用于生产无机颗粒材料的方法

用于生产无机颗粒材料的方法

本发明涉及生产无机颗粒材料的方法，通过这样的方法得到的材 料，包含所述材料的改性的释放递送系统，和所述材料用于施用生物 活性剂的用途。

无机材料在过去的几年里在生物医学领域中受到极大关注。两种 主要路径传统上被用于药物摄入：口服和注射。传统疗法的特点是当 摄入发生时血浆中药物浓度增加，随后下降，导致血浆中药物浓度随 时间的正弦行为。

无机材料，特别是生物陶瓷，有一定的孔隙率，可以用于药物递 送，包括化学合成的物质，例如，如，布洛芬或尼莫地平，以及生物 衍生的物质，如，例如，释放生长因子或蛋白质。尤其是硅基有序的 中孔材料是作为贮库型生物陶瓷的可能的候选物，其中药物可以被限 制。

这些材料特征是大的比表面面积，有序的孔系统和窄的孔尺寸分 布。此外，这些中孔材料已被报道为在组织工程纳米技术中所使用的 最佳候选物，因为它们显示出作为宽泛药物的受控递送系统而发挥作 用、并促进骨组织再生的能力。

取决于无机材料的孔尺寸，无机材料可以被分类为微孔的，中孔 的或大孔的。在本申请的意义中，微孔材料被理解为具有<2纳米的孔 尺寸，中孔材料被理解为具有为2至100纳米的孔尺寸，大孔材料被 理解为具有>100纳米的孔尺寸。

近年来，对用作药物递送的系统，有序的多孔材料已经被越来越 多地研究。在这些材料中，中孔硅石一直是被特别关注的。

使用中孔硅石于药物递送系统的制剂的一个主要目的是增加不良 水溶性或不溶于水的活物成分的溶出率。不良水溶性或不溶于水 的活物成分通常具有非常低的生物利用度，因为它们在消化液中 的溶解性差导致不完全吸收。在药物递送系统中使用中孔硅石的理由 是增加不良水溶性或不溶于水的活物成分的溶出率，从而改善其 生物利用度。

已被广泛研究的有序的中孔材料，例如是MCM-41(物质号41 的美孚组合物)和SBA-15(圣巴巴拉无定形15号)。SBA-15首先由 Zhao等人描述，并且是基于两亲性嵌段共聚物的六角形排列的模板程 序的结果(D.Y.Zhao等：Triblockcopolymersynthesesofmesoporous silicawithperiodic50to300angstrompores，Science279(1998) 548-552)。MCM-41是由长链烷基铵表面活性剂分子的模板作用获得 (JSBeck等：Anewfamilyofmesoporousmolecularsievesprepared withliquid-crystaltemplates，J.Am.Chem.Soc.114(1992)10834- 10843)。典型地，MCM-41的孔尺寸在2至6纳米之间变化，SBA-15 的孔尺寸在4至13纳米之间变化。除了明确定义的中孔系统，SBA-15 具有互补孔体系，其包括微孔(孔尺寸<2纳米)。这些微孔位于相邻 中孔之间的壁中，并且不桥接壁；它们构成了终端孔(J.S.Beck等： Anewfamilyofmesoporousmolecularsievespreparedwith liquid-crystaltemplates，J.Am.Chem.Soc.114(1992)10834-10843)。

Vallet-Regi等首先探索这些材料的药物释放特性，企图使用 MCM-41作为载体，以延长布洛芬的释放(M.Vallet-Regi等：Anew propertyofMCM-41:drugdeliverysystem，Chem.Mater.13(2001) 308-311)。从中孔硅石载体释放药物的动力学取决于几个材料特性， 其包括孔尺寸(P.Horcajada等：InfluenceofporesizeofMCM-41 matricesondrugdeliveryrate，MicroporousMesoporousMater.68 (2004)105-109)，孔的连通性(J.Andersson等：Influencesof materialcharacteristicsonibuprofendrugloadingandrelease profilesfromorderedmicro-andmesoporoussilicamatrices，Chem. Mater.16(2004)4160-4167)和硅石表面的化学组成(B.Munoz等： MCM-41organicmodificationasdrugdeliveryrateregulator，Chem. Mater.15(2003)500-503)。

WO2006/026840A2公开了受控释放递送系统，其中的无定形中 孔非纤维硅石用作释放生物活性化合物的基质载体，并且其中此类基 质载体还包括具有0.4到2.0纳米的范围内的平均尺寸的微孔。

WO2005/000740A2公开了含有沸石型微孔的框架的结晶中孔硅 石材料(被指定为纳米尺寸的构建单元)(这在X-射线衍射中不产生 布拉格型衍射(Braggtypediffraction))以及其用于药物递送的应用。

Z.G.Shi等描述了，除了中孔还含有大孔的中孔硅石颗粒用于药 物递送(Z.G.Shi等Drugdeliverydevicesbasedonmacroporoussilica spheres，Micropor.Mesopor.Mater.126(2011)826-831)。由于这 类材料的可穿透的大孔，这类材料的中孔能充分和有效地装载药物。

通过使用与2008年的Z.G.Shi等描述的乳液方法和相分离结合 的溶胶-凝胶技术，产生在Z.G.Shi等的所述公开文本中记载的硅石 颗粒(Z.G.Shi等：Synthesisandcharacterizationofhierarchically poroussilicamicrosphereswithpenetrablemacroporesandtunable mesopores，Micropor.Mesopor.Mater.116(2008)701)。简言之， 含硅酸四乙氧基酯(TEOS)，聚环氧乙烷和盐酸的溶液被混合并搅 拌，由TEOS的水解产生的乙醇通过真空抽吸4小时除去。然后将所 得溶液在剧烈搅拌下分散入石蜡油。20个小时后，将所得产物反复用 乙醇和水洗涤，并随后在600℃煅烧2小时。通过以下对获得的煅烧 硅石进行尺寸分级：使用液体淘析(liquidelutriation)，其涉及通过 超声波处理5分钟将所述硅石颗粒分散到水中的步骤，通过保持分散 液静止2小时而使分散液中的颗粒沉降，并弃去含有小颗粒的上层水 溶液。重复这样的尺寸分级五次，并收集所述颗粒。

