含异戊二烯基的衍生物和它们在血栓栓塞疾病或肿瘤中的用途

含异戊二烯基的衍生物和它们在 血栓栓塞疾病或肿瘤中的用途

本发明涉及下式I化合物

其中

R¹是CN、或-C(＝NH)-NH₂、CON(R³)₂或-[C(R⁴)₂]_nN(R³)₂，其分别是 未取代的或被C(＝O)R³、COOR³、OR³取代或被常规的氨基保护基取代； 或者是下式基团：

或

R²是H、Hal、A、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、 -[C(R⁴)₂]_n-Ar、-[C(R⁴)₂]_n-Het或-[C(R⁴)₂]_n-环烷基，

R³是H、A、-[C(R⁴)₂]_n-Ar、-[C(R⁴)₂]_n-Het或-[C(R⁴)₂]_n-环烷基，

R⁴是H或A，

W是-NR³CO-、-NR³COC(R⁴)₂、NR³C(R⁴)₂或-C(R⁴)₂NR³C(R⁴)₂-，

X是-C(R³)₂-、-[C(R³)₂]₂-、-C(R³)₂O-或-C(R₃)₂NR₃，

Y是亚烷基、亚环烷基、杂环-二基或Ar-二基，

T是OR³、N(R³)₂、N(R³)₂CON(R³)₂，

具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环、饱和、不饱和或芳 族杂环基，其是未取代的或被Hal、A、-[C(R⁴)₂]_n-Ar、-[C(R⁴)₂]_n-Het、 -[C(R⁴)₂]_n-环烷基、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、COOR³、CON(R³)₂、NR³COA、 NR³SO₂A、COR³、SO₂NR³、S(O)mA和/或羰氧基单取代、二取代或三取 代，或

苯基，其是未取代的或被Hal、A、-[C(R⁴)₂]_n-Ar、 -[C(R⁴)₂]_n-Het、-[C(R⁴)₂]_n-环烷基、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、COOR³、 CON(R³)₂、NR³COA、NR³SO₂A、COR³、SO₂NR³或S(O)_mA单取代、二取代或 三取代，

A是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个CH₂可被 O或S原子和/或被-CH＝CH-基团代替，和/或此外有1-7个H原子可被F替 代，

Ar是苯基、萘基或联苯基，分别是未取代的或被Hal、A、OR⁴、 N(R⁴)₂、NR⁴COH(R⁴)₂、NO₂、CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、NR⁴COA、NR⁴SO₂A、 COR⁴、SO₂NR⁴或S(O)_mA单取代、二取代或三取代，

Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环、饱和、不饱和 或芳族杂环基，其是未取代的或被Hal、A、-[C(R⁴)₂]_n-Ar、 -[C(R⁴)₂]_n-Het′、-[C(R⁴)₂]_n-环烷基、OR³、N(R³)₂、NR⁴CON(R⁴)₂、NO₂、 CN、COOR³、CON(R³)₂、NR³COA、NR³SO₂A、COR³、SO₂NR³、S(O)_mA和/ 或羰氧基单取代、二取代或三取代，

Het′是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环、饱和、不饱和 或芳族杂环基，其是未取代的或被Hal、A、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、 COOR³、CON(R³)₂、NR³COA、NR³SO₂A、COR³、SO₂NR³、S(O)_mA和/或羰 氧基单取代或二取代，

Hal是F、Cl、Br或I，

m和n各自彼此独立地是0、1或2；

和它们的药学可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比 例的混合物。

本发明的目的在于寻具有有价值特性的新化合物，特别是那些可 用于药物制备的化合物。

已经发现式I化合物和它们的盐具有非常有价值的药理学的特性 并能够被很好地耐受。特别是，它们显示了Xa因子-抑制特性，因此可 用于对抗和防止血栓栓塞病症，如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、 炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和claudicatio intermittens。

此外，根据本发明的式I化合物可抑制血液中凝结栅状物(凝结栅 状物)中的凝血因子——因子VIIa、因子IXa和凝血酶。

具有抗血栓形成的作用的芳族脒衍生物例如在下述文献中公开： EP 0540051 B1、WO 00/71 508、WO 00/71511、WO 00171493、WO 00/71507、WO 00/71 509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO 00171516。例如在WO 97/08165中公开了用于血栓栓塞病症的环 状胍；例如在WO 96/10022中公开了具有因子Xa抑制活性地芳族杂环化 合物。在WO 96/40679中描述了作为因子Xa抑制剂的取代的N-[(氨基 亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂-杂环基酰胺。

根据本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用认为是针对活化的 凝结蛋白酶的抑制作用，其已知的名称是因子Xa；或认为是对其它活 化的丝氨酸蛋白酶诸如因子VUa、因子IXa或凝血酶的抑制。

因子Xa是涉及血液凝固复杂过程的一种蛋白酶。因子Xa催化凝血 酶原转化成凝血酶。凝血酶裂解纤维蛋白原变成纤维蛋白单体，其交 联后产生形成血栓的基本物质。

活化的凝血酶可以引起血栓栓塞病症的发生。然而，凝血酶的抑制 可抑制涉及凝血酶形成的血纤维蛋白形成。

例如，通过G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705- 1712中的方法可测定凝血酶的抑制。

