胍盐的结晶方法

胍盐的结晶方法

本发明涉及式I化合物或其酸加成盐的结晶方法，

其中

R¹为R⁴SO₂-或A。

R²和R³相互独立，为H、Hal、具有1-12个碳原子的烷基、R⁴SO₂-、 Ar或Het，

R⁴为具有1-12个碳原子的烷基或芳基，

Het为含有一个或多个杂原子的饱和的、不饱和的或芳香性的、 单或二环、杂环或线性或分枝有机基团，该基团为未取代的或被A、 COAr、COHet和/或Hal单或多取代，

Ar为苯基，其为未取代的或被A和/或Hal、OH、OA、COOH、 COOA、CONH₂、CONA₂、CONHA、CN、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、 NHCOA、CF₃或SO₂A取代，

A为具有1-10个碳原子直链或支链烷基或羟基烷基、具有2-10 个碳原子的烯基或烷氧基烷基，

Hal为F、Cl、Br、I，

其特征在于各式I化合物或其带有杂质的混合物溶于一定温度 的、实际上用至少一种与水不互溶的溶剂饱和并任选包含一种或多 种与水互溶的溶剂的水中，并使式I化合物在低温结晶。

式I化合物可具有一个或多个手性中心。其可相应地出现各种外 消旋形式，并以外消旋形式或光学活性形式出现。因此本发明还涉 及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非 对映体及其水合物和溶剂化物。本发明还涉及式I化合物的互变异构 形式。

磺酰基苯甲酰基胍在EP0 758 644 A1中有介绍和叙述。这些物 质为细胞Na⁺/H⁺反向转运蛋白抑制剂，即抑制细胞Na⁺/H⁺交换机 理的活性成分(Düsing等，Med.Klin.1992，87，367-384)并因此为良好 的抗心率失常药，特别适用于缺氧引起的心率失常。

这些物质显示出良好的心脏保护作用并因此特别适用于急性心 肌梗死的、梗死的预防、梗死后的、慢性心脏功能不全以 及心绞痛的。它们还对抗所有病理性缺氧和局部缺血损伤，帮 助由此引起的原发性或继发性疾病。这些活性成分可能非常适 于预防性应用。

由于这些物质在病理性缺氧或局部缺血情况下的保护作用，由 此产生其它潜在用途：应用于外科手术以保护暂时性供应不足的器 官、应用于器官移植体以保护离体地器官、应用于血管发育障碍性 血管或心脏手术、应用于神经系统局部缺血、应用于中风和预 防特发性压力过高。

这些化合物还可进一步用作细胞增殖引起的疾病的药，诸 如动脉硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、肿瘤、纤维变性疾病， 尤其是肺、肝和肾的疾病，以及器官肥大或增生。此外，该化合物 适于诊断性使用以识别伴有Na⁺/H⁺反向转运蛋白(例如红细胞、血小 板或白细胞中的这种蛋白)活性增强的疾病。

该化合物可因此用作人和兽药中的药物活性成分。它们还可用 作中间体以进一步制备药物活性成分。

可根据EP 0 758 644制备式I化合物。在这些方法中，获得的 活性中间体的含量通常为95-99％HPLC峰面积，满足不了药用活性 成分的要求。需要另外的纯化操作。

然而，从水或常规有机溶剂中重结晶实际上是不可能的。除了 产物的溶解度低(甚至在高温下)引起重结晶收率低之外，获得的晶体 也不够纯。甚至从水或常规有机溶剂重复结晶也不能产生足够纯的 物质。

有可能通过以下方式达到粗品的纯化：溶于过量的水中，然后 减压浓缩该水溶液至原始体积的几分之一，在此过程中结晶出产物。 此方法的缺点是时间长(水溶液的浓缩在大批量的情况下需要许多天) 以及水解导致的后续产品损失。

因此本发明的目的是提供改进的工业化大规模使用的式I化合物 及其酸加成盐的结晶方法。

此目的已经通过本发明结晶式I化合物的方法达到，其特征在于 各式I化合物或其带有杂质的混合物溶于一定温度的、实际上用至少 一种与水不互溶的溶剂饱和并任选包含一种或多种与水互溶的溶剂 的水中，并使式I化合物在低温结晶。

在式I化合物中，基团具有以下优选的含义：

R¹优选表示R⁴SO₂-或A。

R²在式I化合物中优选在胍基的邻位，优选表示H或具有1-7 个碳原子的烷基，尤其是H或甲基。

R³优选表示H、具有1-7个碳原子的烷基、R⁴SO₂-或Het，尤其 是R⁴SO₂-或Het。

R⁴优选表示苯基、邻、间或对甲苯基、乙基、异丙基、正丁基 或正戊基。特别优选甲基或乙基，尤其是甲基。

Ar优选表示苯基、邻、间或对甲基或甲氧基苯基。

Het优选表示

或

Hal优选表示Cl或Br，尤其是F或Cl。

本发明方法特别适用于结晶式Ia-Ie化合物或其酸加成盐：

本发明方法的反应简单易行，如果所用溶剂为实际上与水不互 溶的溶剂饱和的水，在此情况下式I化合物可被重结晶。这是完全意 想不到的，因为式I化合物在纯溶剂，即在水或在一或多种与水不互 溶的溶剂中的溶解度不足以产生有效的重结晶。然而，用本发明溶 剂系统可获得出的时空产率，同时纯度非常高(＞99.7％HPLC峰面 积)，甚至在大批量时也不例外。