WO2012/156023A1描述了通过使用溶胶-凝胶技术生产含有大 孔和中孔的多孔硅石材料的方法，以及所述材料用于递送生物活性剂 的用途。简言之，通过将水溶性聚合物或另一种成孔剂和基质溶解剂 的前体溶解在促进有机金属化合物的水解的介质中，进行合成。混合 有机金属化合物，或有机金属的混合物，其含有可水解的配体以促进 水解反应。然后混合物通过溶胶-凝胶转变而固化，由此制得凝胶， 其具有三维互连的相结构域(phasedomain)：一种富含在溶剂中， 其他富含在无机组分中，其中包含表面孔。然后通过搅动将凝胶粉碎 成颗粒。下一步骤涉及设置从它的前体释放的基质溶解剂，由此所述 基质溶解剂改性所述无机组分的结构。之后是，通过蒸发干燥和/或热 处理除去溶剂。最后，将颗粒煅烧以形成多孔材料。

在本领域的中，通过调节从相分离直至搅拌的时间段，控制颗粒 尺寸和分布。在此时间段之前和在此时间段中，不搅拌反应混合物。 通过从相分离直到搅拌的短的时间段，促进具有小尺寸和窄颗粒尺寸 分布的颗粒形成，而通过增加从相分离直到搅拌的时间段，促进增大 的颗粒尺寸。因此，反应混合物的“相分离”的时间点是观察的关键。 相分离的特征在于特征性光的蓝“霾”。直到此时，一直没有合适的 测量相分离发生的装置。一直以来，进行合成的科学家肩负着光学确 定相分离点的责任。因为这是人类测量，观察反应的操作人员之间很 容易发生变异性，变量如照明，背景和经验也可以影响所述测量。根 据斯皮诺达分解机制发生相分离，它实质上是来自一个热力学相的液 体或固体的快速去混合，以形成两个共存相。在这个意义上，所述硅 石前体是从与含有水性介质的均匀混合物中分离和聚合，以形成富含 硅石的一个相以及第二水相。

因此，本发明的目的是提供生产无机颗粒材料的方法，其保证可 以在批次之间保持反应条件，以及可以容易地选择和调节所得颗粒的 尺寸分布。

出人意料的是，发现在整个反应过程中的搅拌允许更好控制反应 条件和得到的颗粒尺寸。

在第一方面中，因此本发明涉及制备主要由二氧化硅组成的无机 颗粒材料的方法，其中所述颗粒材料包含中孔和大孔，以及方法包括 以下步骤：

(a)将水溶性聚合物或另一种成孔剂和基质溶解剂的前体溶解在 促进金属有机化合物的水解的介质中(见步骤b)；

(b)混合有机金属化合物或有机金属化合物的混合物，所述有 机金属化合物或有机金属化合物的混合物含有可水解的配体，以促进 水解反应；

(c)通过溶胶-凝胶转变固化混合物，其中混合物被连续搅拌， 由此制备颗粒，所述颗粒具有三维互连的相结构域，一种富含在溶剂 中，其他富含在无机组分中，在所述无机组分中包含表面孔；

(d)设置从它的前体游离的基质溶解剂，由此所述基质溶解剂 改性所述无机组分的结构；

(e)通过蒸发干燥和/或热处理去除溶剂。

在本领域中的偏见是，认为在反应器中的搅拌必须中断以允许硅 胶形成。令人惊讶的是，我们发现，在导致相分离的时间期间的搅拌 不会负面影响材料的物理和化学特性。

此外，在整个反应过程中的搅拌允许更好地控制反应条件和所得 到的颗粒尺寸：因为硅石网络在相分离期间开始形成，反应混合物的 粘度增加，其原因在于形成硅胶。如果混合物在整个反应过程中被不 断搅拌，粘度的增加作为转矩中的增加被反映在驱动电机(原动力) 中。这种生产手段的优势在于在根据转矩变化的相分离后进行合成， 可以保证的是，在批次之间维持反应条件。因此，该生产方法在确定 相分离在哪个点开始方面与操作人员的影响或错误无关，并提供了一 种简单的方法，所述方法用于量化在相分离之后哪个时间点应增加混 合速率以生产具有某种均匀尺寸分布的颗粒，使得能够避免将来尺寸 分类的步骤。

因此，本发明的优选实施方案是如上所述的方法，其中在步骤(c) 中的转矩的变化被监测。

在根据本发明的方法的进一步优选的实施方案中，在步骤(c)中， 通过在反应时间内调节搅拌速度，对颗粒的尺寸进行控制。

在根据本发明的方法中，可通过监测转矩变化在整个反应时间内 调节搅拌速度，控制颗粒的尺寸。

在如上定义的本发明的另一个实施方案中，相分离的时间点可以 通过监测转矩的变化来确定。

在本发明的进一步的实施方案中，反应时间可以通过监测转矩的 变化来确定。

可以如下进行在步骤(c)中的搅拌：例如，采用搅拌器，高剪切混合器(例如)，超声波，或通过顶置式搅拌器(例如HeidolphRührwerkRZR2102Control)。

优选的是，通过使用顶置式搅拌器，将凝胶转移并均质化至颗粒 材料。可以通过以下控制颗粒尺寸和分布：选择方法的条件，尤其是 监测转矩值和调节搅拌速度，以及改变搅拌速度的时间点。原则上， 为了实现更小的颗粒尺寸，在较低的转矩值(即反应方法的早期)增 加混合/搅拌速度，而相反的处理真正实现较大的颗粒尺寸(即在反应 方法的晚期在较高的转矩值增加搅拌速度)。

令人惊奇的是，已经发现，非常均匀的颗粒分布可以通过控制这 些参数来获得。因此，本发明的方法还提供了简单的方法，其用于生 产具有均匀尺寸分布的颗粒，使得能够避免如现有技术中所描述的连 续的分类的步骤。

搅拌装置/搅拌器可以是本领域中已知的任何合适的装置。搅拌装 置/搅拌器可以是符合以下条件的搅拌装置/搅拌器：提供搅拌的叶片 弯曲的角度是相对于容器的水平表面的如下角度：0°至180°；优选0° 至90°；更优选30°至90°；最优选45°至90°。搅拌装置可以包含垂直 轴，所述垂直轴包括一组搅拌叶片或许多搅拌叶片连接到所述轴。搅 拌叶片可被构造，使得所有所述搅拌叶片都具有相同的角度，或被构 造为叶片具有不同角度。如此的搅拌装置是本领域技术人员已知的， 例如顶置式搅拌器(HeidolphRührwerkRZR2102Control)。优选 的是，该搅拌装置具有内置转矩测量功能。