因子Xa的抑制可以由此防止凝血酶的形成。根据本发明的式I化合 物和它们的盐通过抑制因子Xa并由此抑制血栓的形成参与了血液凝固 过程。

可通过常规的体外或体内方法确定通过根据本发明化合物对因子 Xa的抑制和测量抗凝血和抗血栓活性。适合的方法是例如J. Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223 中所述的方法。

通过T.Hare等人在Thromb.Haemastas.1994，71，314-319中所 述的方法可测定因子Xa的抑制。

凝结因子VIIa与组织因子结合后激发凝结栅状物的外部，并帮助 活化因子X得到因子Xa。因此抑制因子VIIa阻止了因子Xa的形成并由此 阻止了随后的凝血酶形成。通过常规的体外或体内方法可以确定根据 本发明化合物对因子VIIa的抑制和测量抗凝血和抗血栓形成活性。例 如，H.F.Ronning等人在Thrombosis Research 1996，84，73-81中 描述了测量因子VIIa抑制的常规方法。凝结因子IXa在内源性凝血栅状 物中生成，同样涉及了活化因子X得到因子Xa。因此抑制因子IXa可阻 止因子Xa以不同的方式形成。

通过常规的体外或体内方法可以确定根据本发明化合物对因子 IXa的抑制和测量抗凝血和抗血栓形成活性。例如J.Ohang等人在 Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述 了一种适合的方法。

此外，根据本发明的化合物可以用于肿瘤、肿瘤疾病和/或肿 瘤转移。T.TaniguchI和N.R.Lemoine在Blamed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)， 57-59中已经指出了组织因子TF/因子VIIa和各种类型癌症发育之间的 关联。下列出版物描述了TF-VII和因子Xa抑制剂对各种类型肿瘤的抗 肿瘤作用：

K.M.Donnelly等人在Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047； E.G.Fischer等人在J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；B.M. Mueller等人在Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；M.E. Bromberg等人在Thromb.Haemost.1999；82：88-92。

式I化合物可用作人和兽用药物的药物活性成分，特别是用于 和预防血栓栓塞病症，诸如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、 中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、claudicatiaIntermittens、 静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌局部缺血、反复无常的 心绞痛和基于血栓形成的中风。根据本发明的化合物还用于或预 防动脉粥样硬化疾病，诸如冠状的动脉疾病、大脑动脉疾病或外周动脉 疾病。该化合物还用于在心肌梗塞的情况下与其它溶解血栓剂药剂联 合使用，以及用于预防在血栓溶解、经皮transluminal血管成形术 (PTCA)和冠状动脉架桥术手术以后的reocclusion。

此外，根据本发明的化合物还用于预防显微外科中的血栓再形成， 以及作为与人工脏器有关的或在血液透析中使用的抗凝血剂。

此外，该化合物用于在病人体内清洁导管和医疗工具，或作为抗凝 血剂用于在体外保存血液、血浆和其它血液制品。此外，根据本发明 的化合物用于这样的疾病，其中血液凝固对疾病过程产生重要影响或 代表次要病理学根源，例如用于癌症——包括转移性癌症，炎症性疾 病——包括关节炎，以及糖尿病。

在所述疾病的中，根据本发明的化合物还可与其它血栓溶解活 性物质联合使用，诸如例如与“组织纤溶酶原激活物”t-PA、改性t- PA、链激酶或尿激酶联合使用。根据本发明的化合物可与所述的其它 物质同时或在前或在后使用。

特别优选与乙酰水杨酸同时给药以免再发生凝块形成。

根据本发明化合物还用于与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体 (IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。

本发明涉及式1化合物及其盐以及根据要求1的式I化合物及其盐 的制备方法，其特征在于：

a)通过用溶剂分解剂或氢解剂以下述方法处理，将它们从其的一种官 能衍生物释放出来，

i)通过氢解或溶剂分解从其羟基、噁二唑或噁唑烷二酮衍生物释放 脒基，

ii)通过用溶剂分解剂或氢解剂处理处理由氢代替常规的氨基保 护基，或

释放被常规保护基保护的氨基；

或

b)氰基被转化为N-羟基脒基；或

c)使式II化合物与式III化合物反应，

其中

Q是HNR³-或C(R4)₂NHR³，

R¹是-C(＝NH)-NH₂，其被C(＝O)R³、COOR³、OR³单取代或被常规 的氨基保护基单取代；或者是下式基团：

或

R²、R³和R⁴定义如权利要求1，

前提条件是，如果R²含自由氨基，其为被保护的形式，

        Z-X-Y-T  III

其中

Z是-CO-L、-C(R⁴)₂-CO-L或-C(R⁴)₂-L

L是Cl、Br、I或游离的或反应性官能改性的OH基，和

X、Y和T定义如权利要求1，

前提条件是，如果T是或含有自由氨基，其为被保护的形式，和/ 或

d)式I的碱或酸被转化为其盐。

本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映 体、消旋物、非对映体以及水合物和溶剂化物。术语“化合物的溶剂 化物”意思是惰性溶剂分子加合在化合物上，这是由于它们相互的吸 引力形成的。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。

术语“药学可用的衍生物”是指例如根据本发明化合物的盐以及所 谓的前体药物化合物。

术语“前体药物衍生物”是指已经被例如烷基或酰基、糖类或低聚 肽修饰的式I化合物，以及在生物体内迅速地裂解产生根据本发明的有 效化合物的式I化合物。

这些还包括根据本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如 在Int.J.Pharm. 115 61-67(1995)中所述的。

