C07D211/46 C07D413/12 C07C333/08 C07C317/44 C07C311/16 C07C257/18 C07D213/30 A61K31/18 C07D271/06
1.式I的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体 其中 R是CH 2NH 2、-CO-N＝C(NH 2) 2、-NH-C(＝NH)-NH 2或-C(＝NH)-NH 2， 其中每一个也可以由OH、-OCOOA、-OCOO(CH 2) nNAA’、 -COO(CH 2) nNAA’、-OCOO(CH 2) m-Het、-COO(CH 2) m-Het、 -CO-CAA’-R 3、-COO-CAA’-R 3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’或由一个常 规的氨基-保护基团单取代，或者是 或 R 1是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个或两个 CH 2基团可以由O或S原子取代或者是Ar、Ar’或X， R 2是由S(O) pA、S(O) pNHA、CF 3、COOA、CH 2NHA、CN或OA单 取代的苯基， R 3是-C(Hal) 3、-O(C＝O)A或 Ar是苯基或萘基，每一个为未取代的或者由A、OA、NAA’、NO 2、 CF 3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O) pA或S(O) pNAA’ 一取代、二取代或三取代， Ar’是-(CH 2) n-Ar， A是H或者是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基， A’是具有1-10个碳原子的直链、支链或环状烷基， Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和 或芳族杂环基团，通过N或C连接且可以是未取代的或由A取代， X是-(CH 2) n-Y， Y是COOA或 Hal是F、Cl、Br或I， m是0或1， n是1、2、3、4、5或6， p是0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和 立体异构体，其中 R是-C(＝NH)-NH 2，它可以由OH或常规的氨基-保护基团单取代，或 者是 或
3.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和 立体异构体，其中 R是-C(＝NH)-NH 2，它也可以由OH或常规的氨基-保护基团单取代， 或者是 或 R 1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH 2基团 可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X。
4.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和 立体异构体，其中 R是-C(＝NH)-NH 2，其也可以由OH或常规的氨基保护基团单取代，或 者是 或 R 1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH 2基团 可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X， R 2是由SA、SOA、SO 2A、SO 2NHA、CF 3、COOA、CH 2NHA、CN或 OA单取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和 立体异构体，其中 R是-NH-C(＝NH)-NH 2、-CO-N＝C(NH 2) 2、-C(＝NH)-NH 2，其也可以由 OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH 2) nN(A) 2、 COO(CH 2) nN(A) 2、OCOO(CH 2) mHet、COO-(CH 2) m-Het、CO-C(A) 2-R 3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’ 或由常规的氨基保护基团单取代，或者是 或 R 1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH 2基团 可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X， R 2是由SA、SOA、SO 2A、SO 2NHA、CF 3、COOA、CH 2NHA、CN或 OA单取代的苯基； R 3是-CCl 3或-O(C＝O)A。
6.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和 立体异构体，其中 R是-NH-C(＝NH)-NH 2、-CO-N＝C(NH 2) 2、-C(＝NH)-NH 2，其也可以由 OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH 2) nN(A) 2、 COO(CH 2) nN(A) 2、OCOO(CH 2) mHet、COO-(CH 2) m-Het、CO-C(A) 2-R 3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’ 或由常规的氨基保护基团单取代，或者是 或 R 1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH 2基团 可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X， R 2是由SA、SOA、SO 2A、SO 2NHA、CF 3、COOA、CH 2NHA、CN或 OA单取代的苯基； R 3是-CCl 3或-O(C＝O)A， Ar是未取代的或由A、OA、CF 3、Hal或SO 2NH 2单取代的苯基。
7.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和 立体异构体，其中 R是-NH-C(＝NH)-NH 2、-CO-N＝C(NH 2) 2、-C(＝NH)-NH 2，其也可以由 OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH 2) nN(A) 2、 COO(CH 2) nN(A) 2、OCOO(CH 2) mHet、COO-(CH 2) m-Het、CO-C(A) 2-R 3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’ 或由常规的氨基保护基团单取代，或者是 或 R 1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH 2基团 可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X， R 2是由SA、SOA、SO 2A、SO 2NHA、CF 3、COOA、CH 2NHA、CN或 OA单取代的苯基； R 3是-CCl 3或-O(C＝O)A， Ar是未取代的或由A、OA、CF 3、Hal或SO 2NH 2单取代的苯基； Ar’是未取代的或由氟单取代的、二取代或三取代的苄基。
8.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和 立体异构体，其中 R是-NH-C(＝NH)-NH 2、-CO-N＝C(NH 2) 2、-C(＝NH)-NH 2，其也可以由 OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH 2) nN(A) 2、 COO(CH 2) nN(A) 2、OCOO(CH 2) mHet、COO-(CH 2) m-Het、CO-C(A) 2-R 3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’ 或由常规的氨基保护基团单取代，或者是 或 R 1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH 2基团 可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X， R 2是由SA、SOA、SO 2A、SO 2NHA、CF 3、COOA、CH 2NHA、CN或 OA单取代的苯基； R 3是-CCl 3或-O(C＝O)A， Ar是未取代的或由A、OA、CF 3、Hal或SO 2NH 2单取代的苯基； Ar’是未取代的或由氟单取代的、二取代或三取代的苄基； A和A’相互独立为H或具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基。