根据本发明，可通过监测转矩值来确定，相分离后混合速度应增 加以产生具有均匀尺寸分布的颗粒的时间点。

转矩可被描述为将对象绕轴线、支轴或支点旋转的力的倾向。转 矩也被称为“力矩”。当转动阻力增加时，通过力使对象旋转所需的功 率以一组速率增加。因此，当由于反应混合物的相分离溶胶-凝胶的 粘度增加时，由顶置式搅拌器以相同的RPM转动混合叶片所需要的 功率增加，并且可以被看作是转矩增加。

例如，对于1L规模在混合速度增加的时间点的典型转矩值可以 是在2.0至4.5Ncm的范围内(相对于反应开始之前的转矩值，即在 步骤(a)之前)。例如，如果转矩值为2.0Ncm，则获得具有约7.6 微米(μm)的平均颗粒尺寸和窄颗粒尺寸分布的材料(d10-3.7微米， d50-7.6微米，d90-18.0微米)。如果转矩值为4.5Ncm，则获得具 有18.0微米的平均颗粒尺寸和较宽的颗粒尺寸分布的材料(d10-5.4 微米，d50-18.0微米，d90-42.6微米)。

搅拌叶片的几何形状、以及反应器尺寸和设计中的变更，可能会 导致不同的转矩值；然而，这并非总是如此。例如，在一个较大的反 应器中，混合速度应增加的时间点的转矩值为5.3Ncm。

可以通过本领域的技术人员公知的任何方法监视转矩值。优选的 是，搅拌装置具有内置转矩测量功能，使得在方法中，例如经由数字 显示可以很容易观察到转矩值。在实践中，可以，例如，在反应开始 前(即步骤(a)之前)将转矩值调零。然后可以很容易地在反应过程 中观察到转矩的相对变化。许多常见的搅拌装置具有用于测量转矩值 的装置(手段)。在这种情况下，可以，例如，容易地通过装置的显 示器监视转矩值。

在本发明的优选实施方案中，包含步骤(a)至(e)的如上阐述 的方法进一步包含煅烧颗粒的步骤(f)。

本发明的方法通常导致具有以下的平均直径的颗粒材料：约1微 米至约2000微米，优选约1微米至1000微米，更优选约1微米至500 微米。

有利的是，方法的所有步骤可以在同一反应容器中进行。优选用 于该方法的容器是可关闭的，这允许饱和蒸气压力的形成，使得基质 溶解剂从它的前体的释放可以以如后述的容易和时间有效的方式进 行。

在本发明的方法中，适于诱导由相分离过程或其他成孔剂导致的 孔形成的水溶性聚合物用于控制材料的孔隙率。成孔剂具有在水和水 -醇混合溶剂中相当大的溶解度，并必须均匀地溶解在溶剂混合物中， 所述溶剂混合物是在含有可水解的配体的有机金属化合物的水解反应 过程中产生的。可被用作生产根据本发明多孔颗粒中的孔形成阶段的 一部分的成孔剂被期望具有在水和水-醇混合溶剂中相当大的溶解 度。它们必须被均匀地溶解在溶剂混合物中，所述溶剂混合物是在含 有可水解的配体，如，例如，硅醇盐(siliconalkoxide)的有机金属 化合物的水解反应过程中产生的。

适合于诱导孔形成的水溶性聚合物为，例如，聚合物的盐如聚(苯 乙烯磺酸钠)或聚(苯乙烯磺酸钾)，可离解成为多聚阴离子的聚合 物酸(高分子酸)如聚(丙烯酸)，可以离解成为多聚阳离子的聚合 物碱(高分子碱)，例如聚()或聚(乙烯亚胺)，在主链具 有醚氧的非离子型聚合物，例如聚(环氧乙烷)，在侧链具有内酯单 元的非离子型聚合物，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)是合适的实例。优 选的聚合物是非离子表面活性剂，如聚氧乙烯的醚衍生物，尤其是那 些含有烷基，芳基，烷基芳基-(例如烷基苯基)，或芳基烷基(例如 苯基烷基)残基的聚氧乙烯的醚衍生物。具有聚氧丙烯残基作为亲水 结构部分的非离子表面活性剂，如聚氧丙烯烷基醚也可使用。优选的 含聚环氧乙烷的表面活性剂是那些采用具有8至20个C原子的亲脂 性烷基，或采用能被一个或几个烷基取代并且具有总共6至25个碳原 子的亲脂性芳基衍生的表面活性剂。含聚环氧乙烷的表面活性剂的后 一组的实例是聚氧乙烯壬基苯基醚，聚氧乙烯辛基苯基醚，或聚氧乙 烯(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯基醚。然而，这些实施例不是限 制性的。

亲水亲油平衡值(HLB)系统可以被用来估计非离子表面活性剂 的行为，并且可以用作交换不同的非离子表面活性剂的准则。加入的 非离子表面活性剂的量变化，这取决于所述非离子表面活性剂类型， 还取决于添加的金属醇盐的量，但可以是1.0至10.0克(g)，优选 1.5至6.0克每10g金属醇盐。

非离子表面活性剂具有同时诱导溶胶-凝胶转换和相分离的功 能。当被凝胶化时，使反应体系分离成富含溶剂的相和富含硅石的相。 根据本发明的优选实施方案，涉及所描述的方法，其中所述成孔剂是 非离子表面活性剂。

可以通过水解金属醇盐，金属氯化物，金属的盐或配位化合物， 应用有机金属化合物。在这个过程中，使用有机聚合物，所述有机聚 合物是与金属醇盐或其聚合物的溶液相容，并且所述有机聚合物在水 解-聚合步骤期间中发生相分离。该方法包括制备凝胶，最后进行干燥 和焙烧材料，其中在成孔剂的存在下，通过溶胶-凝胶转换制备凝胶， 所述凝胶具有能够产生不小于约100纳米尺寸的大孔的富含溶剂的 相。由该方法生产的多孔无机颗粒显示连接的开放的大孔。在这些文 献中公开的成孔剂的实例是：将如甲醇或乙醇的低级烷基醇添加入胶 凝混合物，所述添加也可用于改性大孔的尺寸。在本发明中，将溶胶- 凝胶法用于控制多孔无机颗粒的孔尺寸。