发明还涉及根据本发明式I化合物的混合物，例如两种非对映体的 混合物，例如以比例1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000 的混合物。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。

本发明还特别涉及式I的-C(＝NH)-NH₂化合物，其被-COA、-COOA、 -OH或被常规的氨基保护基取代。

对于不止一次出现的所有基团，诸如，例如，A，它们的含义彼此 是独立的。

除非另有说明，在上下文中，基团或变量W、X、Y、T、R′和R²定 义如式I。

A是烷基，直链的(线性)或支化的，并且具有1、2、3、4、5、6、 7、8、9或10个碳原子。A优选是甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁 基，1，1-、1，2-或2，2-二甲丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲 基戊基，1，1-、1，2-、4，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2- 乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2- 三甲基丙基，还优选是例如三氟甲基。尤其优选A是具有1-6个碳原子的 烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、己基或三氟甲基。

环烷基是优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

亚烷基优选是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基 以及支化的亚烷基。

-COR³(酰基)优选是甲酰、乙酰基、丙酰基、此外还有丁酰基、戊 酰基、己酰基或例如苯甲酰基。

Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，BOC是叔丁氧羰基。

Hal优选是F、Cl或Br，或可以是I。

如果R¹是CON(R)₂或-[C(R⁴)₂]_nN(R³)₂，优选是CONH₂、NH₂或CH₂NH₂。

R¹特别优选是CN、NH₂、CH₂NH₂、CH₂OH₂NH₂、未被取代或被OH单取代 的-C(＝NH)-NH₂或

或

R²优选是H。

R³优选是H、A或-(CH₂)rAr，尤其优选例如H、具有1-6个碳原子的 烷基、苯基或苄基。

X优选是-CHR³、-CHR³-O-、其中R³是氢、具有1、2、3或4个碳原子 的烷基、苯基或苄基。

W优选是NHCO、NHCOCH₂、NHCH₂或CH₂NHCH₂、尤其优选NHCO。

Y优选是亚烷基或Ar-二基，尤其优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、 或未取代的或被F单取代的1，4-亚苯基、乙氧羰基甲氧基和羧基甲氧 基，此外或者是未取代的或被氟单取代的亚吡啶基，优选吡啶-2，5-二 基。Y特别是1，3-或1，4-亚苯基。

T优选是N(R³)₂、NHCONH₂或是具有1-2个N和/或O原子的单环或二 环、饱和、不饱和或芳族的杂环基，其是未取代的或被羰基氧基单基 取代或二取代，其中R³H或A。T尤其优选是例如二甲基氨基、二乙基氨 基、吗啉-4-基、2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H- 吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代 -1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代- 1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基。此外T优选是被NHCOA、 SO₂NH₂或SO₂A单基取代的苯基，其中A是具有1、2、3、4、5或6个碳原 子的烷基。

Ar优选是被未被取代的苯基、萘基或联苯基，更优选苯基、萘基 或联苯基其分别被下述基团单取代、二取代或三取代：例如A、氟、氯、 溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、 硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基的、甲基氨 基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄氧基、亚磺酰氨基、甲 基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基、丙基亚磺酰氨基、丁基亚磺酰氨基、 二甲基亚磺酰氨基、苯基亚磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或 甲酰胺基。Ar尤其优选是例如苯基，其是未被取代的或被Hal、A、OH或甲氧基单基取代或二取代的。

Het优选是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻嗯基、1-、2-或3-吡咯基、 1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、 3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、 3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更优选1，2，3-三氮唑-1-、 -4-或-5-基、1，2，4-三氮唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁 二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5- 基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4- 哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异氮 茚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并恶唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异 噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异 噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、 6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、 5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6- 喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-恶嗪基，更优选1，3- 苯并二噁烷-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或- 5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

杂环基还可部分或完全氢化。因此Het还可以是例如2，3-二氢- 2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、 四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻嗯基、 2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、 -4-或-5吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、 2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡 唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、 -3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-基、2-、3-或4-吗 啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、 4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧 啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、 -6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、- 6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并 -1，4-噁嗪基，更优选2，3-、3，4-、2，3- 亚乙基二氧苯基、3，4-亚乙基二氧苯基、3，4-(二氟-亚甲基二氧基) 苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亚甲基二氧基) 苯基或3，4-二氢-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，更优选2，3-二 氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

Het尤其优选是具有1-2个N或O原子的单环或二环的、饱和、不饱 和或芳族的杂环基，其未被取代或被羰基氧基单基取代或二取代，诸 如，例如吗啉-4-基、2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代 -1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6- 二氧-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧 杂-1，3-卓唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基或2-己内酰胺-1-基。

Het′优选是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻嗯基、1-、2-或3-吡咯 基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁 唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑 基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更优选1，2，3-三氮 唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三氮唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、 1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑 -2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、 3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或 5-异氮茚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7- 苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7- 苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或 7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、 5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、 4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5- 或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，更优 选1，3-苯并二氧戊环-5-基、1，4-苯并二氧戊环-6-基、2，1，3-苯并噻 二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

杂环基还可部分或完全氢化。

因此Het′还可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5- 二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊 环-4-基，四氢-2-或-3-噻嗯基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5- 吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡 咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4- 或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3- 或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、 1-、2-、3-或4-基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡 喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或 -4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、 1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-，-7-或-8-喹啉基、 1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、 2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，更优选2，3- ，3，4-、2，3-亚乙基二氧苯基、3，4- 亚乙基二氧苯基、3，4-(二氟-亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃 -5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5- benzodioxepin-6-或-7-基，更优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢 -2-氧代呋喃基。

m优选是2、此外或者是0或1。

n优选是1、此外或者是0或2。

式I的化合物可具有一个或多个手性中心，因此存在许多立体异构 形式。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有所 述优选含义之一。一些优选化合物可表示为下列符合式I的Ia-Io的亚 通式，其中不再更详细地描述的基团定义如式I，但是其中

