噻吩并嘧啶化合物

噻吩并嘧啶化合物

本发明涉及式I化合物及其生理上可接受的盐：

其中

R¹，R²在每种情况下彼此独立地为H，A，OH，OA或Hal，

X为R⁴，R⁵或R⁶，它们被R⁷单取代，

R⁴为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个 CH₂基团可以被-CH＝CH-置换，

R⁵为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，

R⁶为苯基或苯甲基，

R⁷为COOH，COOA，CONH₂，CONHA，CON(A)₂或CN，

A为具有1-6个碳原子的烷基，和

Hal为F，Cl，Br或I，

其中基团R¹或R²至少一个为OH。

嘧啶衍生物已经公开于EP 201188或WO 93/06104内。

本发明的目的是研制具有重要性质的新化合物，特别是可用于制 备药物的化合物。

业已发现，式I化合物及其盐具有非常重要的药理性质，同时还 具有良好的耐药性。

具体讲，这些化合物显示出特异性的cGMP磷酸二酯酶(PDE V)抑 制作用。

具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉化合物在例如J.Med. Chem.36，3765(1993)以及同上期刊，37，2106(1994)中已有记 载。

式I化合物的生物活性可以采用例如WO 93/06104中描述的方法 测定。本发明化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和性通过测定它 们的IC₅₀值(即抑制50％酶活性所需要的浓度)而测定。为了进行这 些测定，可以使用按照已知方法分离得到的酶(例如W.J.Thompson 等，Biochem.1971，10，311)。而且为了进行这些试验，可以使用 W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改 良“分批”法。

因此，本发明化合物适合于心血管系统疾病(特别是心机能不 全)的，并且还适于和/或性功能障碍(勃起功能障碍)。

取代的吡唑并嘧啶酮化合物在阳痿方面的应用已经记载于 例如WO94/28902之内。

本发明化合物能够有效地用作脱羟肾上腺素诱导的野兔阴茎海 绵体标本收缩的抑制剂。这种生物作用可以按照例如F.Holmquist 等人描述地方法验证(J.Urol.，150，1310-1315(1993))。

对收缩的抑制作用表明本发明化合物能够有效地和/或处理 性功能障碍。

式I化合物可以作为药物活性化合物用于人用和兽用药物内。此 外，它们还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。

因此，本发明涉及式I化合物和用于制备权利要求1的式I化合 物及其盐的方法，该方法的特征在于： a)使式II化合物 其中 X的定义同上，且L为Cl，Br，OH，SCH₃或活性酯化OH基团， 与式III化合物反应： 其中R¹和R²的定义同上，

或者 b)在式I化合物中，通过将酯基水解为COOH基团或者将COOH基团 转化为酰胺或氰基基团，将基团X转化为不同的基团X，

或者 c)在式I化合物中，通过将烷氧基转化为羟基，从而将基团R¹和/ 或R²转化为不同的基团R¹和/或R²，

和/或将式I化合物转化为其盐。

上下文中，基因R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，X和L具有在式I、II、 和III中给出的定义，但另有明确说明除外。

A为具有1-6个碳原子的烷基。

在上述各式中，烷基优选为直链形式，并具有1，2，3，4，5或6 个碳原子，且优选为甲基，乙基或丙基，此外还优选异丙基，丁基， 异丁基，仲丁基或叔丁基，以及正戊基，新戊基，异戊基或己基。

X为被R⁷单取代的R⁴、R⁵或R⁶基团。

R⁴为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中所述亚烷基优 选为例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，亚丁基，异亚丁基， 仲亚丁基，亚戊基，1-、2-或3-甲基亚丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲 基亚丙基，1-乙基亚丙基，亚己基，1-、2-、3-或4-甲基亚戊基，1，1-、 1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基，1-或2-乙基亚丁基， 1-乙基-1-甲基亚丙基，1-乙基-2-甲基亚丙基，1，1，2-或1，2，2，-三 甲基亚丙基，直链或支链亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。