将具有可水解的配体如金属醇盐的有机金属化合物用作起始原 料，添加适当的化学物质，以导致形成特征相分离结构，其中富含溶 剂的孔形成相转变为干燥凝胶材料的大孔：这种起始材料和水解这些 原料所需的条件在本领域中是公知的。优选的金属醇盐是硅醇盐，其 可以包括，例如，四甲氧基硅烷(TMOS)，四乙氧基硅烷(TEOS)， 甲基三甲氧基硅烷，乙基三甲氧基硅烷和乙烯基三甲氧基硅烷。然而， 这些实施例不是限制性的。其它合适的金属醇盐或其它合适的金属化 合物(包含这些化合物的混合物)在本领域中是公知的。

条件被选择，以便水解具有可水解的官能团的金属化合物和导致 所述金属化合物的聚合。同时诱导反应溶液的溶胶-凝胶转变和相分 离成富含溶剂的相和富含金属化合物的相(骨架相)(skeletonphase)。 对于作为具有可水解的官能团的金属化合物的硅醇盐，水解是在酸性 介质中进行。在这种情况下优选稀释的有机或无机酸。特别优选的是 使用乙酸，盐酸或硝酸，所述酸使用1毫摩尔/升(mmol/l)至2摩尔 /升(mol/l)之间的浓度。适合于进行硅醇盐的水解的其他酸性介质在 本领域中是公知的。对于其它金属有机化合物的水解合适的试剂是本 领域中已知的。

本发明的方法还包前体，即用于基质溶解剂的前体，其用于控制 材料的孔隙率。前体的使用允许从开始就添加所述前体，使得前体在 溶胶-凝胶转变期间是溶解的和保持被溶解。可随后例如通过加热 (这导致由化学分解(热解)释放所述基质溶解剂)，诱导基质溶解 剂的释放。从前体中释放的基质溶解剂是碱性物质如氨。可在本发明 中使用的以释放氨的前体是，例如，脲和有机酰胺，如甲酰胺，N-甲 基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，乙酰胺，N-甲基乙酰胺，和N,N-二甲 基乙酰胺。优选的前体是具有酰氨基或烷基酰氨基的化合物，特别优 选的是脲。因此，本发明的一个实施方案涉及生产无机颗粒材料的方 法，其中所述基质溶解剂的前体是具有酰氨基或烷基酰氨基的化合物， 优选脲。

根据所述化合物的类型，在本发明的反应体系中的可热解的 (thermolyzable)化合物的量可以变化。例如，可以使用的脲量为0.1 至3g，优选0.2至2克每10克反应体系(反应体系＝所有成分的总和)。 为脲的热分解的加热温度可能落入60℃至200℃之间。优选的是，热 解步骤是在密闭容器中执行，以便使热解的产物的蒸气压饱和并迅速 使溶剂有稳定的pH值。热解后，溶剂的pH优选为8.0至11.0。之后 的凝胶的孔结构在加工条件下保持基本不变所经历的时间取决于基质 溶解剂前体的类型和施加的条件(例如温度)；当脲被用作基质溶解 剂前体时，所需的时间通常为30分钟(例如在200℃)至30天(例 如，在60℃)。优选将凝胶在110℃下用脲处理约4小时，这导致具 有约10-13纳米孔尺寸的中孔材料。

根据本发明的多孔无机颗粒材料的制造的最后制备步骤包括任选 的漂洗步骤(例如用水)，干燥步骤和煅烧步骤。典型的干燥是在20 至80℃之间的温度实现；可以使用具有空气循环的烘箱或通过施加减 压来促进该步骤。

在400至900℃之间的最终温度通常进行煅烧一至数小时。用温 度程序达到最终温度，典型地上升每小时50至200℃之间的温度。备 选地，为了获得嵌合体(hybridic)材料，也可在较低温度，即在最大 350℃的最终温度实现煅烧步骤。本领域技术人员可以容易地选择每种 情况的适当条件。

用压汞法(水银孔隙度计)测定大孔的孔尺寸。也可以从扫描电 子显微照片(SEM)估计孔尺寸。使用通过以下标准方法进行的氮气 吸附/脱附测量(BET法)测量中孔的孔尺寸和其比表面面积。

本发明还涉及主要由二氧化硅构成的无机颗粒材料，其中所述颗 粒材料包含大孔和中孔，其中所述大孔具有>0.1微米的平均直径，中 孔具有2至100nm之间的平均直径，通过如本文描述的本发明的方法 可获得前述颗粒材料。

通过该方法得到的颗粒材料具有从约1微米至约2000微米，优选 约1微米至1000微米，更优选约1微米至500微米的平均直径。

此外，本发明的一个优选实施方案涉及这样的中孔颗粒材料，其 中所述材料具有不规则的非球形形状。

在另一个实施方案中，可以通过采用有机聚合物涂覆构成材料的 表面上，对根据本发明的具体材料进行进一步的表面改性，从而为以 二氧化硅为基础的材料提供疏水表面性质。

适用于以二氧化硅为基础的材料的涂层的有机聚合物是，可以作 为低聚物和/或聚合物施用到以二氧化硅为基础的材料的有机材料，或 者通过聚合反应或缩聚反应施于以二氧化硅为基础的材料的有机低聚 物和/或单体。有机聚合物可以被化学或物理吸附于以二氧化硅为基础 的材料。

可以用于制备以二氧化硅为基础的复合材料的适合的有机聚合物 是，例如，聚苯乙烯，聚甲基丙烯酸酯或盐，聚硅氧烷以及它们的衍 生物或两种或更多种适合的化合物的共聚物，诸如，例如，四烷氧基 硅烷(四烷氧基甲硅烷)和甲基三烷氧基硅烷(甲基三烷氧基甲硅烷) 的涂层。优选的是，化学或物理吸附的聚苯乙烯，物理吸附的聚(甲 基)丙烯酸酯或盐或聚(甲基)丙烯酸衍生物，如，例如，聚(甲基 丙烯酸酯或盐)，聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)，甲基丙烯酸2-羟乙 基酯和甲基丙烯酸乙酯或聚(甲基丙烯酸十八烷基酯)和硅烷的共聚 物，这是特别优选的。

可以用来制备以二氧化硅为基础的复合材料的涂覆方法可以通过 以下进行：

·在不与以二氧化硅为基础的材料形成共价键合的情况下物理 吸附的单体和/或低聚物的聚合反应或缩聚反应，

·在与以二氧化硅为基础的材料形成共价键的情况下物理吸附 的单体和/或低聚物的聚合反应或缩聚反应，

·在不与以二氧化硅为基础的材料形成共价键合的情况下预聚 物的固定化(物理吸附)或

·预聚物在以二氧化硅为基础的材料上的化学吸附。

用于以二氧化硅为基础的材料的涂层(涂覆)的溶液相应地包含 有机预聚物或单体和/或低聚物。另外，前述溶液通常包含合适的溶剂 和任选的其它成分，如，例如，自由基引发剂。按照本发明将前述溶 液称为涂覆液。