在Ia中，R²是H；

在Ib中，R¹是是未取代的或被OH单取代的C(＝NH)-NH₂，或是基团

或

在Ic中，Ar是苯基，其为未被取代的或被SO₂NH₂，SO₂A或NHCONH₂单取 代或二取代；

在Id中，Het是具有1或2个N和/或O原子的单环或二环的、饱和、不饱 和的或芳族的杂环基，其被羰基氧基单取代或二取代；

在Ie中，W是NR³CO；

在If中，W是NR³CO，

R³是H、A或-(CH₂)_n-Ar，

Ar是未取代的苯基，

n是0或1；

在Ig中，X是-C(R³)₂，-C(R³)₂O-或-C(R³)₂NR³；

在Ih中，Y是Ar-二基，

Ar是未取代的苯基；

在Ii中，T是N(R³)₂CON(R³)₂、具有1或2个N和/或O原子的单环或二环 的、饱和、不饱和的或芳族的杂环基，其被羰基氧基单取代或二取代； 或苯基，其为未取代的或被SO₂NH₂、SO₂A或NHCONH₂单取代或二取代；

R³是H；

在Ij中，R¹是未取代或被OH单取代的-C(＝NH)-NH₂或是基团

或

R²是H，

R³是H、A或-(CH₂)_nAr，

W是NR³CO，

X是-C(R³)₂、-C(R³)₂O-或-C(R³)₂NR³，

Y是Ar-二基，

T是N(R³)₂CON(R³)₂，具有1或2个N和/或O原子的单环或二环 的、饱和、不饱和的或芳族的杂环基，其被羰基氧基单取代或二取代； 或苯基，其为未取代的或被SO₂NH₂、SO₂A或NHCQNH₂单取代或二取代；

Ar是苯基，其为未取代的或被SO2NH₂、SO₂A或NHCQNH₂单取代 或二取代；

A是直链或支链的具有1-6碳原子的烷基、其中1-7个H原子可 被氟代替，

n是0或1；

在Ik中，R¹是-C(＝NH)-NH₂，其未取代或被OH单取代，或是基团

或

R²是H，

R³是H、A或-(CH₂)_nAr，

W是NR³CO，

X是-C(R³)₂，-C(R³)₂O-或-C(R³)₂NR^3′，

R^3’是H，

Y是Ar-二基，

T是二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉-4-基、2-氧代-1- 基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、 4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、 2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-哒 嗪-2-基，

Ar是未被取代的苯基，

A是直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基，其中1-7个H原子 可被氟代替，

n是0或1；

在II中，R¹是CN、NH₂、CH₂NH₂、CH₂CH₂NH₂、未取代的或被OH单取代的 -C(＝NH)-NH₂、或是基团

或

R²是H，

R³是H、A或-(CH₂)_nAr，

W是NR³CO，

X是-C(R³)₂，-C(R³)₂O-或-C(R³)₂NR^3′，

Y是Ar-二基，

R^3’是H，

T是二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉-4-基、2-氧代-1- 基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、 4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、 2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-哒 嗪-2-基，

Ar是未被取代的苯基，

A是直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基，其中1-7个H原子 可被氟代替，

n是0或1；

在Im中，R¹是NH₂、CH₂NH₂、CONH₂、未取代的或被OH单取代的 -C(＝NH)-NH₂、或下式基团

或

R²是H，

R³是H、A或-(CH₂)_n-Ar，

W是NR³CO，

X是-C(R³)₂，-C(R³)₂O-或-C(R³)₂NR^3′，

R^3′是H，

Y是Ar-二基，

T是NHCONH₂或二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉-4-基、2-氧代 -1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗 啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌 嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3- 氧代-2H-哒嗪-2-基，

Ar是未被取代的苯基，

A是直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基，其中1-7个H原子 可被氟代替，

n是0或1；

在In中，R¹是NH₂、CH₂NH₂、CONH₂、未取代或被OH单取代的-C(＝NH)-NH₂或是下式基团：

或

R²是H，

R³是H或苯基，

W是NHCO，

X是CH₂或CH(苯基)，

Y是亚苯基，

T是NHCONH₂或吗啉-4-基、2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷 --1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶 -1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯 烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基，或被 NHCOA、SO₂NH₂或SO₂A单取代的苯基，

A是有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

在Io中，R¹是CONH₂、未取代或被OH单取代的-C(＝NH)-NH₂或下式基 团：

或

R²是H，

R³是H或苯基，

W是NHCO，

X是CH₂或CH(苯基)，

Y是亚苯基，

T是NHCONH₂或吗啉-4-基、2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷 --1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶 -1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯 烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基，或被 NHCOA、SO₂NH₂或SO₂A单取代的苯基，