9.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和 立体异构体，其中 R是-NH-C(＝NH)-NH 2、-CO-N＝C(NH 2) 2、-C(＝NH)-NH 2，其也可以由 OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH 2) nN(A) 2、 COO(CH 2) nN(A) 2、OCOO(CH 2) mHet、COO-(CH 2) m-Het、CO-C(A) 2-R 3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’ 或由常规的氨基保护基团单取代，或者是 或 R 1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH 2基团 可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X， R 2是由SA、SOA、SO 2A、SO 2NHA、CF 3、COOA、CH 2NHA、CN或 OA单取代的苯基； R 3是-CCl 3或-O(C＝O)A， Ar是未取代的或由A、OA、CF 3、Hal或SO 2NH 2单取代的苯基； Ar’是未取代的或由氟单取代的、二取代或三取代的苄基； Het是具有1-2个N和/或O原子的单环的饱和或芳族杂环基团。
10.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物 和立体异构体，其中 R是CH 2NH 2、CH 2NHCOA或CH 2NHCOOA、-C(＝NH)-NH 2，其也可 以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH 2) nN(A) 2、 COO(CH 2) nN(A) 2、OCOO(CH 2) mHet、COO-(CH 2) m-Het、CO-C(A) 2-R 3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’ 或由常规的氨基保护基团单取代，或者是 或 R 1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH 2基团 可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X， R 2是由SA、SOA、SO 2A、SO 2NHA、CF 3、COOA、CH 2NHA、CN或 OA单取代的苯基； R 3是-CCl 3或-O(C＝O)A， Ar是未取代的或由A、OA、CF 3、Hal或SO 2NH 2单取代的苯基； Ar’是未取代的或由氟单取代的、二取代或三取代的苄基； Het是具有1-2个N和/或O原子的单环的饱和或芳族杂环基团。
11.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合 物，为 a)N-(3-脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨基磺酰基联苯-4-基)乙酰胺， b)N-(3-脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-甲基磺酰基联苯-4-基)乙酰胺， c)N-(3-脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-乙酰胺。
13.作为药物的根据权利要求1-11中任一项的式I的化合物及其 生理上可接受的盐和其溶剂合物。
14.作为凝血因子Xa抑制剂的根据权利要求13的药物。
15.作为凝血因子VIIa抑制剂的根据权利要求13的药物。
16.根据权利要求13、14或15的药物用于血栓形成、心肌 梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、 间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。
12.制备其中R是脒基的根据权利要求1的式I化合物及其盐的 方法，特征在于 a)通过用溶剂解或氢解剂处理，将它们从它们的官能衍生物之一中释 出， 和/或 b)将所述式I的碱或酸转化为一种它们的盐。
17.药物制剂，它含有至少一种根据权利要求13-16中任一项的 药物以及如果需要时的赋形剂和/或辅助剂和如果需要时的其它活性 成分。
18.根据权利要求1-11中任一项的化合物和/或其生理上可接受 的盐和溶剂合物在制备用于血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、 炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿 瘤性疾病和/或肿瘤转移的药物中的用途。
乙酰胺衍生物及其作为凝血因子XA和VIIA抑制剂的用途
本发明涉及式I的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立 体异构体 其中 R是CH2NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2， 其中每一个也可以由OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA’、 -COO(CH2)nNAA’、-OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA’-R3、 -COO-CAA’-R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’或由常用的 氨基-保护基团单取代，或者是 或 R1是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个或两个 CH2基团可以由O或S原子取代或者是Ar、Ar’或X， R2是由S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单 取代的苯基， R3是-C(Hal)3、-O(C＝O)A或 Ar是苯基或萘基，其中每一个为未取代或者由A、OA、NAA’、NO2、 CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pA或S(O)pNAA’一取代、二取代或三取代， Ar’是-(CH2)n-Ar， A是H或者是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基， A’是具有1-10个碳原子的直链、支链或环状烷基， Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和 或芳族杂环基团，通过N或C连接，并可以是未取代的或者由A取代， X是-(CH2)n-Y， Y是COOA或 Hal是F、Cl、Br或I， m是0或1， n是1、2、3、4、5或6， p是0、1或2。
本发明也涉及这些化合物的旋光活性形式、外消旋物、非对映异 构体和水合物以及溶剂合物，例如醇化物。
本发明的目的是发现新的具有重要特性、特别是可以用于制备药 物的那些特性的化合物。
已发现，所述式I的化合物以及它们的盐具有非常重要的药理学 特性同时具有非常好的耐受性。具体而言，它们显示出抑制因子Xa 的特性，并因此可以用于对抗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、 心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭 窄和间歇性跛行。
本发明的式I的化合物还可以作为凝血级联系统中的凝血因子 VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制剂。
例如在EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、 WO 00/71515或WO 00/71516中公开了具有抗凝活性的芳族脒衍生 物。例如在WO 97/08165中公开了用于血栓栓塞性疾病地环状胍 类。例如在WO 96/10022中公开了具有因子Xa抑制活性的芳族杂环 化合物。在WO 96/40679中公开了作为因子Xa抑制剂的取代的N-[(氨 基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环酰胺类化合物。
本发明化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用归因于这些化合物对于 称作激活凝血蛋白酶(已知为因子Xa)的抑制作用，或者归因于对于其 它激活的丝氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子Xa是涉及血液凝固的复杂过程的蛋白酶之一。因子Xa催化 凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单体， 所述纤维蛋白单体交联后，对血栓形成起基本的促进作用。凝血酶的 激活可以导致血栓栓塞性疾病的发生。因此，抑制凝血酶可以抑制涉 及血栓形成的纤维蛋白的形成。
可以例如通过G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712 中所述的方法，测定对凝血酶的抑制作用。
