝Y，它们是—NH—或—NA—； 式Ic中R是H，X是—O—，Y是—NH—； 式Id中R是H，X是—NH—，Y是—NA—； 式Ie中R是H，X是—NA—，Y是—NH—。

进一步优选的化合物是式I′和式Ia′至Ie′的化合物，它们分 别与式I和式Ia至式Ie相对应，但是其中Q另外是 (a)N—甲基—N—(1—苯基—2—吡咯烷子基乙基)氨基； (b)N—甲基—N〔1—苯基—2—(3—羟基吡咯烷子基)—乙基〕氨 基； (c)N—甲基—N—(1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基)氨基； (d)N—甲基—N—〔1—(3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁 基〕氨基； (e)N—(1—苯基—2—吡咯烷子基乙基)氨基； (f)2—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉—1—基； (g)2—(3—羟基吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉—1—基。

本发明还涉及权利要求1的式I乙酰胺及其盐的制备方法，其 特征在于将式II化合物与式III化合物反应。

            Q—H        II 其中Q的含义如权利要求1中所述， 其中 L是Cl、Br、OH、OA、NH₂、N₃、酰氧基、含7—11个碳原子的芳烷氧 基或含6—10个碳原子的芳酰氧基或者其他活性酯化OH基团并且 R、X和Y定义同前， 或者其特征在于将权利要求1的式I化合物中的Q、R、X和/或Y 转化为另一个基团Q、R、X和/或Y， 或者其特征在于用溶剂分解试剂处理那些与式I相应的、但是其中 含有一个或多个可溶剂分解基团而替换一个或多个氢原子的化合 物， 和/或其特征在于用酸处理碱性式I化合物，将其转化为其一种盐。

式I化合物通常按文献所述的本身已知的方法，即在已知的和 适合于所述反应的反应条件下制备(例如采用标准技术，如 Houben—Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg—thieme—Verlag，Stuttgart 或J.March，Adv.Org.Chem.3rd Ed.，J.Wiley & Sons (1985))。还可以使用本文没有进一步详述的已知方法的变化方法。

原料通常是已知的，或者可以按照本身已知的制备已知物质的 类似方法制备。如果需要，它们也可以就地生成，这样就可以不将其 从反应混合物中分离，而直接进行下一步反应，得到式I化合物。另 一方面，该反应可以分多步进行，这样就可以分离其他中间体。

下面将详细说明各种变化的方法。

优选通过式II化合物与式III的羧酸或其官能衍生物反应制备式 I化合物。式III化合物的合适官能衍生物特别是相应的酯，尤其是 甲酯或乙酯，以及卤化物、酸酐或叠氮化物；优选氯化物。

式II化合物可以通过下列反应得到：例如1—(氯甲基)—1，2， 3，4—四氢异喹啉与吡咯烷或3—羟基吡咯烷反应，或者1—氨基— 1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷与反应，或者1—N—甲基氨 基—1—苯基—2—卤代乙烷(卤素优选Cl或Br)与吡咯烷或3—羟 基吡咯烷反应，或者1—卤代—2—N—甲基氨基—4—甲基戊烷与 吡咯烷或其或3—羟基衍生物反应。

此外，式II化合物可以通过哌嗪或的2—卤代甲基衍生物 与吡咯烷或3—羟基吡咯烷反应得到。

典型的式III化合物的实例是乙酸或衍生物，例如氯化物、 溴化物、叠氮化物、甲基或乙基酯或酸酐，它在2位还连有式IIIa基 团 其中X和Y的含义如前。

式III化合物可以例如如下制备：即使3—、4—、5—或6—卤代甲 基—2—氨基苯酚或相应的3—、4—、5—或6—卤代甲基—邻苯二 胺衍生物与光气或其他活性碳酸衍生物在本身已知的条件下反应， 然后将卤素基团转化为羧基或可由其制备的衍生物，例如酰氯。此 外，式I化合物还可以通过3—氨基—4—羟基苯基乙酸或3，4—二 氨基苯基乙酸与1，1′—羧基—二咪唑反应成功地制备。

II与III或III的衍生物的反应优选在下列条件下进行：即在惰性 溶剂(例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烷，醇如甲醇、乙醇或丁 醇，醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)， 亚砜如二甲基亚砜(DMSO)存在或不存在条件下，和/或在缩合剂 (例如碱)存在或不存在条件下，在—20℃至200℃(优选0—100℃) 进行。合适碱的实例是碱金属氢氧化物如NaOH或KOH，碱金属 碳酸盐如Na₂CO₃或K₂CO₃，叔胺如三乙胺或吡啶。特别优选的溶剂 是二氯甲烷，特别优选的碱是三乙胺。