A是有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；

以及药学可用的其衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例 的混合物。

更优选下列式I化合物，其作为直接的前体药物化合物可转化为相 应的脒基或甲酰胺基衍生物，

其中R¹是CN或下式基团

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(2′-甲基磺酰基- 联苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-乙酰氨基-苯氧 基)乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(2′-甲基磺酰基- 联苯基-4-氧基)乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2.4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-脲基苯氧基)乙 酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-脲基苯氧基)- 2-苯乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代- 1-基)苯基氨基]乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代- 1-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代-1H-吡 啶-1-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-3-基)苯基]-3-[4-(3-氧代-吗啉- 1-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代-1，3- 恶唑烷-3-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(3-氧代-2H-哒 嗪-2-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，

N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-乙酰氨基苯氧 基)-2-苯乙酰胺，

N-(3-氰基苯基)-2-(2-甲磺酰联苯基-4-氧基)乙酰胺，

N-(3-氰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙酰胺，

N-(3-氰基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，

N-(3-氰基苯基)-2[4-(2-氧代-1-基)苯基氨基]乙酰胺，

N-(3-氰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯乙酰胺；

以及药学可用的其衍生物、溶剂化物和所有比例的混合物的立体异构 体。

另外，式I化合物以及用于其制备的起始原料可通过本身已知的方 法在已知的并且适于所述反应的条件下制备，例如如文献所述(例如在 权威著作中所述的，诸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。还可 以使用本身已知但是没有在此更详细说明的变化方法。

如果希望，起始原料还可以就地形成，这样它们不从反应反应混合 物中分离，而是立即进一步转换成式I化合物。

式I化合物可以优选通过将式I化合物从它们的一种官能衍生物经 溶剂分解剂或氢解剂处理释放得到。

优选的用于溶剂分解或氢解的起始原料是那些与式I一致但是含 相应的被保护氨基和/或羟基而不是一个或多个自由氨基和/或羟基 的，优选那些含有氨基保护基代替键于N原子上的H的，特别是那些含 有R′-N基而不是HN基的，其中R′是氨基保护基，和/或那些含有羟基 保护基代替羟基的H原子的，例如那些与式I一致但是含有-COOR″基而 不是-COOH基的，其中R″是羟基保护基。

优选的起始原料还有噁二唑衍生物，其可转化为相应的脒基化合 物。

脒基可以通过例如在催化剂(例如Raney镍)存在下用氢处理从其 噁二唑衍生物释放出来。适合的溶剂如下所述，特别是醇类，诸如甲醇 或乙醇；有机酸，诸如乙酸或丙酸；或其混合物。氢解通常在大约0- 100℃和大约1-200巴进行，优选在20-30℃(室温)和1-10巴进行。

通过例如氰基与羟胺化合和与碳酰氯、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、 N，N′-羰二咪唑或乙酸酐反应引入噁二唑基团。

还有可在起始原料的分子中存在多个相同或不同的被保护氨基和 /或羟基。如果保护基彼此不同，它们可在多种情况下被选择性地分 裂。

术语“氨基保护基”是已知的一般术语，涉及适于保护(封闭)氨 基阻止其化学反应的基团，但是这些基团可在希望的化学反应在别的 位置进行完毕后容易地除去。典型的这类基团特别是未取代的或取代 的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基在希望的反 应(或反应系列)之后被除去，因此它们的类型和大小不重要。但是， 优选那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的。对于本方法，术语″酰 基″应认为具有最广的含义。其包括衍生自脂肪族、芳脂族、芳族或杂 环族羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧 基羰基。这类酰基的例子是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳 烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基或者甲苯甲酰基；芳氧 基酰基，例如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙 氧羰基，BOG(叔丁氧羰基)和2-碘乙羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(“苄 氧羰基“)，4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，如Mtr。优选 氨基保护基是BOG和Mtr，更优选CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。

术语“羟基保护基”同样是已知的常规术语，涉及适于保护羟基阻 止其化学反应的基团，但是这些基团可在希望的化学反应在分子中别 的位置进行完毕后容易地被除去。典型的这类基团上述未被取代的或 取代芳基，

芳烷基或酰基基团，还有烷基。羟基保护基的性质和大小不重要， 因为它们在希望的化学反应或反应系列后被再次除去。优选具有1- 20、特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子尤其是苄基、4- 甲氧苯甲基、p-硝基苯甲酰基，p-甲苯磺酰基，叔丁基和乙酰基，其 中尤其优选苄基和叔丁基。

基于使用的保护基，例如用强酸，有利的是用TFA或高氯酸，也可 使用其它强无机酸，如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三，或磺 酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸，将式I化合物从它们的官能衍生物释放出 来。可存另外的惰性溶剂，但是并不总是需要溶剂。适合的惰性的溶 剂优选有机溶剂，例如羧酸类，如乙酸；醚，如四氢呋喃或二噁烷；酰 胺，如二甲基甲酰胺；卤代烃，如二氯甲烷；以及醇，如甲醇，乙醇 或异丙醇；和水。以上溶剂的混合物也是适合的。TFA优选过量使用而 不再加入溶剂，高氯酸优选以乙酸和高氯酸比例为9∶1的混合物的形式 使用。用于分裂保护基的反应温度在大约0-50℃、优选15-30℃之间为 宜。

BOC、O-but和Mtr基团可例如优选使用在二氯甲烷中的TFA或使用 在二噁烷中的约3-5N HCl在15-30℃分裂，FMOC基团可用大约5-50％二 甲胺、二乙胺或在DMF的溶液在15-30℃分裂。