因此，抑制因子Xa可以预防凝血酶的形成。本发明的式I化合物 及其盐通过抑制因子Xa而参与血液的凝固过程，从而抑制血栓形成。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子Xa的 抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如由J Hauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。
例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas 1994，71，314-319 中所述的方法，测定对因子Xa的抑制作用。
在与组织因子结合后，凝血因子VIIa启动凝血级联系统的外在部 分并促使因子X激活成为因子Xa。因此，抑制因子VIIa可以防止因 子Xa的形成以及随后的凝血酶形成。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子VIIa的 抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。例如由H.F.Ronning 等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中叙述了用于测定对因子 VIIa的抑制作用的常规方法。
血液凝固因子IXa是在内源性凝血级联系统中产生的，同样，该 因子涉及因子X激活成为因子Xa。因此抑制因子IXa可以以不同方式 防止形成因子Xa。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子IXa的 抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如J.Chang 等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述。
此外，本发明的化合物可以用于肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤 转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经阐述了组织 因子TF/因子VIIa与各种类型癌症发生之间的关系。
式I的化合物可以用作人服用的药物和兽药中的药物活性成分， 尤其是用于和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动 脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛 行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定型心 绞痛和血栓形成性中风。
本发明的化合物也可以用于或预防动脉粥样硬化性疾病，如 冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。
所述化合物也与其它血栓溶解剂联合用于心肌梗死，此外还用于 预防血栓形成、经皮经腔血管成形术(PTCA)以及冠状动脉分流术后再 闭塞。
本发明的化合物还可以用于防止显微外科手术中的再次血栓形 成，还可以在人造器官或血液透析中作为抗凝剂。
所述化合物还可以用于清洁病人体内的导管和医用辅助器，或者 作为抗凝剂用于体外血液、血浆和其它血液制品的保存。本发明的化 合物还可以用于其中血液凝固对疾病过程起关键作用或者血液凝固是 继发性病理改变的原因的疾病，如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括关 节炎)以及糖尿病中。
在所述疾病的中，本发明的化合物也与其它具有血栓溶解活 性的化合物如与组织纤溶酶原激活剂t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿 激酶联合使用。本发明的化合物可以与上述的其它物质同时或在其前 或其后给药。
为了防止发生血栓形成的复发，特别优选与阿斯匹林同时给药。
本发明的化合物也与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体 (IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。
本发明涉及式I的化合物及其盐以及制备其中R是脒基的权利要 求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于 (a)通过用溶剂解剂或氢解剂处理，将它们从它们的一种官能衍生物中 释放， 和/或 (b)将式I的碱或酸转变为一种它的盐。
对于出现一次以上的所有基团，它们彼此之间的意义无关。
使用以下缩写：
Ac 乙酰基
BOC 叔-丁氧基羰基
CBZ或Z 苄基氧基羰基
DAPECI N-(3-二甲基氨基丙基)-N-基碳二亚胺
DCCI 二环己基碳二亚胺
DMF 二甲基甲酰胺
Et 乙基
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
HOBt 1-羟基苯并三唑
Me 甲基
HONSu N-羟基琥珀酰亚胺
OBut 叔-丁基酯
Oct 辛酰基
OMe 甲酯
OEt 乙酯
RT 室温
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
Trt 三苯甲基
除另外特别说明外，在上下文中所述基团和参数R、R1、R2、R3、 Ar、Ar’、A、A’、Het、X、Y、n、m和p具有在式I所述的意义。
A是H或烷基，其中烷基是非支链(直链)、支链或环状并具有1- 20个、优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基。A 优选是甲基，此外为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或 叔-丁基，还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲 基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、 2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、 1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选是例如三氟甲 基。
A更特别优选是H或具有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
此外，A例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基甲基。
A’是烷基，其中烷基是非支链(直链)、支链或环状并具有1-10个、 优选1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。A’优选是甲基，此 外是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基，此外 也可以是戊基、1-、2-或3-甲基戊基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1- 乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、 2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基 -2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选例如三氟甲基。
A’特别优选是具有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
此外A’是例如环戊基或环己基。
A’特别优选是具有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
环状烷基或环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环 庚基。
Hal优选是F、Cl或Br，也可以是I。
Ar是苯基或萘基，其中每一个为未取代的或者由A、OA、NAA’、 NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pA或S(O)pNAA’一取代、二取代或三取代。
对于苯基或萘基，优选的取代基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、 OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨 基、乙基氨基、二乙基氨基、硝基、三氟甲基、氟、氯、乙酰氨基、 甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、亚磺酰氨基、甲基亚磺酰氨基、 乙基亚磺酰氨基、丙基亚磺酰氨基、丁基亚磺酰氨基、叔-丁基亚磺酰 氨基、叔-丁基氨基磺酰基、二甲基亚磺酰氨基、苯基亚磺酰氨基、羧 基、二甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、 甲磺酰基或苯基磺酰基。
Ar特别优选是例如未取代的苯基或由SO2NH2、SO2CH3、氟或烷 氧基(例如甲氧基)单取代的苯基。