此外R⁴还为例如丁-2-烯撑或己-3-烯撑。更特别优选1，2-亚乙 基，亚丙基或亚丁基。

R⁵为具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，例如环戊基亚甲基、环 己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。

R⁵还为优选具有5-7个碳原子的环烷基。这种环烷基例如为环戊 基、环己基或环庚基。

Hal优选为F，Cl或Br，但也优选为I。

基因R¹和R²可以相同或不同，并且优选位于苯环的3-或4-位上。 例如，它们在每种情况下都彼此独立地为H，烷基，烷氧基，羟基，F， Cl，Br或I。优选它们彼此独立地为Hal和羟基。基团R¹和R²中至少一 个为羟基。

基团R⁷优选为例如COOH，COOCH₃，COOC₂H₅，CONH₂，CON(CH₃)₂， CONHCH₃或CN。

所有各基团的出现多于一次时，它们可以相同或不同，即彼此是 独立的，这一约定适用于整个发明。

因此，本发明特别涉及这些式I化合物，其中至少一个上述基因 具有一种上文优选的定义。

一些优选的化合物组可以用下列亚式Ia-Id表示，这些结构式 对应于式I，其中除下述基因定义外，其它没有详细描述的各基团的 定义同式I所述： 在Ia中，X为R⁴，苯基或苯甲基，这些基团可以被COOH、COOA、CONH₂、

    CONA₂、CONHA或CN取代； 在Ib中，R¹，R²在每种情况下彼此独立地为H，A，OH，OA或Hal，

    X为R⁴，苯基或苯甲基，这些基团可以被COOH、COOA、CONH₂、

    CONA₂、CONHA或CN取代；

其中基团R¹和R²中至少一个为OH； 在Ic中，R¹，R²在每种情况下彼此独立地为H，A，OA或Hal，

    X为含2-5个碳原子的亚烷基，环己基，苯基或苯甲基，这些

    基团被R⁷单取代；

    R⁷为COOH或COOA，

    A为具有1-6个碳原子的烷基，

    Hal为F，Cl，Br或I，

    其中基团R¹和R²中至少一个为OH； 在Id中，R¹为Hal，

R²为OH，

X为具有2-5个碳原子的亚烷基，环己基，苯基或苯甲基，这

些基团被R⁷单取代，

R⁷为COOH或COOA，

A为具有1-6个碳原子，

Hal为F，Cl，Br或I， 以及它们的生理上可解释的盐。

此外，式I化合物以及制备它们用的起始原料可以采用本领域公 知的方法制备，如文献中记载的方法(例如，参见诸如Houben-WeyI 编著的《有机化学中的方法》[Methods in Organic Chemistryi] 专著(Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart))，亦即在适合上述反应 的已知反应条件下进行。还可以使用这些方法的变型方法，这些变型 方法是本领域公知的，在此不作详细介绍。

在式II或III化合物中，R¹，R²，R³，R⁴，X和n的定义同上，特别 是同上述优选定义。

如果L为活性酯化OH基团，则此基团优选为具有1-6个碳原子的 烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或具有6-10个破原子的芳基磺酰 氧基(优选苯基-或对-甲苯基-磺酰氧基，另外还有2-萘磺酰氧基)。

式I化合物优选通过式II化合物与式III化合物反应获得。

如果需要的话，起始原料也可以就地形成，这样它们就无需从反 应混合物中分离出来而可以直接进行下一步反应，从而得到式I化合 物。另一方面，也可以逐步进行反应。

式II与式III起始化合物通常是已知的。如果它们是未知的，则 可以采用本领域公知的方法制备。例如，式II化合物可以通过POCl₃与相应的羟基嘧啶化合物反应制备，后者由噻吩衍生物和CN-取代的 亚烷基羧酸酯合成(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。