此外，还可以将式I化合物的一个或多个Q、R、X和/或Y基团 转化为一个或多个其他的Q、R、X和/或Y基团。

因此，例如在如甲苯、THF或DMSO中通过用二甲硫/三溴化 硼复合物处理，或者在约150—250℃通过与吡啶氢卤化物或苯胺 氢卤化物(优选吡啶氢卤化物)稠合，或者在甲苯中在约0—110℃用 二异丁基氢化铝处理，可以将醚基(例如OA基)或酯基裂解为OH基。

此外，可以如下醚化或酯化OH基：例如，首先制备相应的碱金 属(例如Na或钾)醇盐、酚盐或盐，将后者与合适的卤化合物(例 如氯甲烷、溴甲烷或，氯代乙酰胺或溴代乙酰胺)反应，最好 是在上述一种溶剂存在下、在0—100℃温度下进行。

优选在上述条件下，例如在大气压下、在15—40℃、于甲醇或乙 醇中用阮内镍催化氢化，可以将硝基还原成氨基。

优选在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在15—40，例如用酰卤如乙 酰氯或甲磺酰氯或者草酰氯一酯或琥珀酰氯一酯可以将氨基酰化。

此外，可以通过本身已知的方法将氨基烷基化。

另外，可以将那些与式I化合物相应、但是含有一个或多个可 溶剂分解基团替代一个或多个H原子的化合物溶剂分解(特别是 水解)成式I化合物。

于是，在例如酸性、或更好是中性或碱性介质中，在0—200℃温 度下，特别是可以将3—酰基苯并噁唑衍生物(与式I相应，但是在 苯并噁唑的3位含有酰基，优选具有最多10个碳原子的链烷酰基、 烷磺酰基或芳磺酰基，如甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基)水解 成其苯并噁唑环3位未被取代的相应苯并噁唑。优选使用的碱是 氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，碳酸钠或碳酸钾或铵。优选的溶剂 是水；低级醇如甲醇、乙醇；醚如THF，二噁烷；砜如四亚甲基砜；或 其混合物，特别是含水混合物。还可以简单地单独用水(例如在沸 点)处理进行水解。

此外，式I的碱可以用酸转化为相应的酸加成盐。适用于该反 应的酸是那些可以形成生理可接受盐的酸。因此，可以使用无机酸， 例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺 酸，还可以使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一 元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基 乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果 酸、苯甲酸、水杨酸、2—或3—苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、 烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2—羟基乙磺酸、苯磺酸、 对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸和月桂基硫酸。与生理不可接受 的酸的盐例如盐，可以用于纯化式I化合物。

如果需要，通过用强碱如氢氧化钠或氢氧化钾处理，可以从其盐 中释出式I的游离碱。

本发明还涉及用式I化合物及其生理可接受的盐制备药物制剂 的用途，特别是通过非化学途径。当用于该目的时，可将其与至少一 种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂物质，以及如果需要与一种 或多种其他活性成分结合，制成合适的剂型。

本发明还涉及组合物，特别是药物组合物，它含有至少一种式I 化合物和/或一种其生理可接受的盐。

这些制剂可用作人用或兽用药物。合适的赋形剂是适用于肠道 (例如口服)、非肠道或局部给药并且不与该新化合物反应的有机或 无机物质，例如水、植物油、苄醇、链烷二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油 酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。对 于口服使用，特别是可以使用片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、粒剂、 糖浆、糖汁或滴剂，对于直肠给药可以使用栓剂，对于非肠道给药， 可以使用溶液，优选油溶液或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物， 对于局部应用，可以使用软膏、霜剂或粉末。还可以将该新化合物冻 干，并将所得到的冻干物用于例如制备注射制剂。所述制剂可以是 无菌的和/或含有助剂物质，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润 剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着剂、调味剂和/或芳香 物质。如果需要，它们还可以含有一种或多种其他活性成分，例如一 种或多种维生素。

式I化合物及其生理可接受的盐可以控制疾病，特别是疼痛，还 可用于减少局部缺血(特别是脑缺血)后的二次损伤。

在本文中，本发明物质的服用与已知抗心率失常药(例如茚满丙 二胺)类似，优选的剂量是每剂量单位约1—500mg，特别是5— 100mg。日剂量优选为每公斤体重约0.02—10mg。但是对于每一患 者的具体剂量取决于很多因素，例如取决于所用具体化合物的效 用、接受者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、用药时间和 途径、排泄速度、结合使用的药物和具体疾病的严重程度。优选口 服给药。