Ar’是-(CH2)n-Ar，优选是未取代的苄基或者由氟和/或氯一取代、 二取代或三取代的苄基。
Y优选是例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或1-甲基四唑-5-基。
在X中，n优选例如是1或2。
Het优选是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、 1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、 3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、 3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更优选1，2，3-三唑-1-、-4-或- 5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5- 基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3- 或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、 4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、 1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、 3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、 4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、 3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5- 或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二 唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述杂环基团也可以部分或全部氢化。
因此，Het也可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5- 二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4- 基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5- 二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、- 2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3- 或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、 -3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-基、2-、3-或4-吗啉基、 四氢-2-、3-或4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、 六氢化-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢化-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2- 或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、 1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、 5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基 苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯 基、3，4-(二氟亚甲二氧基)-苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2- 氧代亚甲二氧基)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂庚英(dioxepin)- 6-或-7-基、还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het特别优选例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、2，1，3-苯并 噻二唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、1-甲基基、基或吡咯 烷基，更特别优选吡啶基、1-甲基-4-基或-4-基。
R优选是例如脒基、N-甲氧基羰基脒基、N-乙氧基羰基脒基、 N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基、N-乙基硫代羰基脒基、N-苄基氧基 羰基脒基、N-苯氧基羰基脒基、N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基、N-(4-甲 氧基苯硫基羰基)脒、N-[CH3CO-O-CH(CH3)-O-CO]脒＝N-乙酸基乙氧 基羰基脒、N-乙氧基羰基氧基脒、N-(N，N-二乙基氨基乙氧基羰基)脒 基、N-[(1-甲基-4-基)氧基羰基]脒基或N-[(吡啶-2-基)乙氧基羰基] 脒基。R优选在苯环的间位。
R1优选例如苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、 仲-丁基、戊基、戊-3-基、环己基甲基、4-氟代苄基、乙氧基羰基甲基、 乙氧基羰基乙基、(1-甲基四唑-5-基)乙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基或 甲氧基丁基。
R2优选例如由SO2NH2或SO2Me单取代的苯基。
所述式I的化合物可以具有一个或更多个手性中心并因此存在多 种立体异构体形式。式I包括所有这些形式。
因此，本发明尤其涉及式I的化合物，其中至少一个所述的基团 具有一个以上所述优选的定义。一些优选组的化合物及其药学上可耐 受的盐和溶剂合物可以由以下与式I相符的亚式Ia-Ii代表，并且在其 中没有详细说明的基团具有在式I中所表明的意义，但是 在Ia中，R是-C(＝NH)-NH2，它可以由OH或常规的氨基-保护基团单 取代，或者是 或 在Ib中，R是-C(＝NH)-NH2，它也可以由OH或常规的氨基-保护基团 单取代，或者是 或
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X， 在Ic中，R是-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH或常规氨基保护基团单 取代，或者是 或
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、 CN或OA单取代的苯基； 在Id中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其 也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nH(A)2、 COO(CH2)nH(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，或者是 或
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、 CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A； 在Ie中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其 也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、 COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，或者是 或
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、 CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基； 在If中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其 也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、 COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，或者是 或
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、 CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；
Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基； 在Ig中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其 也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、 COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，或者是 或
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、 CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；
Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；
A和A’相互独立为H或具有1-8个碳原子的直链、支链或环状 烷基； 在Ih中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其 也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、 COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，或者是 或
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、 CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；
Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；
Het是具有1-2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环基团； 在Ii中，R是CH2NH2、CH2NHCOA或CH2NHCOOA、-C(＝NH)-NH2， 其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、 COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、 COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，或者是 或 R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2 基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、 CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；
Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；
Het是具有1-2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环基团。
另外，通过已知的方法，如在文献(例如，在标准教科书如 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，在已知的和 适合所述反应的反应条件下，制备式I的化合物及其制备中采用的原 料。也可以使用已知方法的变通方法，但本文没有详细叙述。
如果需要，也可以在现场生产原料从而它们不用从反应混合物中 分离，而是立即进一步转化为式I的化合物。
可以优选通过用溶剂解或氢解试剂处理，从一种式I的化合物的 官能衍生物中释出它们，从而得到式I的化合物。
优选用于溶剂解或氢解的原料是那些符合式I的化合物，但是它 们含有相应的保护的氨基和/或羟基，而不是一个或更多个游离氨基和 /或羟基，优选这些化合物带有氨基保护基团而不是连接到N原子上的 H原子，特别是这些化合物带有R’-N基团，其中R’是氨基保护基团， 而不是HN基团，和/或这些化合物可以带有羟基保护基团，而不是羟 基的H原子，例如这些符合式I的化合物可以带有-COOR”基团，其中 R”是羟基保护基团，而不是-COOH基团
优选原料也可以是噁二唑衍生物，其可以转变为相应的脒基化合 物。
例如可以通过用氢在催化剂(例如水-湿的阮内镍)存在下处理，使 脒基从它的噁二唑衍生物中释放。合适的溶剂是那些以下所述的溶 剂，特别是醇如甲醇或乙醇，有机酸如乙酸或丙酸或其混合物。通常 在大约0和100℃之间的温度、大约1-200bar下，优选在20-30℃(室 温)和1-10bar下完成氢解反应。
例如通过氰基化合物与羟基胺的反应以及与光气、碳酸二烷基 酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酐反应，引入噁二唑基团。
也可能在原料的分子中存在许多相同或不相同的保护的氨基和/ 或羟基。如果所述保护基团相互不同，可以在许多情况下将它们选择 性地裂解除去。
术语“氨基-保护基团”是已知的一般术语并且指适合用于保护(封 闭)氨基不发生化学反应的基团，而在所述分子的其它部位进行的所需 的化学反应完成后该基团容易地脱除。典型的这类基团具体是未取代 的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于所述氨基保护 基在所需反应(或反应顺序)后被除去，它们的类型和大小并不重要， 然而，优选那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的基团。在本发明 的方法中，应从广义上理解术语“酰基”。它包括从脂族、芳脂族、 芳族或杂环羧酸或磺酸中衍生的酰基，具体是烷氧基羰基、芳氧基羰 基，尤其是芳烷氧基羰基。这些酰基的实例是烷酰基如乙酰基、丙酰 基和丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基和甲苯甲酰基； 芳氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2- 三氯代乙氧基羰基、BOC(叔-丁氧基羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷 氧基羰基如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；以及芳 基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，另外是CBZ、 Fmoc、苄基和乙酰基。
根据所使用的保护基团，使用例如强酸，优选使用TFA或高氯 酸，然而也可以使用其它强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三氯 乙酸，或磺酸如苯-磺酸或对-甲苯磺酸，将式I的化合物从它们的官能 衍生物中释出。可能存在附加的惰性溶剂，但不是总是需要。合适的 惰性溶剂优选有机的例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺 如DMF，卤代烃如二氯甲烷，另外也可以是醇如甲醇、乙醇或异丙醇 以及水。另外，以上所述溶剂的混合物也是合适的。在没有加入其它 溶剂的情况下，优选使用过量的TFA，高氯酸优选以乙酸与70％高氯 酸的9∶1的混合物的形式使用。利于裂解的反应温度为约0℃-约50 ℃，优选15℃-30℃(室温)。
例如优选使用TFA在二氯甲烷中或者使用大约3-5N HCl在二噁 烷中，于15-30℃下裂解BOC、OBut和Mtr基团，使用约5-50％的二 甲胺、二乙胺或的DMF中的溶液，于15-30℃下裂解FMOC基团。
例如用氢气在催化剂(如贵金属催化剂如钯，优选负载在载体如碳 上)存在下处理，可以脱除能够氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基 或从其噁二唑衍生物中释放脒基)。此处合适的溶剂如上所述，特别是 例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。通常在大约0℃-100℃并在 大约1-200bar的压力下，优选在20-30℃和1-10bar下完成所述氢解。 例如使用5-10％Pd/C在甲醇中或者使用甲酸铵(代替氢气)、Pd/C在甲 醇/DMF中，在20-30℃下，CBZ基团的氢解可以很好地进行。
合适的惰性溶剂的实例是烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲 苯；氯化烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿 或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁 醇；醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如 乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙 酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)； 二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯； 酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