本文的预聚物是指使用已经低聚和/或聚合的化合物，在被引入以 二氧化硅为基础的材料后，所述低聚和/或聚合的化合物不进行任何进 一步的聚合反应，即不彼此进一步交联。取决于应用的性质，前述预 聚物被吸附在以二氧化硅为基础的材料上(物理吸附)或共价键合至 以二氧化硅为基础的材料(化学吸附)。

与此相反，单体和/或低聚物是符合以下条件的化合物：适合于聚 合反应或缩聚反应，并且在被引入以二氧化硅为基础的材料后通过缩 聚的聚合进一步被交联或聚合。本文的低聚物是符合以下条件的化合 物：已经预先通过单体的交联或聚合而被产生的化合物。

对于通过涂敷提供以二氧化硅为基础的复合材料的方法是本领域 技术人员已知的，并且被描述，例如，在HandbuchderHPLC [HPLC手册(HandbookofHPLC)]，编K.K.Unger；GIT-Verlag (1989)和多孔硅石，K.K.昂格尔，爱思唯尔科技出版公司(Porous Silica，K.K.Unger，ElsevierScientificPublishingCompany) (1979)。

用于颗粒的涂覆的一种方法包括聚合物溶液或单体和自由基引发 剂的溶液的应用。随后除去溶剂。

根据优选的实施方案，通过无定形二氧化硅材料与硅烷化合物(所 述硅烷化合物能够与无定形二氧化硅材料的硅烷醇基形成共价键)的 反应，提供用于生物活性剂的改变的释放的复合以硅为基础的材料。

能够通过与无定形二氧化硅材料的硅烷醇基反应而形成共价键的 硅烷化合物的实例包括硅氮烷，硅氧烷，或烷氧基硅烷和硅氮烷、硅 氧烷或烷氧基硅烷的部分水解产物，或低聚物诸如硅氮烷、硅氧烷或 环硅氧烷、烷氧基硅烷的聚合的二聚体至五聚体。

所述硅氮烷的实例包括六甲基二硅氮烷和六乙基二硅氮烷。

硅氧烷的实例包括六甲基二硅氧烷，1,3-二丁基四甲基二硅氧烷， 1,3-二苯基四甲基二硅氧烷，1,3-二乙烯基四甲基二硅氧烷，六乙基二 硅氧烷和3-缩水甘油丙氧基五甲基二硅氧烷。

烷氧基硅烷的实例包括，例如，三甲基甲氧基硅烷，三甲基乙氧 基硅烷，三甲基丙氧基硅烷，苯基二甲基甲氧基硅烷，氯丙基二甲基 甲氧基硅烷，二甲基二甲氧基硅烷，甲基三甲氧基硅烷，四甲氧基硅 烷，四乙氧基硅烷，四丙氧基硅烷，四丁氧基硅烷，乙基三甲氧基硅 烷，二甲基二乙氧基硅烷，丙基三乙氧基硅烷，正丁基三甲氧基硅 烷，正己基三甲氧基硅烷，正辛基三乙氧基硅烷，正辛基甲基二乙氧 基硅烷，正十八烷基三甲氧基硅烷，苯基三甲氧基硅烷，苯基甲基二 甲氧基硅烷，乙氧苯基三甲氧基硅烷，十二烷基三甲氧基硅烷，正十 八烷基三乙氧基硅烷，苯基三甲氧基硅烷，二苯基三甲氧基硅烷。

这些硅烷化合物可以单独使用，或可以以所述硅烷化合物中的两 种或多种类型的组合的形式使用。具有当固化本发明的可固化的组合 物时能够与具有聚合物的胶体硅石颗粒键合的反应性基团的硅烷化合 物可以增强固化制品的性能，因此这种硅烷化合物是优选的。

根据本发明的优选实施方案，通过与具有式(Ⅰ)的化合物的反 应，改性用于生物活性剂的改变的释放的复合以二氧化硅为基础的材 料

SiX_nR¹_(3-n)R²(I)

其中，

X是反应性基团，

R¹是C₁-C₅烷基，

n是1，2或3；并且

R²是未取代的或经取代的烷基或芳基。

因此，本发明的一个优选的目的涉及将复合以二氧化硅为基础的 材料用于生物活性剂的改变的释放，由与具有式(Ⅰ)的化合物的反 应改性所述复合以二氧化硅为基础的材料

SiX_nR¹_(3-n)R²(I)

其中，

X是反应性基团，

R¹是C₁-C₅烷基，

n是1，2或3；并且

R²是未取代的或经取代的烷基或芳基。

X可以是C₁-C₃烷氧基，优选甲氧基或乙氧基或卤素例如F，Cl， Br或J，优选Cl。

在R²中，烷基可以是具有1至20个C原子的无支链或支链烷基， 其可任选地被1，2，3或4个OH，二醇，NH₂，环氧基和/或CN取 代，由此无支链的烷基是优选的。合适的烷基的实例是甲基，乙基， 正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正辛基，正癸基，正十二烷基或 正十八烷基，由此正辛基和正十八烷基是优选的。

芳基可以是苯基或苯基烷基，诸如，例如苯甲基、苯乙基、苯丙 基或苯丁基，由此苯丁基是优选的。

根据特别优选的实施方案，用于改性的式(I)的硅烷化合物中

X彼此独立地为甲氧基，乙氧基或卤素，

R2彼此独立地是正辛基，正十八烷基，甲基，乙基，正丙基，异 丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或苯基丁基。

因此，本发明的一个特别优选的目的涉及将以二氧化硅为基础的 复合材料用于生物活性剂的改性的释放，采用式(I)的硅烷化合物改 性以二氧化硅为基础的复合材料，

其中

X彼此独立地为甲氧基，乙氧基或卤素，

R2彼此独立地是正十八烷基，正辛基，甲基，乙基，正丙基，异 丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或苯基丁基。

有利的是，本发明提供的材料可被用作在生物活性剂的改性的释 放递送系统中的基质形成剂。因此，本发明还涉及改性的释放递送系 统，其包含生物活性剂和无机中孔和大孔颗粒材料，可根据本发明的 方法获得所述颗粒材料。