羟基嘧啶化合物的制备包括脱氢相应的四氢苯并噻吩并嘧啶化 合物或者用醛或腈环化2-氨基苯并噻吩-3-羧酸衍生物，后一种方法 是制备嘧啶衍生物的常规方法(例如Houben Weyl E9b/2)。

具体讲，式II化合物与式III的反应是在有或无惰性溶剂存在下 于大约-20至大约150℃，优选20-100℃的温度下进行。

较有利的是加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、 碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属(优选钾、钠或钙)的其它 弱酸盐，或者加入有机碱例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或过量 的胺组分。

适宜的惰性溶剂例如包括烃类例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二 甲苯；氯代烃类例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或 二氯甲烷；醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇； 醚类如乙醚，二异丙醚，四氢吱喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚例如 乙二醇一甲醚，乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇 二甲醚(diglyme)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺，二甲基乙 酰胺，N-甲基吡咯烷酮(DMF)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚 砜类如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯类 如乙酸乙酶，或上述溶剂的混合物。

此外，还可以将式I化合物中的基因X转化为不同的基团X，例如 将酯基或氰基水解成COOH基团。例如，酯基可以在0-100℃的温度下 利用NaOH或KOH在水、水-THF或水-二噁烷中发生水解。

例如，利用亚硫酰氯可以将羧酸转化为相应的羧酰氯，这些酰氯 进而可以转化为酰胺。通过用已知方法脱水，可以由后者制得腈类。 其中R¹和/或R²为OA的式I化合物可以采用已知的醚裂解方法转化为相 应的式I化合物，其中R¹和/或R²为羟基。

式I酸可用碱转化形成结合的酸加成盐，例如通过在惰性溶剂如 乙醇中反应等当量的酸与碱，继之蒸发就可以获得酸加成盐。用于此 反应的适宜碱尤其是能够形成生理上可接受盐的碱。例如，使用碱(例 如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐)，可以将式I酸转化为相应的金属盐， 特别是碱金属或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。就此反应而 言，适宜的有机碱特别为能形成生理上可接受盐的有机碱，例如乙醇 胺。

另一方面，式I碱可利用酸转化形成结合的酸加成盐，例如通过 在惰性溶剂如乙醇中反应等量的碱与酸，继之蒸发就可以得到酸加成 盐。用于这一反应的适宜酸尤其为能形成生理上可接受盐的酸。例如 可以使用无机酸，如硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正 磷酸，氨基磺酸，此外还可使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳基 脂族、芳族或杂坏的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸， 丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马 来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸， 异烟酸，甲-或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，对 -甲苯磺酸，萘单-和-二磺酸，十二烷基硫酸。与生理上不能接受的 酸所成的盐(例如盐)可用于分离和/或纯化式I化合物。

本发明还涉及式I化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物 制剂方面(特别是通过非化学途径进行的制备方面)的应用。就此而 言，它们可以与至少

一种固体、液体和/或半液体形式载体或赋型剂以及如果合适的 话还与一种或多种其它活性化合物一起配制成合适的剂量形式。

本发明还涉及用作磷酸二酶酶V抑制剂的式I药物及其生理上可 接受的盐。

本发明进一步涉及包含至少一种式I化合物和/或一种其生理上 可接受盐的药物制剂。

这些制剂可作为药物用于人类或兽医学方面。适宜的赋形剂为适 合经肠(例如口服)或非肠道给药或局部用药并且不与本发明新化合 物反应的有机或无机物质，例如水，植物油，苄醇，亚烷基二醇，聚 乙二醇，甘油三乙酸酯，明胶，糖类如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石 和凡士林。具体讲，片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、 糖浆、液剂或滴剂用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液(优选油 或水性溶液)以及悬浮液，乳剂或植入剂用于非肠道给药，而软膏剂、 霜剂或粉剂则用于局部给药。本发明新化合物还可以被冻干，所得冻 干物用于制备例如注射制剂。上述制剂可以为无菌形式和/或包含助 剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改善渗透压 的盐、缓冲剂、着剂、调味剂和/或一种或多种其它活性化合物， 如一种或多种维生素。

