苯并二氢吡喃酸酯对映体的拆分

苯并二氢吡喃酸酯对映体的拆分

本发明涉及通式Ⅰ所示2-链烷酰基苯并二氢吡喃衍生物的酯的对映 体的谱拆分方法，特别是通过连续操作进行的方法。 式Ⅰ中： Z是-(CH₂)_n1-(CHA)_n2-(CH₂)_n3，其中

n1=0、1、2或3，

n2=0或1，

n3=0、1、2或3，条件是n1+n2+n3＜4； R⁶、R⁷、R⁸和R⁹彼此独立是H、A、OA、苯氧基、OH、F、Cl、 Br、I、CN、CF₃、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、Ac、Ph、具有3 -7个碳原子的环烷基、-CH₂NH₂、-CH₂NHA、-CH₂NA₂、-CH₂NHAc或-CH₂NHSO₂CH₃，其中相邻的两个取代基还可以是具有3或4个碳原 子的亚烷基链； A是具有1-6个碳原子的烷基； Ac是具有1-10个碳原子的链烷酰基或具有7-11个碳原子的芳酰基； Ph是未取代或取代的苯基，所述取代基是R⁵,2-、3-或4-吡啶基或苯 氧基； R⁵是未取代或被1-5F，或CF₃，或完全或部分氟取代的A,A，和/ 或OA取代的苯基。

式Ⅰ的2-链烷酰基苯并二氢吡喃衍生物的酯，特别是其中n1+n2+n3 的总和是0或1(在后一情况Z优选为-CH₂-)的化合物是重要的中间体， 尤其是在药物活性氨基(硫)醚衍生物的制备中；上述化合物例如公开于如 EP-A-0707007中。如果上述苯并二氢吡喃衍生物是光活性的，则需要或 希望拆分其对映体。

对于某些苯并二氢吡喃衍生物，合成对映体纯的苯并二氢吡喃衍生物 的路管线描述于杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)29,431ff (1992)；但是，这类合成不易于将其转用于其它类似化合物。在药物化学 杂志(J.Med.Chem.)38，第858-868页(1995)中，提出在手性相上 通过间歇式谱方法拆分某些与白三烯B₄受体拮抗剂有关的苯并吡喃羧 酸衍生物。针对苯并二氢吡喃-2-羧酸酯的拆分，在EP-A-0448254中进一 步提出借助于微生物脂酶对对映体酯之一进行水解；该方法仅仅适用于可 以被脂酶裂解地苯并二氢吡喃酯。

因此，本发明的目的在于不受有限的物质特异性限制地对苯并二氢吡 喃酯衍生物对映体进行拆分。

原则上，可以在手性吸着剂上拆分对映体。大量手性吸着剂是本领域 技术人员公知的，例如具有光活侧链的基于纤维素衍生物、环糊精或聚(甲 基)丙烯酰胺衍生物的物质。上述手性吸着剂及其用途公开于例如EP-A- 0147804、EP-A-0155637、DE3619303、DE4005868或DE4006923。

已经发现在许多常规手性吸着剂上不能拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸酯 对映体，特别是苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体；即已证实与硅胶键合 的聚甲基丙烯酰胺衍生物(DE3619303；ChiraSpher^；Merck DE)、与硅 胶键合的环糊精衍生物(DE4006923；ChiraDex^；Merck,DE)、二硝基苯 甲酰基苯基甘氨酸(Baker)都不适用；而使用基于纤维素的两种吸着剂同 样不能拆分，即不论在纤维素三乙酸酯上还是在纤维素三(3,5-二甲基苯甲 酸酯)(吸附于硅胶上；CHIRALCEL^OJ；Daicel；JP)上，都不能拆分上述 对映体。但是，令人吃惊地发现在某种基于纤维素的吸着剂上可以拆分， 该吸着剂与CHIRALCEL^OJ类似，且其中相同的芳族取代基(3,5-二甲 基苯基)是通过氨基甲酸酯键，而不是通过酯键键合的，也就是说，使用 醇或醇-烃混合物作为洗脱剂，并既可以通过柱谱法(间歇式方法)， 也可以通过连续的“模拟移动床”谱法(SMB谱法)，在纤维素三 (3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(吸附于硅胶上；CHIRALCEL^OD；Daicel； JP)上可以良好拆分率进行拆分。同样，在其中的3,5-二甲基苯基氨基甲 酸酯残基与直链淀粉结合的情况下(CHIRALPAK^AD；Daicel；JP)，在 该吸着剂上也可以进行拆分。此外，还证实根据EP0316270制备的多孔 纤维素酯，如纤维素三苯甲酸酯是好的吸着剂。