可以存在于改性的释放系统中的生物活性剂可以是任何化学物质 或蛋白质，其能够在接受其的个体(受试者)中提供局部或全身的生 物，生理，或效果。生物活性剂的优选实例是药品，生物大分子， 疫苗，维生素或矿物质。在生物活性剂活性方面，可以存在于改性的 释放系统的生物活性剂可以是，例如发挥作用以控制或预防感染或炎 症、增强细胞生长和组织再生、控制肿瘤生长的试剂，在其它功能中， 所述试剂充当镇痛剂，促进抗细胞附着或增强骨生长。其它合适的生 物活性剂可包括抗病毒剂，激素，抗体，或性蛋白质。仍然其它 生物活性剂包括前体药物，其是符合以下条件的试剂：所述试剂当给 药时不是生物活性的，但在给药于个体(受试者)后通过代谢或一些 其他机制转化为生物活性剂。进一步合适的生物活性剂是疫苗，即用 于刺激抗体的生产和针对一种或几种疾病提供免疫的物质，从疾病的 病原体制备所述物质，所述物质的产品或合成替代物，其被处理以作 为抗原而不诱导所述疾病。

根据本发明的优选实施方案，改性的释放递送系统包含药物 (pharmaceuticaldrug)。因此，本发明的一个实施方案涉及改性的 释放递送系统，其中，所述生物活性剂是药物。

根据本发明的进一步优选的实施方案，改性的释放递送系统包含 疫苗。因此，本发明的一个实施方案涉及改性的释放递送系统，其中， 所述生物活性剂是疫苗。

如本文所用，术语“改性的释放”是指，所述剂型或其部分与液体 介质接触后从递送系统或其部分释放生物活性剂不同于从常规的立即 释放制剂释放相同的生物活性剂，其中所述释放主要由生物活性剂的 在液体介质中的溶解度进行控制。因此，改性的释放包括但不限于加 速释放(即，增加的溶解速率)，持续释放，延长释放，缓慢释放， 延迟释放等。

因为包含大孔和中孔的无机颗粒材料是由本发明的方法可以得到 的，所述包含大孔和中孔的无机颗粒材料是特别适用于增加生物活性 剂的溶解速率，特别适合于提高不良水溶性或不溶于水的生物活性剂 的溶解速率。不良水溶性物质应理解为具有<10毫克/毫升，特别是<5 毫克/毫升，更具体<1毫克/毫升的水中的溶解度，几乎不溶于水或不 溶于水的物质是那些具有<0.1毫克/毫升的在水中的溶解度的物质。术 语“水溶解度”或“在水中的溶解度”在本申请中指的是在25摄氏度 测量的各自的溶解度。

因此，本发明的一个进一步的目的涉及包含生物活性剂和无机中 孔和大孔颗粒材料的改性的释放系统，通过根据本发明的方法可以获 得所述无机中孔和大孔颗粒材料，其中所述生物活性剂的水溶解度< 约10毫克/毫升，优选约0.1毫克/毫升至约5毫克/毫升和更优选约<1 毫克/毫升。

在本发明的另一个实施方案中，包含大孔和中孔的无机颗粒材料 也可以用作用于液体(即液体药物制剂或液体API)的载体，由本发 明的方法可以获得所述包含大孔和中孔的无机颗粒材料。在这种情况 下，生物活性剂本身可以是液体或可以溶解或配制在液体制剂(例如 油性，脂质，含水制剂)中。

因此，本发明的一个进一步的目的涉及包含生物活性剂和无机中 孔和大孔颗粒材料的改性的释放系统，由根据本发明的方法可以获得 所述无机中孔和大孔颗粒材料，其中所述生物活性剂以液体形式存在。

根据本发明的改性的释放系统包含的生物活性剂的量为约0.1至 约90重量％，优选约0.2至约75重量％，更优选约5至约40重量％ 最优选约10至约30重量％。因此，本发明还涉及如本文所述的改性 的释放系统，其中，所述生物活性剂存在的量是约0.1至约90重量％， 优选约0.2至约75重量％，更优选约5至约40重量％最优选约10至 约30重量％。

可以通过使用本领域中已知的载荷技术将生物活性剂应用于无机 颗粒材料，所述载荷技术如从生物活性剂在合适的溶剂中的溶液至无 机材料的吸附和随后的分离，采用生物活性剂在合适的溶剂(如，例 如，乙醇，二氯甲烷(CH₂Cl₂)或丙酮)中的浓溶液的湿浸渍和随后 的溶剂蒸发，由生物活性剂在合适的溶剂中的混合物的无机材料的喷 雾干燥，加热生物活性剂和颗粒材料的混合物，或用超临界流体的药 物载荷。

改性的释放系统可以配制成口服，局部或肠胃外给药形式，优选 口服给药形式。因此，本发明还涉及如本文所述的改性的释放系统的 用途，其中所述系统是口服或局部或肠胃外给药形式。

适于口服给药的形式包括片剂，胶囊，粉剂，锭剂，混悬剂；合 适的局部给药形式包括软膏剂，霜剂，混悬剂，洗剂，粉剂，溶液， 糊剂，凝胶剂，喷雾剂，气雾剂或油。

如果使用口服给药形式，片剂，胶囊和粉剂是优选的，如果使用 局部给药形式，软膏剂，霜剂，混悬剂和粉剂是优选的。因此，本发 明还涉及如本文所述的改性的释放系统，其中，所述释放体系是口服 应用的形式(其是片剂，胶囊，粉剂，或锭剂)，或局部给药的形式 (其是软膏剂，霜剂，混悬剂或粉剂)和肠胃外给药的形式(其包含 微粒或是植入物)。

改性的释放系统适合用于将至少一种生物活性剂施用至生物有机 体，优选哺乳动物，更优选人类。因此，本发明还涉及将本文所述的 改性的释放系统用于将至少一种生物活性剂施用给哺乳动物，优选人 类。

上述应用形式在本领域中是公知的。例如，如果改性的释放系统 是片剂或胶囊的形式，生物活性剂载荷的无机材料可以与口服，无毒 和药学上可接受的惰性赋形剂相组合，所述惰性赋形剂如，例如，乙 醇，甘油，水等。粉剂可以包括生物活性剂载荷的无机材料本身，其 可以被进一步粉碎，或可以被如下制备，例如，通过将生物活性剂载 荷的无机物(它可能已经被粉碎)与粉碎的药物赋形剂(如，例如， 可食用碳水化合物，诸如，例如，淀粉或甘露醇)混合。香料，防腐 剂，分散剂和染料也可以存在。