式I化合物及其生理上可接受的盐可用于防治疾病，从而使得 cGMP(环鸟苷酸)的水平升高，结果可以抑制或预防炎症并松弛肌 肉。本发明化合物尤其可用于心血管系统疾病，并且还适于 性功能障碍。

化合物通常优选以每单位剂量1-500mg，特别是5-100mg的剂量给 药。日剂量优选为0.02-10mg/kg体重。然而，用于每位患者的特定 剂量取决于多种因素，例如所用具体化合物的效力、年龄、体重、健 康状况、性别、饮食、给药时间与给药途径，以及排泄速率、药物的 联用情况和所具体疾病的严重程度。优选口服给药。

上下文中所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理” 是指：如果需要的话，加入水，并且如果需要的话，调节pH至2-10 (这取决于最终产物的结构)，然后将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷 萃取，分出有机相，用硫酸钠干燥进而蒸发，随后通过硅胶谱和/ 或结晶的方式纯化残留物。 质谱(MS)：EI(电子撞击电离)M⁺

      FAB(快原子轰击)(M+H)⁺

实施例1

将3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[其制备如 下：用3-氰基丙酸甲酯环化2-氨基-5，6，7，8-四氢苯并噻吩-3-羧酸甲 酯，进而用硫脱氢，随后再用磷酰氯/二甲胺氯化]和3-氯-4-甲氧基 苄胺(“A”)在N-甲基吡咯烷酮中于110℃搅拌5小时。除去壬基，残 留物按常规方式进行后处理。得到无油状3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄 基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。

类似地，由“A”与2-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸 甲酯反应制得2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]乙酸甲酯。

类似地，由“A”与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸 甲酯反应制得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d] 嘧啶-2-基]丁酸甲酯。

类似地，由“A”与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸 甲酯反应制得5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]戊酸甲酯。

类似地，由“A”与7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸 甲酯反应制得7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]庚酸甲酯。

类似地，由“A”与2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基) 环己-1-基]乙酸甲酯反应制得2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯 并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯。

类似地，由“A”与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己 烷羧酸甲酯反应制得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并 [2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯。

实施例2

将3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2- 基]丙酸甲酯溶于乙二醇-甲醚，在加入32％NaOH之后于110℃搅拌5 小时。加入20％HCl后，将混合物用二氯甲烷提取。通过加入石油醚， 从而获得3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶- 2-基]丙酸，m.p.218℃。

将沉淀出的晶体溶于异丙醇，用乙醇胺处理。结晶后，得到3- [4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸 乙醇胺盐。

按照类似方法获得下列化合物：

化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]丁酸，m.p.225℃；乙醇胺盐，m.p.150℃；

化合物5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-基]戊酸，m.p.210℃；乙醇胺盐，m.p.141℃。

类似地，利用实施例1中所列酯可以制得下列羧酸：

2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 乙酸，

7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 庚酸，

2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶- 2-基]环己-1-基}乙酸，

4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 环己烷羧酸，乙醇胺盐，m.p.167℃。

实施例3

110℃加热1.5g 4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-]嘧啶-2-基)苯羧酸甲 酯(“B”)[通过用硫脱氢相应的5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d] 嘧啶化合物，继而用磷酰氯/二甲胺氯化制得]和1.5g 3-氯-4-甲氧基 苄胺在20ml N-甲基吡咯烷酮的混合物4小时。冷却后，混合物按常规 方式进行后处理。从而得到2.6g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)- 苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，m.p.203-204℃。

类似实施例2所述，由1.2g其酯获得1.0g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基 苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p. 189-190℃。

类似地可以获得化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻 吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]，乙醇胺盐，m.p.130℃。

实施例4

在二氯甲烷中搅拌1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻 吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸与1.2当量亚硫酰氯2小时。除去壬基， 得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 丙酰氯。