优选以叔-丁基衍生物的形式使用例如在R2中的SO2NH2基团。例 如使用加入或没有加入惰性溶剂的TFA，优选加入少量苯甲醚(1-10％ 体积)，脱除所述的叔-丁基。
通过与例如羟基胺反应，随后经使用氢气在催化剂如Pd/C存在下 的N-羟基脒的还原，将氰基转化为脒基。为了制备式I的脒(如Ar＝ 苯基，其由C(＝NH)-NH2单取代)，也可以将氨加到腈上。优选在多步 骤方法中，以已知的方式，通过a)使用H2S将腈转化为硫代酰胺，使 用烷基化剂如CH3I将硫代酰胺转化为相应的S-烷基亚氨硫代酸酯，再 使所述硫代酸酯与NH3反应，得到脒，b)使用醇如乙醇在HCl的存在 下，将腈转化为相应的亚氨酯，用氨处理所述酯，或c)使腈与二(三 甲基甲硅烷基)氨化锂反应，随后将所述产物水解来进行所述加成。
可以通过例如使式II的化合物与式III化合物反应来制备式I化合 物的前体，式II如下： 其中 R是CN、-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，其可 以由OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA’、-COO(CH2)nNAA’、 -OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA’-R3、-COO-CAA’-R3、 COOA、COSA、COOAr、COOAr’或由常规的氨基保护基团单取代， 或 以及R1如在权利要求1中所定义， 式III如下： 其中L是Cl、Br、I或游离的或活性官能团修饰的OH基团，R2是如 Br。
在式II的化合物中，L优选是Cl、Br、I或游离或活性官能团修 饰的OH基团，例如活化的酯、咪唑或具有1-6个碳原子的烷基磺酰 基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基 (优选苯基-或对-甲苯磺酰基氧基)。
使式III的羧酸衍生物与式II的胺的反应可以以已知的方式，优 选在质子或非质子、极性或非极性惰性有机溶剂中进行。
一些用作中间体的式II或III的化合物是已知的或者可以通过常 规方法制备。
然而，优选的变通方法也包括使所述反应物彼此直接反应，而不 加入溶剂。
在碱的存在下或采用过量的碱性成分同样有利于进行所述反 应。合适溶剂的实例优选是碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或醇 盐或者有机碱如三乙胺或吡啶，它们也可以过量使用并且可以同时作 为溶剂。
合适的惰性溶剂具体是醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丁醇或叔 -丁醇；醚，如乙醚、二异丙醚、THF或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇 单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁 酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙 酯；酰胺，如六甲替磷酰三胺；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；氯化烃， 如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；或烃，如苯、 甲苯或二甲苯。也可以是所述溶剂彼此间的混合物。
特别合适的溶剂是甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷、水或由 此制备的混合物。合适的反应温度是例如在20℃和所述溶剂沸点之间 的温度。反应时间在5分钟和30小时之间。在所述反应中使用酸清除 剂是有利的。适合于此目的酸清除剂是其本身不影响所述反应的所有 类型的碱。然而，特别合适使用无机碱如碳酸钾或有机碱如三乙胺或 吡啶。
可以例如在0℃和100℃温度之间，使用乙酸或使用NaOH或KOH的水溶液、水/THF或水/二噁烷将酯皂化。
然后，使在式II的化合物与式III的化合物的反应中所得到的产 物进一步与合适的硼酸衍生物反应，例如通过Suzuki反应，得到联苯 前体。所述Suzuki反应优选在钯存在下进行，优选加入Pd(PPh3)4或 PD(II)Cl2dppf，在碱如碳酸钾存在下，在惰性溶剂或溶剂混合物如DMF 中，在0℃和150℃温度之间，优选在60℃和120℃之间的温度下进行。 根据所使用的条件，所述反应的时间在几分钟和数天之间。可以通过 常规方法制备硼酸衍生物或可购买得到。所述反应可以以类似于 Suzuki等在J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff.和Suzuki等在Chem. Rev.1995，95，2457ff中所述的方法进行。
可以将式I的碱转化为相应的酸加成盐，例如通过等量的碱和酸 在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的酸特别是 那些可以得到生理上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸如硫酸、 硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，还包括有 机酸，特别是脂族、脂环、芳脂族、芳族或杂环一元酸或多元羧酸、 磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、 琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、 葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基 乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单-和二磺酸以及月桂基硫酸。与 生理上不能接受酸形成的盐(如盐)可以用于分离和/或纯化式I 化合物的。
另一方面，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以 将式I的化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐， 或转化为相应的铵盐。也可以使用生理上可接受的有机碱如乙醇胺。
由于它们的分子结构，本发明的式I的化合物可以是手性的，并 因此可以许多对映体形式存在。因此，它们可以以外消旋或以旋光活 性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性不同，可 能需要采用对映体。在这种情况下，通过本领域技术人员已知的或者 在所述合成中所使用的化学或物理方法，可以将终产物或者中间体分 离为对映体化合物。
在外消旋胺的情况下，通过与旋光活性拆分试剂反应，由混合物 形成非对映异构体。合适的拆分试剂的实例是旋光活性的酸如R和S 形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、 乳酸、合适N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯 氨酸)，或者不同旋光活性的樟脑磺酸。利用旋光活性的拆分试剂(例 如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍 生物或固定在硅胶上的手性衍生的异丁烯酸酯聚合物)有利于谱对 映体拆分。用于此目的合适的洗脱剂是含水或醇溶剂的混合物，例如 比率为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
本发明还涉及式I化合物和/或它的生理上可接受的盐在制备药物 制剂、特别是通过非化学方法制备中的用途。可以将它们与至少一种 固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂以及，如果需要，与一种或更多 种其它活性成分组合，转变为合适的剂型。
本发明也涉及含有至少一种根据权利要求5和6之一的药物以 及、如果需要时的赋形剂和/或助剂和、如果需要时的其它活性成分的 药用制剂。
这些制剂可以作为药物用在人体内或作为兽用药物。合适的赋形 剂是有机或无机物质，这些物质适合肠内(如口服)、胃肠外或局部给 药并且不与所述新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、 聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸 镁、滑石或凡士林。适合口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片、胶 囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、汁液或滴剂，适合直肠给药的是栓剂，适 合胃肠外给药的是溶液，优选油基或水溶液，另外还有悬浮剂、乳剂 或植入剂，适合局部使用的是软膏、乳膏或粉剂。所述新的化合物也 可以是冷冻干燥的，并将冷冻干燥物制成注射制剂。所述制剂可以是 无菌的和/或含有辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化 剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着剂以及调味剂和/或一些其 它活性成分如一种或更多种维生素。