可以通过以下来制备胶囊：制备如上所述的粉末混合物和采用所 述混合物填充成形的明胶壳。助流剂和润滑剂，诸如，例如，高度分 散的硅酸，滑石粉，硬脂酸镁，硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，可 以在填充操作前被添加到粉末混合物。崩解剂或增溶剂(如，例如， 琼脂，碳酸钙或碳酸钠)同样可以被加入，以提高胶囊已经被摄取之 后药物的可用性。

此外，如果需要或必要时，合适的粘合剂，润滑剂和崩解剂以及 染料同样可以掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖 类，如，例如，葡萄糖或β-乳糖，从玉米制成的甜味剂，天然和合成 橡胶，如，例如，阿拉伯胶，西黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚 乙二醇，蜡和类似物。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂 酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠和类似物。崩解剂包 括，但是不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。通 过以下配制片剂：例如，制备粉末混合物，对混合物进行制粒或干 压，加入润滑剂和崩解剂和压制整个混合物，得到片剂。粉末混合物 通过以下制备：混合载荷在无机物中的活性剂(这可能以适当的方式 被粉碎)与稀释剂或碱(制如上所述备的)，以及任选的粘合剂(诸 如，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐或酯，明胶或聚乙烯吡咯烷酮)， 溶出延迟剂(如，例如，石蜡)吸收促进剂(诸如，例如，季盐)和/ 或吸收剂(如，例如，膨润土，高岭土或磷酸二钙)。可通过以下对 粉末混合物进行造粒：用粘合剂(诸如，例如，糖浆，淀粉糊，阿卡 迪亚黏着剂(acadiamucilage))或纤维素或聚合物材料的溶液润湿 粉末混合物，并按压以使其通过筛子。作为造粒的替代，可使粉末混 合物运行通过压片机，产生非均匀形状的结块，所述结块被分解以形 成颗粒。可通过加入硬脂酸，硬脂酸盐，滑石或矿物油，对颗粒进行 润滑，以预防粘着至片剂铸模。然后将润滑的混合物压制，得到片 剂。生物活性剂载荷的无机材料也可与自由流动的惰性赋形剂混合然 后直接压制为片剂而不进行制粒或干压步骤。包括虫胶密封层，糖或 聚合物材料的层和蜡的光泽层的透明或不透明的保护层可以存在。染 料可以加入到这些包衣中以便能够区分不同剂量单元。

对于外组织，例如口和皮肤，配制剂优选作为局部软膏剂或 霜剂被应用。在为了得到软膏剂的配制的情况下，生物活性剂载荷的 无机材料可以与石蜡或水混溶的霜剂基质一起使用。可替代地，生物 活性剂载荷的无机材料可以被配制以得到具有水包油霜剂基质或油包 水基质的霜剂。

术语“植入物”是指固体改性的释放递送系统，其沉积在任何合适 的身体组织或空腔，以形成贮存器或池，所述贮存器或池慢慢迁移到 周围组织和器官，并最终变成全身分布。然而，在本领域中并不总是 刚性地坚持这些区别，因此，可以预期的是，在本发明的范围之内包 括液体的植入物和固体贮存器，甚至包括植入物和固体贮存器各自的 混合固体和液体形式。

还包括的是，其中被放置在皮肤的表皮层下面(即被的患者 表皮和皮肤的真皮之间)的植入物。这种植入物将根据公知的原理和 在此递送技术中常用的材料来配制，并且可以以一定方式来制备从而 提供活性成分的受控，持续释放，和/或延迟释放进入患者的全身血 液循环。有利的是，这种类型的植入物可以容易地施用，并通过小切 口除去，或者可以通过使用植入物注射器应用，这在本领域中被公知 用于该目的。

固体改性释放递送系统也可以肠胃外的微粒的形式通过使用载体 液体的注射器施加。优选的是，微粒与载体液体混合，所述载体液体 将被注入到患者体内。在一个实施方案中，微粒与有机溶剂混合，以 产生可被注入到患者体内的液体或凝胶。

适于在口中局部施用的其他配制剂包括锭剂(糖锭)，软锭剂和 漱口剂。

下列实施例解释本发明，但本发明不限于此。

实施例：

实施例1：

在1升的Schott玻璃瓶中，71.05克聚乙二醇10,000和63.00克 脲经由使用磁性搅拌棒被溶于700ml的0.01M乙酸。一旦聚乙二醇和 脲完全溶解(8-15分钟)，然后将溶液转移至1升、双夹套三颈反应 器中，先前已用低温恒温器(劳达(Lauda)ECO415S)将所述反应 器冷却至3℃。该反应器配备有顶置式搅拌器(HeidolphRührwerk RZR2102Control)和多搅拌叶片，以3个不同的高度配置叶片。方 法开始之前按照制造商的说明，针对转矩，将顶置式搅拌器归零。将 溶液在250rpm搅拌，约45分钟后冷却至5℃的温度。一旦达到此温 度，停止搅拌和将366.10克四甲基硅氧烷加入到该溶液中，产生反应 混合物。此时，继续在250rpm搅拌。搅拌30分钟后，控制反应混 合物温度的低温恒温器的温度升高至30℃和将反应混合物再搅拌50 分钟。一旦顶置式搅拌器的转矩达到3.1Ncm，搅拌速率增加至500 rpm。在500rpm搅拌5分钟后，将搅拌速度增加至600rpm。以这 样的速度再搅拌40分钟后，将速度降低至250rpm和低温恒温器的 温度设定在80℃。然后将悬浮液在此速度和温度搅拌5小时。在5小 时结束时，将反应混合物冷却至<40℃，将得到的悬浮液从反应器中 排放到2升烧杯中。利用真空过滤从母液中分离颗粒硅石材料和先用 水漂洗，然后用甲醇漂洗。大多数甲醇被除去后，剩余的硅石粉末是 白的和自由流动的。硅石粉末置于陶瓷盘并且在设定为100℃的真 空干燥炉中干燥4小时。之后，经由200μm金属筛过筛硅石粉末。然 后，将材料在600℃煅烧5小时，以除去任何有机材料。