将混合物转移到氨水中，搅拌1小时，经常规后处理后得到3- [4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰 胺。

实施例5

0℃下，将1当量DMF与1当量草酰氯溶于乙腈。然后加入1当量3- [4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰 胺。随后搅拌混合物1小时。经常规后处理后得到3-[4-(3-氯-4-甲氧 基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]。

实施例6

利用已知的醚裂解方法，可以将实施例1-5中获得的化合物转化 为相应的羟基化合物。从而得到下列化合物：

3-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 丙酸甲酯，

2-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 乙酸甲酯，

4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 丁酸甲酯，

5-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 戊酸甲酯，

7-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 庚酸甲酯，

2-{4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2- 基]环己-1-基}乙酸甲酯，

4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 环己烷羧酸甲酯，

3-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 丙酸，

4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 丁酸，

5-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 戊酸，

2-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 乙酸，

7-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 庚酸，

2-{4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2- 基]环己-1-基}乙酸，

4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 环己烷羧酸，

4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 苯甲酸，

4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] ，

3-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 丙酰胺，

3-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 。

实施例7

类似实施例1所述，使0.01mol 4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶 -2-基)环己烷羧酸甲酯与0.02mol 3-氯-4-羟基苄胺在40ml 1-甲基 -2-吡咯烷酮中反应，经常规后处理后得到4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨 基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯。

类似地可以获得化合物：

4-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2- 基]环己烷羧酸，和

4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷 羧酸甲酯。

类似实施例2所述，通过酯水解由此得到下列化合物：

4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基] 环己烷羧酸，乙醇胺盐，m.p.200-202℃；

4-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2- 基]环己烷羧酸，

4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷 羧酸甲酯。

按照类似方式可以制得下列化合物：

4-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2- 基]丁酸，

5-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2- 基]戊酸，

2-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2- 基]乙酸，

7-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2- 基]庚酸，

2-{4-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶 -2-基]环己-1-基}乙酸，

4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，

5-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，

2-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，

7-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，

2-{4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环 己-1-基}乙酸，

3-{4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环 己-1-基}丙酸。

下面的实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射小瓶剂

将100g通式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠溶于31二次蒸馏水， 用2N盐酸调节此溶液的pH为6.5，然后无菌过滤、装入注射小瓶内并 在无菌条件下冻干，进而在无菌条件下密封。每支注射小瓶内含5mg 活性化合物。

实施例B：栓剂

将20g通式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油的混合 物一起进行熔化，然后倒入模型内、冷却。每粒栓剂含有20mg的活性 化合物。

实施例C：溶液

将1g通式I的活性化合物、9.38g的NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g的 Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g的苯扎氯胺溶于940ml二次蒸馏水中而制备成一 种溶液。调节溶液的pH至6.8，然后补加二次蒸馏水至1l并通过照射 灭菌。这种溶液可以以滴眼液形式使用。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下混合500mg通式I的活性化合物与99.5g凡士林。

实施例E：片剂

将1kg通式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，使得每片 含有10mg活性化合物。

实施例F：包衣片剂

用类似于实施例E的压制方法制片，然后再以常规方式用包含蒸 糖、马铃薯淀粉、滑石、黄耆胶和素的包衣物进行包衣。

实施例G：胶囊剂

按常规方法将2kg通式I活性化合物填充到硬明胶胶囊内，使每 粒胶囊含有20mg活性化合物。

实施例H：安瓿剂

无菌过滤1kg通式I活性化合物在60l二次蒸馏水中的溶液，装 入安瓿内，在无菌条件下冻干并密封。每支安瓿内含10mg活性化合 物。 实施例I：吸入喷雾剂

将14g通式I的活性化合物溶于10l等渗NaCl溶液，并且将此溶 液注入市售带有泵结构的喷雾容器内。溶液可以喷雾到嘴或鼻腔内。 一次喷雾量(大约0.1ml)相当于大约0.14剂量。