本发明也涉及根据权利要求1和2的化合物和/或它们生理上可 接受的盐在制备血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、动脉粥 样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行的 药物中的用途。
通常，本发明的物质优选以大约在每剂量单位为1和500mg之 间、特别是优选5和100mg之间的剂量给药。日剂量优选在大约0.02 和10mg/kg体重之间。但是，对于每一个病人的特定的剂量取决于多 种因素，如所使用的具体化合物的功效、患者的年龄、体重、一般健 康状况、性别、饮食、给药的时间和方法、排泄率、药物组合以及所 的具体疾病的严重性。优选口服给药。
在上下文中，所有温度以℃表示。在以下的实施例中，“常规处 理”表示如果需要则加入水，如果需要则根据终产物的组成将pH调 至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物，分离各相，经硫酸钠 干燥有机相并蒸发，将产物经硅胶层析和/或重结晶纯化。在硅胶上测 定Rf值；洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)： EI(电子离解)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1 式II原料的制备 来自正-丙基系列的前体 1.1
将10.0ml三乙胺加入到4.6ml正-丙胺的100ml THF溶液中。然 后滴加入8.5ml三氟乙酐。搅拌4小时后，将该混合物常规处理，得 到5.58g N-丙基-2，2，2-三氟乙酰胺(“AA”)，为黄油状物，EI 155。 1.2
将13.0g碳酸铯加入到5.0g“AA”的200ml DMF溶液中，将该混 合物在室温下搅拌0.5小时。然后滴加入10.0g 3-[(3-溴甲基)苯基]-5- 甲基-1，2，4-噁二唑(“AB”)并将该混合物再搅拌18小时。常规处理得到 9.32g 2，2，2-三氟代-N-丙基-N-{3-[5-甲基(1，2，4-噁二唑)-3-基]苄基}乙 酰胺(“AC”)，为黄油状物，FAB 328。 1.3
将1.9g氢氧化锂和15ml水加入到8.5g“AC”的300ml甲醇的 溶液中并将该混合物搅拌2.5小时。常规处理，得到4.51g[3-(5-甲基 -1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]丙胺(“AD”)，为黄油状物，FAB 232。 来自苯基系列的前体 1.4
类似于实施例1.1，采用5.0ml苯胺得到10.25g N-苯基-2，2，2-三 氟乙酰胺(“BA”)，FAB190。 1.5
类似于实施例1.2，采用6.0g“BA”，得到9.37g 2，2，2-三氟代-N- 苯基-N-{3-[5-甲基-(1，2，4-噁二唑)-3-基]苄基}乙酰胺(“BB”)，FAB 362。 1.6
类似于实施例1.3，采用9.5g“BB”得到6.61g[3-(5-甲基-1，2，4- 噁二唑-3-基)苄基]苯胺(“BC”)，m.p.75-76℃，FAB 266。
实施例2 2.1
将1.31g“AD”、1.22g 4-溴代苯基乙酸、1.09g N-(3-二甲基氨基 丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.76g 1-羟基苯并三唑和0.62ml 4-甲 基吗啉的40ml DMF溶液在室温下搅拌6小时。常规处理得到2.33g N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-N-丙基-2-(4-溴代苯基)-乙酰胺 (“AE”)，EI 427/429。 2.2
类似于实施例2.1，采用1.5g“BC”得到2.23 N-[3-(5-甲基-1，2，4- 噁二唑-3-基)苄基]-N-苯基-2-(4-溴代苯基)乙酰胺(“BD”)，EI 427/429。
实施例3 3.1
在氮气氛下，将1.5g 2-(叔-丁基氨基磺酰基)苯基硼酸、12ml 2M 碳酸钠溶液和0.12g PdCl2(dppf)连续加入到1.0g“AE”的60ml乙二醇 二甲醚溶液中，将该混合物在85℃下搅拌2小时。常规处理得到1.3g N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-N-丙基-2-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯 -4-基)乙酰胺(“CA”)，m.p.132-133℃，FAB 561。 3.2
将0.5ml乙酸加入到0.5g“CA”的30ml甲醇溶液中，此后加入 2.5g阮内镍，将该混合物在氢气氛下搅拌18小时。除去催化剂并常 规处理得到0.46g N-3-脒基苄基-N-丙基-2-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基) 乙酰胺(“CB”)，FAB 521。 3.3
将0.35g“CB”的3.5mlTFA和0.35ml苯甲醚溶液在室温下搅拌 16小时。常规处理得到0.26g N-3-脒基苄基-N丙基-2-(2’-氨磺酰联苯 -4-基)乙酰胺，FAB 465。对受体的亲合力： IC50值[nM/升] IC50(因子Xa，人)＝2000.0
IC50(TF/VIIa) ＝900.0
类似于实施例1、2和3.1-3.3，得到以下化合物 N-(3-脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺，
FAB 499 对于受体的亲合力： IC50值[nM/升] IC50(因子Xa，人)＝2000.0
IC50(TF/VIIa) ＝1500.0
实施例4 4.1
类似于实施例3.1，采用1.0g“AE”得到1.0g N-[3-(5-甲基-1，2，4- 噁二唑-3-基)苄基]-N-丙基-2-(2’-甲硫基联苯-4-基)乙酰胺(“DA”)，EI 471。 4.2
将0.9g“DA”和1.5g过硼酸钠三水合物悬浮在25ml乙酸中并在 室温下搅拌48小时。常规处理得到0.51g N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑- 3-基)苄基]-N-丙基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺(“DB”)，，EI 503。 4.3
类似于实施例3.2，采用0.45g“DB”得到0.37g N-(3-脒基苄基)- N-丙基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺，FAB 464。 对于受体的亲合力： IC50值[nM/升] IC50(因子Xa，人)＝1000.0
IC50(TF/VIIa) ＝700.0
类似地得到以下化合物 N-(3-脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-甲磺酰联苯-4-基)乙酰胺，
FAB 498 对于受体的亲合力： IC50值[nM/升] IC50(因子Xa，人)＝550.0
IC50(TF/VIIa) ＝650.0
实施例5
该实施例所述的反应以类似于S.M.Rahmathullah等在J.Med. Chem.1999，42，3994-4000中所述的方法进行。首先将相应的酰氯衍生 化得到碳酸4-硝基苯酯化合物，然后使该化合物再与脒基化合物反 应。
采用作原料并且通过以下“脒基化合物”的反应 N-(3-脒基苄基)苄基-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， 得到以下化合物： N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺。
从氯甲酸硫代乙酯开始并进行“脒基化合物”的反应，得到以下 化合物 N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺。
采用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯作原料并进行“脒基化合物”的反应， 得到以下化合物： N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺 酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺 酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺 酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’- 氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺 酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺 酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺。