经证实特别合适的洗脱剂是C₁-C₅醇，特别是甲醇和乙醇，或其混合 物；以及C₁-C₅醇和C₅-C₁₀烃的混合物，特别是己烷或庚烷与2-丙醇的 混合物。

作为“模拟移动床”谱法(SMB谱法)基础的逆流谱法以图 解方式示于图1。在该图中，(1)表示吸着剂流。在SMB方法中，吸着剂 的流动，其通过物理方式实现带有一定困难，可以通过连接多个连接成环 路的柱的多通路阀的周期转换而模拟出。

试验性拆分的实现在按照下述四区模型操作的SMB单元中进行。根 据本发明，还可以使用按照其它模型操作的SMB单元，如三区模型。对 于本领域技术人员而言，合适的方法变型是文献中公知的。

本发明涉及通式Ⅰ苯并二氢吡喃酯衍生物，特别是苯并二氢吡喃-2- 羧酸酯，更尤其是苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体的拆分，该方法使 用含有C₁-C₅醇的洗脱剂通过吸着剂上的谱法完成，所述吸着剂含有被 芳族氨基甲酸酯取代的聚糖(如纤维素)，特别是纤维素三(3,5-二甲基苯基 氨基甲酸酯)。合适的洗脱剂是C₁-C₅醇，特别是甲醇和乙醇，或其混合 物；优选的洗脱剂是C₁-C₅醇和C₅-C₁₀烃的混合物，特别是己烷或庚烷与 2-丙醇的混合物。

通式Ⅰ苯并二氢吡喃酯衍生物以及通式Ⅰ中取代基的优选定义公开于 EP-A-0707007。通式Ⅰ的优选化合物是苯并二氢吡喃-2-羧酸酯，特别是 苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯。对于优选的苯并二氢吡喃酯衍生物，通式Ⅰ 中的取代基具有以下定义：R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是H；Z中的n1、n2 和n3等于0；特别优选乙酯(A等于乙基)。

根据本发明，作为洗脱剂的C₁-C₅醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、 正丁醇、异丁醇；优选甲醇和乙醇。根据本发明还可以使用上述醇的混合 物。根据本发明，特别优选的洗脱剂是上述C₁-C₅醇和直链、支链或环状 C₅-C₁₀烃的混合物，该混合物可以由多于一种醇和多于一种烃组成。所述 直链、支链或环状C₅-C₁₀烃的实例如下：正戊烷、异戊烷、正己烷、异 己烷、环己烷、正庚烷、异庚烷、正辛烷、异辛烷。在醇和烃的混合物中， 烃的含量以体积计优选在70至99％之间，以体积计特别优选在85至95 ％之间。

本发明的拆分可以常规间歇式方法进行，优选通过连续操作的SMB 方法进行，该方法参照图1在下文详细说明。

在制备规模上拆分对映体的先决条件是需要尽可能好的拆分(基管线 拆分，高选择性因子α)。加之，由于在通常的间歇式谱法中，在拆分 的特定时间时仅仅使用分离柱中所拆分物料刚好所处的通过柱的路径区 域，因此，需要效率十分高的分离柱(理论塔板数高)。总的来说，在常 规柱拆分中，时间体积容量(time-volume capacity)尤其不很高；相应地， 此类方法的成本高。当使用连续方法，如SMB谱法时，时间体积容量 的提高相当大。SMB谱法是连续的逆流方法，其中流动相和固定相以 相反方向移动(手性(Chirality)5,267ff.(1993))。结果，与间歇式方法不同 的是，在拆分的任何时间中整个固定相都在使用，这明显提高了拆分系统 的选择性。与间竭谱法相比，SMB需要低得多的理论塔板数。