在上、下文中，所有的温度都是℃。一些化合物受热会分解，这样 就不能测出明显的熔点。因此，在这些情况下，作为替代方法，尽可 能给出相应的Rf值(薄层谱)。在下列实施例中，“常规操作”是 指：如果需要，加入水或稀氢氧化钠溶液，并用二氯甲烷萃取该混合 物，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物在硅胶上经谱 纯化和/或通过结晶纯化。 实施例1

将1.6g硫酰氯加至3.9g 2—(2，3—二氢—2—氧代苯并噁唑 —5—基)乙酸〔通过3—氨基—4—羟基苯基乙酸甲酯与1，1′—羰基 二咪唑反应，然后水解得到〕在40ml甲苯中的悬浮液中，将该混合 物搅拌煮沸1小时。加入1ml DMF，再加热该混合物15分钟。除 去溶剂后，将残余物溶于25ml THF中，并滴加至4g三乙胺和4. 4g(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—(3S)—3—羟基吡咯烷子 基)乙烷〔由(1S)—1—氨基—1—苯基—2—氯乙烷与(3S)—3—羟 基吡咯烷反应，然后用甲基化得到〕在40ml THF中的溶液 中。搅拌2小时后，除去溶剂，并进行常规操作。得到N—甲基—N— 〔(1S)—1—苯基—2—(3S)—3—羟基吡咯烷子基)—乙基〕—2— (2，3—二氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰胺，熔点为207— 208℃。

通过下列原料与2—(2，3—二氢—2—氢代苯并恶唑—5—基) —乙酸反应相似地得到下列化合物： 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反应，得 到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—哟咯烷子基—乙基〕—2— (2，3—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺； 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3— 羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(对甲 氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二 氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰胺； 与1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2，3—二氢—2—氧代苯并恶唑—5— 基)—乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉 反应，得到 1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(2，3—二氢—2—氧代 苯并恶唑—5—基)—乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉，熔点为130 —135℃(分解)； 与3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉 反应，得到 2—〔(2，3，—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰基〕—3— 〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〔—1，2，3，4—四氢异喹啉，熔点为 179℃； 与1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2，3—二氢—2—氧代苯并恶唑—5— 基)—乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与3—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 2—〔(2，3—二氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰基〕—3—(吡咯 烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺 反应，得到 N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2— (2，3—二氢—2—氧代苯并恶唑—5—基)—乙酰胺； 与N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3— 甲基—2—丁基〕胺反应，得到 N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基 —2—丁基〕—2—(2，3—二氢—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺 (油状)，Rf：0.45(硅胶/CH₂C₁₂/CH₃OH9：1；1％NH₃)。 实施例2

按照与实施例1相似的方法，通过下列原料与2—(3—氧代— 3，4—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酸反应，得到下列化合 物： 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷 子基)乙烷反应，得到 N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子 基)乙基〕—2—(3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯并噁嗪—6— 基)乙酰胺盐酸盐，熔点为237—239℃； 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反应，得 到 N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(3— 氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰胺； 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3— 羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到 N—甲基—N—〔(1S)—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基 吡咯烷子基)乙基〕—2—(3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯并恶 嗪—6—基)乙酰胺； 与1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯 并噁嗪—6—基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉 反应，得到 1—〔(3S)—羟基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(3—氧代—3，4—二氢— 2H—1，4—苯并噁嗪—6—基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉 反应，得到 2—〔(3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰 基〕—3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹 啉； 与1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯 并恶嗪—6—基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与3—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 2—〔(3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰基〕 —3—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺 反应，得到 N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2— (3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基)乙酰胺； 与N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3— 甲基—2—丁基〕胺反应，得到 N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基 —2—丁基〕—2—(3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6 —基)乙酰胺。 实施例3

按照与实施例1相似的方法，通过下列原料与2—(2—氧代— 2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酸反应，得到下列化合物： 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷 子基)乙烷反应，得到 N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子 基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺盐 酸盐，溶点为161℃； 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反应，得 到 N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(2— 氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺，深点为190℃， 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3— 羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到 N—甲基—N—〔(1S)—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基 吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基) 乙酰胺； 与1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5 —基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉 反应，得到 1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(2—氧代—2，3—二氢 —苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉 反应，得到 2—〔(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—3— 〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5 —基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与3—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 2—〔(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—3—(吡 咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺 反应，得到 N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2— (2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺； 与N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3— 甲基—2—丁基〕胺反应，得到 N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基 —2—丁基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰 胺。 实施例4