就实际操作而言，不一定精确设定两种溶剂的饱和混合比率。 优选使用过量的与水不互溶的溶剂。在高温将产物溶于溶剂混合物 中后，优选分离出过量的与水不互溶的溶剂，并使溶液冷却以结晶。 因为不完全除去过量与水不互溶的溶剂不会对结晶有不利的影响， 所以也可直接从两相混合物中结晶。

用于本发明方法的合适的与水不互溶的溶剂通常是大致上与水 不能互溶的所有已知溶剂。这些优选是相对长链与水不互溶的酮如 甲乙酮，或烷酸烷基酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯或丙酸 乙酯。此外，可优选使用芳族溶剂或高级醇如丁醇。特别优选甲苯 或二甲苯。然而，比较所有相关参数(产率、纯度、价格、环境接受 度等)后，优选烷酸烷基醇，特别是乙酸乙酯，而不是其它溶剂。

如果使用多组分混合物，则在实际应用中本发明方法可进一步 优化。优选水、与水不互溶的溶剂和醇的混合物，尤其是水、乙醇 和乙酸乙酯的混合物。优选的浓度范围以加入到溶剂混合物中的醇 不引起水和与水不互溶的溶剂的完全互溶为度。可以使用的醇特别 优选乙醇、甲醇、正丙醇或异丙醇。

除醇外，也可能使用酮和腈。优选水溶性酮，特别是丙酮。

式I化合物优选在高温溶于各溶剂混合物中，温度优选在30-180 ℃，特别是在60-100℃，非常特别优选在60-70℃，并使其在低温结 晶，优选在室温结晶。

结晶反应的时间取决于所选的反应条件。通常，结晶时间为0.5 小时至2天，优选1-15小时。

在一个本发明结晶方法的优选实施方案中，在结晶前或结晶中， 在合适的酸帮助下(例如在盐酸盐的情况下用HCl，在甲磺酸盐的情 况下用甲磺酸)调pH至1-3.5，特别是1-2。

此外，在结晶前或结晶中加入的酸为与式I化合物形成生理可接 受和承受的盐的酸。

为此目的，优选使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如氢氯 酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂肪 酸、脂环酸、芳脂性(araliphatic)酸、芳族酸或杂环性单或多羧基酸、 磺酸或亚磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙 二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、 苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟 酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲磺酸、 对甲苯磺酸、萘单或二磺酸、月桂基硫酸。

特别优选氢氯酸或甲磺酸。

用于本发明结晶的溶剂混合物的量不是关键因素，每g要溶解 的式I化合物可优选使用10g-500g溶剂混合物。

甚至无需进一步的实施方案，可以设想本领域技术人员将能够 在最大范围内利用以上说明书。优选的实施方案因此应仅被视为描 述性公开，其决不是以任何方式限制本发明。

以下实施例旨在解释本发明而不是限制本发明。除非另有说明， 百分率指重量百分率。所用温度以摄氏度表示。

实施例1：

将30.00g待纯化的化合物1和300ml乙酸乙酯在搅拌下于约73 ℃加入到550ml水中。于75℃搅拌混合物40分钟，形成清晰的两相。 分离出水相，经蒸汽加热的21 Seitz滤器(filter K900)过滤。使水相在 搅拌下冷却过夜，并在冰冷却下再搅拌3小时。分离出形成的晶体， 用冷水冲洗，于50℃干燥，得到纯度99.9％的化合物1。

实施例2：

将65g实施例1的污染的化合物1和300ml乙酸乙酯于71℃加 入到550ml水和100ml乙醇的混合物中。将混合物于70℃搅拌30分 钟，形成清晰的两相。分离出水相，通过蒸汽加热的Seitz滤器(Beco SD30)过滤。添加1.5g甲磺酸调pH至1.5。使水相在搅拌下冷却过 夜，并在冰冷却下再搅拌3小时。分离出形成的晶体，用冷水冲洗， 于50℃干燥，得到纯度99.9％的化合物1，与实施例1相比产率提高。

实施例3：

将17.80g待纯化的化合物2和454ml乙酸乙酯于约70℃在搅拌 下加入到182ml水中。将混合物于65℃搅拌40分钟，形成清晰的两 相。分离出水相并用盐酸调pH至1.0。使水相在搅拌下冷却过夜， 并在冰冷却下再搅拌3小时。分离出形成的晶体，用冷水冲洗，于50 ℃干燥，得到纯度99.9％的化合物2的水合物。

实施例4：

将35.80g待纯化的化合物2和456ml乙酸乙酯于约70℃在搅拌 下加入到501ml水中。将混合物于65℃搅拌40分钟，形成清晰的两 相。分离出水相并用盐酸调pH至1.4。使水相在搅拌下冷却过夜， 并在冰冷却下再搅拌3小时。分离出形成的晶体，用冷水冲洗，于50 ℃干燥，得到纯度99.9％的化合物2的水合物。

实施例5：

将40.00g待纯化的化合物2和113.2g的乙酸乙酯于约70℃在搅 拌下加入到282ml的水和51.7g乙醇的混合物中。将混合物于约65 ℃搅拌10分钟，形成清晰的两相。随后将另外的30.00g待纯化的化 合物2在搅拌下于15分钟内加入。分离出水相并用盐酸水溶液调至 pH1.2。使水相在搅拌下冷却过夜，并在冰冷却下再搅拌1小时。分 离出形成的晶体，用冷水冲洗，于50℃干燥，得到纯度99.9％的化 合物2的水合物。