可氢解除去的保护基(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物释放脒基) 可例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂、如钯，在诸如碳的载体上是 有利的)存在下用氢处理被除去。在此适合的溶剂是那些如上所述的， 特别是例如醇，如甲醇或乙醇；或酰胺、如DMF。氢解通常在大约0-100 ℃的温度和1-200巴的压力进行，优选在20-30℃和1-10巴进行。CBZ 基团的氢解例如

在5-10％Pd/C上在甲醇中进行或用甲酸铵(而不是氢)在Pd/C上 在甲醇/DMF在20～30℃进行。

合适的惰性溶剂是例如烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷； 醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、 二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲基醚或 乙二醇一乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮； 酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰 胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类， 如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯； 或所述溶剂的混合物。

通过例如与羟胺反应然后在诸如例如Pd/C的催化剂存在下用氢 用还原N-羟基脒将氰基转化为脒基。

为了制备式I的脒，还可在亚硝酸盐上加成氨。加成优选通过本身 已知的方法经过多个步骤进行，a)将腈用H₂S转化为硫代酰胺，用例 如CH₃I的烷化剂将硫代酰胺转化为相应的S-烷基-亚氨基硫代酯，然后 用NH₃与硫酯反应生成脒，b)用例如的醇在HCl存在下将腈转化为相应 的亚氨酸酯，用氨处理亚氨酸酯(Pinner合成)，或c)腈与二(三甲基甲 硅烷)酰胺锂反应，随后水解产物。

酯可以例如用乙酸或用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中在 0-100℃的温度皂化。

自由氨基可以用常规方法进一步使用酰基氯或酐酰化；或用未取代 的或取代的烷基卤烷基化；或有利地在如二氯甲烷或THF的惰性溶剂和 /或在诸如三乙胺或吡啶的碱存在下在-60-+30℃之间的温度进行与 CH₃-C(＝NH)-Oet反应。

如果希望，起始原料还可以就地形成，这样它们不从反应混合物中 分离，而是立即进一步转换成式I化合物。

其中R¹、R²和T是被保护形式的式I化合物优选可通过式II化合物与 式III化合物反应反应得到。

反应通常在惰性溶剂中、在优选碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸 酯或重碳酸盐的酸接合剂存在下或在另一种优选的钾，钠，钙或铯的 碱金属或碱土金属的弱酸盐存在下进行。加入有机碱，诸如三乙胺、 二甲苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。取决于使用的条件，反应时间在 几分钟和14天之间，反应温度在大约0℃-150℃之间。

适合的惰性溶剂的例子是水；烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二 甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二 氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇； 醚，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙 二醇一甲基醚或乙二醇一乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)； 酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺 (DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如 甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯； 或所述溶剂的混合物。

式II和III的原料化合物通常是已知的。如果它们是新的，它们可 以本身已知的方法制备。

在式III的化合物中，L优选是Cl、Br、I或反应性改性的OH基团， 诸如例如活化的酯、imidazolide或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基 (优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰 氧基(优选苯磺酰氧基或p-甲苯磺酰氧基)。

式I的碱可用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过等量的碱和酸在 例如乙醇的惰性溶剂中反应然后蒸发进行转化。用于这个反应的合适 的酸尤其是那些得到生理学可接受盐的酸。因此，可使用无机酸，例 如硫酸、硝酸、氢卤酸——如盐酸或氢溴酸、磷酸——如正磷酸、氨基 磺酸；还有有机酸，尤其是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一 元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙 基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、 苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺 酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和和 萘二磺酸和月桂基硫酸。与生理学不能接受的酸形成的盐，盐， 可用于式I化合物的分离和/或提纯。

另一方面，式I化合物可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠 或碳酸钾)转化相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或转化成 相应的铵盐。

还可以使用生理学可接受的有机碱，诸如例如乙醇胺。

由于分子结构根据本发明的式I化合物可以是手性的，因此可存在 各种对映体形式。因此它们可以外消旋或旋光体形式存在。

因为根据本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能 不同，因此使用对映体是理想的。这样的话，最终产品或甚至是中间 体可用本领域技术人员已知的化学或物理方法分离成对映体化合物或 甚至将其用于合成中。

在外消旋胺的情况下，通过与旋光活性拆分试剂反应形成非对映体 混合物。适合的拆分试剂的例子是旋光活性的酸，如R和S构型的酒石 酸、二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸、苹果酸、乳酸、 适合的N-被保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨 酸)，或各种旋光活性樟脑磺酸。此外，有利的是借助于旋光活性拆分 试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合 物衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸聚合物)层分离 对映体。用于此目的的适合的洗脱液是含水或含醇的溶剂混合物，诸 如例如己烷/异丙醇/乙腈，其比例例如为82∶15∶3。

本发明还涉及用式I化合物和/或它们生理学可接受的盐制备药物 (药物制剂)，特别是通过非化学方法。它们可与至少一种固体、液体 和/或半流体赋形剂或助剂和——如果希望——与其它的一种或多种 活性成分联合制成适合的剂型。

本发明还涉及包括至少一种式I化合物和/或其药学可用的衍生 物、溶剂化物和立体异构体及其所有比例混合物；和——如果希望— —赋形剂和/或助剂的药物。

这些制剂可用作人或兽医学药物。适合的赋形剂是有机的或无机物 质，其适于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药且不与所述新化合物 反应，例如水、植物油、苯甲醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸 酯、明胶、碳水化合物--如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。 适合口服的特别是片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、 汁或滴，适合直肠给药的是栓剂，适合肠胃外给药的是溶液，优选油 基的或水溶液，以及悬浮液、乳剂或植入物，适合局部施用的是油膏、 霜剂或粉末或鼻喷雾剂。该新化合物还可冻干然后使用冻干产物例如 用于制备注射制剂。所述的制剂可被灭菌和/或包含助剂，如润滑剂、 防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改性渗透压的盐、缓冲物 质、着剂和香料和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。