采用氯甲酸苄酯作原料并进行“脒基化合物”的反应，得到以下 化合物： N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基) 乙酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基) 乙酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基) 乙酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基) 乙酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基) 乙酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺。
采用氯甲基苯酯作原料并进行“脒基化合物”反应，得到以下化 合物： N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺。
采用氯甲酸4-氟代苯酯作原料并进行“脒基化合物”的反应，得 到以下化合物： N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯 -4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺。
采用氯甲酸硫代-4-甲氧基苯酯作原料并进行“脒基化合物”的反 应，得到以下化合物： N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)N-环己基甲基-2-(2’-氨磺 酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺。
使“脒基化合物”与碳酸1-乙酸基乙基-4-硝基苯酯反应，得到以 下化合物： N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯 -4-基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺。
实施例6
以与S.M.Rahmathullah等在J.Med.Chem.1999，42，3994-4000中 类似的方法进行反应。
使氯甲酸乙酯与下面的“N-羟基脒基化合物”反应 N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙 酰胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰 胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-羟基脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)乙酰胺，
得到以下化合物： N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰联苯- 4-基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺， N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联苯-4- 基)乙酰胺。 实施例7
与实施例5类似，得到以下化合物： N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-异丙基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-异丁基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-环己基甲基-2-(2’-氨 磺酰联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-环己基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-环戊基-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-苄基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺， N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基苄基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰联 苯-4-基)乙酰胺。
实施例8
类似于1.1，使2，2，2-三氟乙酰胺与溴乙酸乙酯反应并再进行类似 于1.2、1.3、3.1、3.2和3.3的反应，得到N-(3-脒基苄基)-2-(2’-氨磺酰 联苯-4-基)-N-乙氧基羰基甲基乙酰胺。
类似地与溴丙酸甲酯反应，得到化合物N-(3-脒基苄基)-2-(2’-氨磺 酰联苯-4-基)-N-甲氧基羰基乙基乙酰胺。
实施例9
制备N-(3-脒基苄基)-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-N-(1-甲基四唑-5-基 乙基)乙酰胺(“GA”)：
与以上实施例类似，采用3-溴代得到化合物N-(3-(5-甲基- 1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-N-(2-氰基乙基)乙酰 胺。
通过常规方法，与叠氮化钠或三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，将 氰基转变为1H-四唑-5-基，得到N-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄 基)-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-N-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)乙酰胺。
使用进行甲基化并随后在甲醇/乙酸中用阮内镍催化氢 化，得到化合物“GA”，然后除去催化剂并常规处理。
2-甲氧基乙基溴化物、1-溴代二甲基醚和4-甲氧基丁基溴化物的 类似反应，得到以下化合物
N-(3-脒基苄基)-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-N-甲氧基乙基乙酰胺，
N-(3-脒基苄基)-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-N-甲氧基甲基乙酰胺，
N-(3-脒基苄基)-2-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-N-甲氧基丁基乙酰胺。
以下实施例涉及药物制备：
实施例A：注射安瓿
用2N盐酸将100g所述式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的3L 双蒸馏水溶液调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射瓶中，在无菌条件 下冻干并在无菌条件下密封。每个注射瓶内含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g所述式I的活性成分与100g大豆卵磷酯以及1400g可可 脂的混合物熔化，倒入模型中并使其冷却。每一个栓剂含有20mg活 性成分。
实施例C：溶液
由1g所述式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml双蒸馏水制备溶液。将pH 调至6.8并将所述溶液加到1L，经照射灭菌。该溶液可以以滴眼液的 形式使用。
实施例D：软膏
将500mg所述式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混 合。
实施例E：片剂
以常规方法，将1kg所述式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马 铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压片得到片剂，此 方式得到的每一个片剂含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
以类似于实施例E压制成片剂，随后以常规方法用蔗糖、马铃薯 淀粉、滑石、黄蓍胶和染料包衣并干燥。
实施例G：胶囊
以常规方法将2kg所述式I的活性成分装入硬胶囊中，此方法得 到的每一个胶囊含有20mg所述活性成分。
实施例H：安瓿
将1kg所述式I活性成分的60L双蒸馏水溶液无菌过滤，移至 安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每一个安瓿含有10 mg活性成分。
本文发布于:2024-09-25 21:18:04，感谢您对本站的认可！
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