基于逆流原理，SMB理想地适用于两种物质混合物的拆分(如外消 旋物的两种对映体)。

SMB方法的连续操作方式，如示例性地在图1中以图解方式所示， 建立了瞬时固定状态，其中可以将洗脱剂(3)以及所需拆分的二物质混合 物溶液(原料；(4))连续供给系统，且同样可以将二种拆分后的成分(提 余液(6)和提取液(5))连续从系统中除去。上述物质流的供给和除去是借 助于4个泵(未示出)完成的。使用另一泵(循环泵，未示出)使洗脱剂 主流(2)循环。由于仅需将少量的新洗脱剂供给系统(进料+洗脱剂(新的) =提余液+提取液)，SMB每单位产物消耗的溶剂明显低于间歇式谱。 在SMB中，固定相的柱床分为4区(二种待拆分成分每种一个吸附区和 一个解吸区)，相对于输入和输出口对其定义为： 区Ⅰ-洗脱剂和提取液管线之间 区Ⅱ-提取液和原料管线之间 区Ⅲ-原料和提余液管线之间 区Ⅳ-提余液和洗脱剂线之间

拆分二物质混合物时，现在要寻条件，即在Ⅰ-Ⅳ区中的流速， 在该流速下，较弱保留的组分与流动相一起运动，而较强保留的组分与固 定相一起运动。于是，可以分别借助于提取液流或提余液流除去纯的所拆 分的成分。

在工业上，仅仅可以很难地实现固定相(1)的实际移动。因此模拟固 定相移动；为此，将整个柱床分成一个接一个循环连接的单柱。柱的总数 是4的倍数，这是因为如上所述系统具有4个谱区。在单柱之间各有4 个双路阀，这些阀构成与4个输入和输出管线的连接。这些阀使得柱间的 每个点都可以承担每一功能(分别是洗脱剂、原料的输入，或提余液或提 取液的排出)。在给出的某一个时间点，4个输入和输出管线的位置定义 了4个谱区。如果在确定的时间后，4条管线的位置在洗脱剂移动的方 向上再连接1个柱单元，这就相当于柱床以反方向移动。通过以特定时间 间隔再连接进料点，于是每个单柱先后通过了所有4个区直至输入和输出 管线再次位于原始位置，从而完成了循环。

在进行了多个循环之后，建立了一种固定的状态，它使得在对系统中 的流速进行适当的选择和以适当的时间间隔转换阀的条件下，将纯形式的 拆分产物以提取液和提余液流的形式提取出来成为可能。

无需进一步说明，就可以设想出本领域技术人员能够将上述说明应用 到尽可能宽的范围中。因此，优选实施方式仅仅是说明性的，而决不是对 本发明的限制。

在本申请中，引入上述或下述的所有申请、专利和公开物，以及相应 的申请DE19623755.6(申请于96年6月14号)以作参考。 实施例：

以下实施例用以说明本发明，而不是对本发明的限制。通过使用苯并 二氢吡喃-2-羧酸乙酯示例性描述本发明对映体拆分的各种方案。

如果以混合物作为洗脱剂，其说明部分给出的是体积比(v∶v)。 实施例1： 在CHIRALCEL^OD上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体(洗脱 剂：甲醇) 试验条件： 柱：    CHIRALCEL^OD(Daicel；柱尺寸：250×4mm) 洗脱剂：甲醇 流速：  0.8ml/min 检测：  UV在220nm 结果：第一种对映体洗脱于5.35分钟后，第二种于6.73分钟后(α=1.95)。 实施例2： 在CHIRALCEL^OD上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体(洗脱 剂：己烷/2-丙醇(90∶10；v∶v))