按照与实施例1相似的方法，通过下列原料与2—(1—甲基—2 —氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酸反应，得到下列化合 物： 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷 子基)乙烷反应，得到 N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子 基)乙基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5— 基)乙酰胺，熔点为220℃； 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反应，得 到 N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(1— 甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺，熔点为 278℃； 与(1S)—1—N—甲基氨基—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3— 羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到 N—甲基—N—〔(1S)—1—(对甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羟基 吡咯烷子基)乙基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯并咪 唑—5—基)乙酰胺； 与1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯 并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉反 应，得到 1—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(1—甲基—2—氧代— 2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉 反应，得到 2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰 基〕—3—〔(3S)—3—羟基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氢异喹 啉； 与1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯 并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与3—(吡咯烷子基甲基)—1；2，3，4—四氢异喹啉反应，得到 2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕 —3—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氢异喹啉； 与N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺 反应，得到 N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2 —(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5—基)乙酰胺； 与N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3— 甲基—2—丁基〕胺反应，得到 N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)—3—甲基 —2—丁基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氢—苯并咪唑—5— 基)乙酰胺。 实施例5

将3.1g 2—(3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪— 6—基)乙酰肼〔例如，通过与肼反应由相应的乙基酯得到〕溶于 200ml极稀的盐酸中，于0℃搅拌的同时，滴加2.0g NaNO₂在 40ml水中的溶液，搅拌该混合物30分钟，用二氯甲烷萃取所形成的 叠氮化物。用MgSO₄干燥并浓缩至50ml后，将由此得到的试剂滴加 至(1S)—1—N—甲基氨基—1—(2，4—二氯苯基)—2—((3S)—3 —羟基吡咯烷子基)乙烷和4ml三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液 中。在室温搅拌该混合物2小时，进行常规操作，得到N—甲基—N —〔(1S)—1—(2，4—二氯苯基)—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基) 乙基〕—2—(3—氧代—3，4—二氢—2H—1，4—苯并恶嗪—6—基) 乙酰胺。 实施例6

在20℃和1巴压力下，将1g N—甲基—N—〔(1S)—1—(对 苄氧基苯基)—2—((3S)—3—苄氧基吡咯烷子基)—乙基〕—2—(2 —氧代—2，3—二氢苯并咪唑—5—基)—乙酰胺在25ml乙酸乙酯 中的溶液于0.5g 5％Pd—C上氢化，直到氢气停止吸收，过滤该 混合物，蒸发滤液，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(对羟基苯基) —2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二 氢苯并咪唑—5—基)乙酰胺。 实施例7 将3.2g N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基) 乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氢苯并咪唑—5—基)乙酰胺溶于 150ml二氯甲烷中，在搅拌的同时，滴加溶于20ml二氯甲烷中的3 当量，将该溶液浓缩，进行常规操作，得到N—甲基—N— 〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(1， 3—二甲基—2—氧代—2，3—二氢苯并咪唑—5—基)乙酰胺。 实施例8

将0.9g N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羟 基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二氢—2—氧代—苯并恶唑—5 —基)乙酰胺溶于50ml HCl的乙醇溶液中，在室温搅拌6小时。 除去溶剂并用少量乙醇洗涤后，干燥，得到N—甲基—N—〔(1S)—1 —1苯基—2—((3S)—3—羟基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二氢 —2—氧代—苯并恶唑—5—基)乙酰胺盐酸盐，熔点为263℃。

下列实施例涉及药物制剂： 实施例A：注射小瓶

用2N盐酸将100g活性式I化合物和5g磷酸氢二钠在3升双 蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌并装入注射小瓶中；然后将小 瓶中的溶液在无菌条件下冻干，并将小瓶无菌密封。每一注射小瓶含 5mg活性化合物。 实施例B：栓剂

将20g活性式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的 混合物一起熔融，并将该混合物倒入模中使其冷却。每一栓剂含 20mg活性化合物。 实施例C：溶液

制备由在940ml双蒸水中的1g活性式I化合物、9.38g NaH₂PO₄2H₂O、28.48g Na₂HPO₄12H₂)和0.1g氯化苄烷胺组成 的溶液。将该溶液的pH调至6.8，配成1升，并且照射灭菌。该溶液 可以以例如滴眼剂的形式使用。 实施例D：软膏

将500mg活性式I化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。 实施例E：片剂

按照常规方式，将1公斤活性式I化合物、4公斤乳糖、1.2公斤 土豆淀粉、0.2公斤滑石粉和0.1公斤硬脂酸镁压成片，每片含 10mg活性化合物。 实施例F：包衣片剂

按照与实施例E类似的方法压片，然后按常规方法用下列包衣 材料将该片剂包衣，包衣材料由蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和 着剂组成。 实施例G：胶囊

按常规方式，将2公斤活性式I化合物装入硬明胶囊中，每一 胶囊含有20mg活性化合物。 实施例H：安瓿

将在60升双蒸水中的1公斤活性式I化合物过滤灭菌，并装入 安瓿中；在无菌条件下将安瓿中的溶液冻干，并将安瓿无菌密封。每 一安瓿会10mg活性化合物。