式I的化合物和它们的生理学可接受的盐可用于对抗和阻止血栓 栓塞病症，如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、 血管成形术后的再狭窄、claudicatio intermittens、肿瘤、肿瘤疾 病和/或肿瘤转移。

通常，根据该发明的该物质优选以每剂量单元约1-500mg、特别是 5-100mg的剂量给药。日剂量优选约0.02-10mg/kg体重。然而，对每 个病人，该特定剂量可根据多种因素——例如所用特定化合物的效 力、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间和方法、排 泄率、联合使用的药物和的特定疾病严重性——确定。  优选口 服。

本发明还涉及药物，其包括至少一种式I化合物和/或其药学可用 的衍生物、溶剂化物和立体异构体和其所有比例的混合物；和至少一 种其它药物活性成分。

该发明还涉及套药(试剂盒)，由单独包装的(a)有效量的式I化合 物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物和包括所有比例混合物的立体 异构体和(b)有效量的另一种药物活性成分组成。

该套药包括适合容器，如盒、单独的瓶子、袋或安瓿。该套药例如 包括单独的安瓿，其分别含有溶解或冻干形式的效量的式I化合物和/ 或其药学可用的衍生物、溶剂化物和包括所有比例混合物的立体异构 体和有效量的另一种药物活性成分。

本发明还涉及式I化合物和/或它们的药学可用的衍生物、溶剂化 物和包括所有比例的混合物的立体异构体与至少一再药物活性成分结 合用于制备药物的用途，所述的药物用于血栓形成、心肌梗塞、 动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、claudicatio intermittens、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。

在上下文中，所有的温度以℃表示。在下文实施例中，“常规的处 理”是指如果需要，加入水；如果需要，将pH调节到2-10之间，这取 决于最终产品的结构；混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相， 有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产品在硅胶上用谱法提纯和/或通过结 晶提纯。Rf在硅胶上测定；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝9∶1。 质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M⁺

FAB(快原子轰击)(M+H)⁺

ESI(电喷射电离作用)(M+H)⁺(除非另有说明)

实施例1

N-(3-脒基苯基)-2-(2’-甲磺酰联苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺的制 备如下文流程图所示进行：

1.  271mg的叔丁基(rac)-2-溴的2-乙酸苯酯、248mg的2′-甲磺酰联 苯基-4-基醇和358mg的碳酸铯在5ml的乙腈中的溶液在室温下搅拌用 于26小时。常规处理得到叔丁基(rac)-2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧 基)-2-乙酸苯酯油，ESI 365。

2.  840mg的叔丁基(rac)-2-(2-甲基磺酰基-联苯基-4-氧基)-2-乙酸 苯酯在8ml的三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌用于3小时。除去溶剂得 到(rac)-2(2-甲磺酰联苯基-4-氧基)-2-苯基乙酸油，ESI 366。

3.  0.14ml的4-甲基吗啉加入120mg的(rac)-2-(2′-甲磺酰联苯基-4- 氧基)-2-苯基乙酸、55mg的3-(甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺和 O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)在 3ml DMF的溶液中，混合物在室温下搅拌20小时。常规处理后得到 (rac)-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(2′-甲基磺酰联 苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺，ESI 540。

4.  200mg的水-湿润的Raney镍和2ml的乙酸加入150mg的N-(3-(5- 甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基]-2-(2-甲磺酰联苯基-4-氧基)-2- 苯乙酰胺在30ml甲醇和2ml水中的溶液中，混合物在室温和大气压氢 化18小时。过滤反应混合物，蒸发残余物，得到(rac)-N-(3-脒基苯 基)-2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧基)-2-苯基乙酰胺，ESI500(M⁺)

IC₅₀(Xa)＝1.1×10^-7M；

IC₅₀(VIIa)＝4.6×10^-8M。

类似地得到下列化合物：

N-(3-脒基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙酰胺，

N-(3-脒基苯基)-2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧基)乙酰胺，

N-(3-脒基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，

N-(3-脒基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)-2-苯乙酰胺，

N-(3-脒基苯基)-2[4-(2-氧代-1-基)苯基氨基]乙酰胺，

N-(3-脒基苯基)-2[4-(2-氧代-1-基)苯基氨基]-2-苯基乙 酰胺，

N-[3-脒基苯基]-2[4-[2-氧代吡咯烷-1-基]苯基氨基]-2-苯基 乙酰胺，

N-[3-脒基苯基]-2[4-[2-氧代-1H-吡啶-1-基]苯基氨基]-2-苯 基乙酰胺，

N-(3-脒基苯基)-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-2-苯基乙 酰胺，

N-[3-脒基苯基]-2-[4-(2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基)苯基氨基]- 2-苯基乙酰胺，

N-[3-脒基苯基]-3[4-(3-氧代-2H-哒嗪-2-基)苯基氨基]-2-苯 乙酰胺，

N-(3-脒基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯基乙酰胺。

实施例2

类似于实施例1，3-氰基苯胺和2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧基)乙 酸生成化合物N-(3-氰基苯基)-2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧基)乙酰胺 (“A”)，ESI 425(M⁺)。