除了用己烷/2-丙醇(90∶10；v∶v)作为洗脱剂以外，试验条件同实施例 1。 结果：第一种对映体洗脱于8.19分钟后，第二种于43.63分钟后(α=9.26)。 实施例3： 在CHIRALCEL^OD上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体(其它 洗脱剂)

除了用a)乙醇和b)庚烷/2-丙醇(90∶10；v∶v)作为洗脱剂以外，试验条 件同实施例1。 结果：

洗脱剂        保留时间          保留时间        α

           (第一种对映体)    (第二种对映体) (a)乙醇           5.17min            7.27min        2.65 (b)庚烷/2-丙醇    9.27min            44.32min       7.53 (90∶10) 实施例4： 在CHIRALPAK^AD上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体(洗脱 剂：乙醇) 试验条件： 柱：    CHIRALPAK^AD(Daicel；柱尺寸：250×4mm) 洗脱剂：乙醇 流速：  0.8ml/min 检测：  UV在220nm 结果：第一种对映体洗脱于5.19分钟后，第二种于6.29分钟后(α=2.01)。 实施例5： 在CHIRALPAK^AD上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体(洗脱 剂：甲醇)

除了用甲醇作为洗脱剂以外，试验条件同实施例4。 结果：第一种对映体洗脱于5.27分钟后，第二种于7.08分钟后(α=2.55)。 实施例6： 在多孔纤维素三苯甲酸酯上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体 试验条件： 柱：    珠状多孔纤维素三苯甲酸酯(柱尺寸：3柱；每柱125×4mm) 洗脱剂：甲醇 流速：  0.5ml/min 检测：  UV在220nm 结果：第一种对映体洗脱于17.50分钟后，第二种于23.10分钟后 (α=1.53)。 实施例7： 在CHIRALCEL^OD上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体(以间 歇法进行的制备柱拆分) 固定相：    CHIRALCEL^OD(颗粒大小：20μm) 柱尺寸：    250×50mm 流速：      45ml/min 洗脱剂：    庚烷/2-丙醇(90∶10；v∶v)) 结果：以1ml苯并二氢吡喃-2-羧酸酯(外消旋纯物质)的进样量，仍得到 基管线拆分结果；即拆分对映体的纯度＞99.5％。 实施例8： 在CHIRALCEL^OD上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体(以连 续SMB方法进行的制备拆分) SMB系统： LICOSEP^12-26(Separex)，装有8个Superformance^柱 (Merck；26mm内径) 固定相：  CHIRALCEL^OD(颗粒大小：20μm；柱床长度：100mm) 洗脱剂：  庚烷/2-丙醇(90∶10) 温度：    25℃ 加料浓度：10g/l 加料流速：5ml/min 循环流速：5ml/min

使用上述参数，能实现200g外消旋物/24h的产率。提余液和提取液 的纯度为99％。 对比实施例A： 在纤维素三乙酸酯上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对映体 试验条件： 柱：    纤维素三乙酸酯(Merck；柱尺寸：250×10mm) 洗脱剂：甲醇 流速：  1.8ml/min 检测：  UV在220nm 结果：15.6分钟后，洗脱的二对映体未拆分(α=0.00)。 对比实施例B： 在纤维素-三(3,5-二甲基苯甲酸酯)上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对 映体(洗脱剂：甲醇) 试验条件： 柱：    吸附在硅胶上的纤维素三(3,5-二甲基苯甲酸酯) (CHIRALCEL^OJ:Daicel；柱尺寸：250×4mm) 洗脱剂：甲醇 流速：  0.8ml/min 检测：  UV在220nm 结果：11.50分钟后，洗脱的二对映体未拆分(α=0.00)。 对比实施例C： 在纤维素三(3,5-二甲基苯甲酸酯)上拆分苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯对 映体(洗脱剂：乙醇)

除了用乙醇作洗脱剂以外，试验条件同对比实施例B。 结果：分别在10.8和11.1分钟后，洗脱出对映体(α=1.04)，但是，洗脱峰 几乎完全重叠。