类似于实施例1，3-氨基苯甲酰胺和2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧基) 乙酸生成化合物N-(3-氨基羰基苯基)-2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧基) 乙酰胺，ESI425(M⁺)。

类似地得到下列化合物：

N-(3-氨基羰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙酰胺，

N-(3-氨基羰基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，

N-(3-氨基羰基苯基)-2[4-(2-氧代-1-基)苯基氨基]乙酰 胺，

N-(3-氨基羰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯乙酰胺。

实施例3

“A”与盐酸羟胺反应，常规处理后生成N-[3-(N-羟基脒基苯 基)]-2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧基)乙酰胺。

类似地得到N-[3-(N-羟基脒基苯基)]-2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧 基)-2-苯乙酰胺，ESI 516(基M⁺)。

实施例4

1ml methanolic氨加入33mg的N-(3-氰基苯基)-2-(2′-叔丁基氨 基磺酰联苯基-4-氨基)-2-苯乙酰胺在10ml的甲醇中的溶液中，混合物 在Raney镍上氢化。过滤和谱提纯生成7mg的N-(3-氨基-甲基苯 基)-2-(2′-叔丁基氨基磺酰联苯-4-氨基)-2-苯乙酰胺，ESI(487)。

类似地得到下列化合物：

N-(3-氨基甲基苯基)-2-(2′-甲磺酰联苯基-4-氧基)乙酰胺，

N-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)-2-苯乙酰胺，

N-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，

N-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯乙酰胺。

实施例5

5.1  3.29ml的三氟醋酐滴加到5g N-叔丁基-4′-氨基联苯基-2-氨磺 酰在70ml甲苯中的悬浮液中，混合物在室温再搅拌48小时。常规处理 生成N-(2′-叔丁基氨磺酰联苯基-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，ESI 423(M+Na⁺)。

5.2  2.33g的碳酸铯加入到2.6g的N-(2′-叔丁基氨磺酰基联苯基- 4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺和1.1ml的(rac)-甲基-α-溴苯基醋酸盐在 50ml的乙腈中的溶液中，混合物回流两小时。常规处理生成[(2′- 叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基)(2，2，2-三氟乙酰基)氨基的]苯基乙酸 甲酯，ESI 570(M+Na⁺)。

5.3  15ml的1N氢氧化钠溶液加入1.5g的[(2’-叔丁基氨磺酰基联 苯基-4-基)(2，2，2-三氟乙酰基)氨基的]乙酸苯甲酯在30ml的甲醇中 的溶液中，混合物在室温搅拌2小时。酸化生成(2’-叔丁基氨磺酰基 联苯基-4-基氨基)-2-，ESI 439(M⁺)。

5.4类似实施例1制备2-(2’-叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基氨基)-N- [3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-苯乙酰胺，ESI 596(M⁺)。

5.5类似于实施例1制备N-(3-脒基苯基)-2-(2-叔丁基氨基磺酰基 联苯基-4-氨基)-2-苯乙酰胺，ESI 556(M⁺)；

IC₅₀(Xa)＝1.4×10^-7M；

IC₅₀(VIIa)＝55×10^-8M。

5.6  1ml的苯甲醚加入0.7g的N-(3-脒基苯基)-2-(2-叔丁基氨基磺 酰基联苯基-4-氨基)-2-苯乙酰胺在10ml的三氟乙酸中的溶液中，混 合物在室温搅拌24小时，生成N-(3-脒基苯基)-2-(2’-氨基磺酰基-联 苯基-4-氨基)-2-苯乙酰胺三氟醋酸盐，ESI 500；

IC₅₀(Xa)＝2.0×10^-8M；

IC₅₀(VIIa)＝1.3×10^-8M。

以下实施例与药物制剂有关：

实施例A：注射小瓶

100g式I的活性成分和5g二钠在31双蒸水中的溶液用2N盐酸调 节pH至6.5，无菌过滤，装入注射小瓶，在无菌条件下冻干，在无菌条 件下密封。每个注射小瓶含5mg的活性成分。

实施例B：栓剂

20g式I的活性成分的混合物与100g大豆磷脂和1400g可可脂一 起融化，倒入模子并使其冷却。每个栓剂含20mg的活性成分。

实施例C：溶液

用1g式I活性成分、9.38g的NaH2PO4.2H20、28.48g的 Na2HPO412 H20和0.1g苯扎氯铵在940ml的双蒸水中制备溶液。调节pH至6.8， 溶液包装成1L并通过辐照灭菌。该溶液可以滴眼剂的形式使用。

实施例D：油膏

500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

1公斤的式I活性成分、4公斤的乳糖、1.2公斤的马铃薯淀粉、0.2 公斤的滑石和0.1公斤的硬脂酸镁用常规方法压成片剂，通过这种方法 得到的片剂每片含10mg的活性成分。

实施例F：糖衣片剂

类似于实施例E压制片剂，然后用常规方法涂上蔗糖、马铃薯淀粉、 滑石、黄蓍胶和染料组成的涂层。

实施例G：胶囊

2公斤的式I活性成分用常规方法装入硬的明胶胶囊，从而每个胶 囊含20mg的活性成分。

实施例H：安瓿

1公斤的式I活性成分在60L双蒸水中的溶液无菌过滤，装入安瓿， 在无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每个安瓿含10mg的活性成分。