用氮吸附-脱附方法分析煅烧的硅胶的表面面积和中孔尺寸，通 过汞侵入孔隙度测定法测量大孔尺寸，通过激光散射测量颗粒尺寸分 布。使用BJH脱附法测量中孔尺寸。

这个实施例和所有其它实施例的颗粒测量使用以下仪器进行：

-汞侵入：来自康塔仪器公司(QuantachromeInstruments)的 PoreMaster60，1900CorporateDriveBoyntonBeach，佛罗里达州 33426美国(Florida33426USA)；

-BET：来自麦克仪器公司(MicromeriticsInstrumentCorporation)的加速表面面积和孔隙率系统2420，4356通信驱动器，诺克罗斯，GA30093-2901，USA(4356CommunicationsDrive，Norcross，GA30093-2901，USA)；

-来自MalvernInstrumentsLtd的MalvernMastersizer2000， 谜商业园，Grovewood路，马尔文，伍斯特郡WR141XZ，英国 (EnigmaBusinessPark，GrovewoodRoad，Malvern，Worcestershire WR141XZ，UnitedKingdom)。

结果：

氮吸附/脱附

表面面积：743.2m2/g

孔体积：0.80cm3/g

中孔尺寸：40.6埃

压汞法(水银孔隙度计)(mercuryporosimetry)：

大孔尺寸：6.1μm

颗粒尺寸分布

d(10)–5.1μm

d(50)–15.8μm

d(90)–34.4μm

实施例2：较低的转矩方法

在1升的Schott玻璃瓶中，71.05克聚乙二醇10,000和63.00克 脲经由使用磁性搅拌棒溶于700ml的0.01M乙酸。一旦聚乙二醇和脲 完全溶解(8-15分钟)，然后将溶液转移至1升、双夹套三颈反应器 中，先前已用低温恒温器(劳达(Lauda)ECO415S)将所述反应器 冷却至3℃。该反应器配备有顶置式搅拌器(HeidolphRührwerkRZR 2102Control)和多搅拌叶片，以3个不同的高度配置叶片。方法开 始之前按照制造商的说明，针对转矩，将顶置式搅拌器归零。将溶液 在250rpm搅拌，约45分钟后冷却至5℃的温度。一旦达到此温度， 停止搅拌和将366.10克四甲基硅氧烷加入到该溶液中，产生反应混合 物。此时，继续在250rpm搅拌。搅拌30分钟后，控制反应混合物 温度的低温恒温器的温度升高至30℃和将反应混合物再搅拌50分钟。 一旦顶置式搅拌器转矩达到2.0Ncm，搅拌速率增加至500rpm。在 500rpm搅拌5分钟后，将搅拌速度增加至600rpm。以这样的速度 再搅拌40分钟后，将速度降低至250rpm和低温恒温器的温度设定 在80℃。然后将悬浮液在此速度和温度搅拌5小时。在5小时结束时， 将反应混合物冷却至<40℃，将所得的悬浮液从反应器中排放到2升烧 杯中。利用真空过滤从母液中分离颗粒硅石材料和先用水漂洗，然后 用甲醇漂洗。大多数甲醇被除去后，剩余的硅石粉末是白的和自由 流动的。硅石粉末置于陶瓷盘并且在设定为100℃的真空干燥炉中干 燥4小时。之后，经由200μm金属筛过筛硅石粉末。然后，将材料在 600℃煅烧5小时，以除去任何有机材料。

用氮吸附-脱附方法分析煅烧的硅胶的表面面积和中孔尺寸，通 过汞侵入孔隙度测定法测量大孔尺寸，通过激光散射测量颗粒尺寸分 布。

结果：

氮吸附/脱附

表面面积：795.6m2/g

孔体积：0.86cm3/g

中孔尺寸：40.7埃

压汞法(水银孔隙度计)：

大孔尺寸：2.3μm

颗粒尺寸分布

d(10)–3.5μm

d(50)–7.6μm

d(90)–20.8μm

实施例3：更高的转矩方法

在1升的Schott玻璃瓶中，71.05克聚乙二醇10，000和63.00 克脲经由使用磁性搅拌棒溶于700ml的0.01M乙酸。一旦聚乙二醇和 脲完全溶解(8-15分钟)，然后将溶液转移至1升、双夹套三颈反应 器中，先前已用低温恒温器(劳达(Lauda)ECO415S)将所述反应 器冷却至3℃。该反应器配备有顶置式搅拌器(HeidolphRührwerk RZR2102Control)和多搅拌叶片，以3个不同的高度配置叶片。方 法开始之前按照制造商的说明，针对转矩，将顶置式搅拌器归零。将 溶液在250rpm搅拌，约45分钟后冷却至5℃的温度。一旦达到此温 度，停止搅拌和将366.10克四甲基硅氧烷加入到该溶液中，产生反应 混合物。此时，继续在250rpm搅拌。搅拌30分钟后，控制反应混 合物温度的低温恒温器的温度升高至30℃和将反应混合物再搅拌50 分钟。一旦顶置式搅拌器转矩达到4.5Ncm，搅拌速率增加至500rpm。 在500rpm搅拌5分钟后，将搅拌速度增加至600rpm。以这样的速 度再搅拌40分钟后，将速度降低至250rpm和低温恒温器的温度设 定在80℃。然后将悬浮液在此速度和温度搅拌5小时。在5小时结束 时，将反应混合物冷却至<40℃，将所得的悬浮液从反应器中排放到2 升烧杯中。利用真空过滤从母液中分离颗粒硅石材料和先用水漂洗， 然后用甲醇漂洗。大多数甲醇被除去后，剩余的硅石粉末是白的和 自由流动的。硅石粉末置于陶瓷盘并且在设定为100℃的真空干燥炉 中干燥4小时。之后，经由200μm金属筛过筛硅石粉末。然后，将材 料在600℃煅烧5小时，以除去任何有机材料。

用氮吸附-脱附方法分析煅烧的硅胶的表面面积和中孔尺寸，通 过汞侵入孔隙度测定法测量大孔尺寸，通过激光散射测量颗粒尺寸分 布。

结果：

氮吸附/脱附

表面面积：876.8m2/g

孔体积：0.92cm3/g

中孔尺寸：39.3埃

压汞法(水银孔隙度计)：

大孔尺寸：6.9μm

颗粒尺寸分布

d(10)–5.4μm

d(50)–18.0μm

d(90)–42.6μm

实施例4：比较例：使用相分离的视觉指示(visualindication)

在1升的Schott玻璃瓶中，71.05克聚乙二醇10,000和63.00克 脲经由使用磁性搅拌棒溶于700ml的0.01M乙酸。一旦聚乙二醇和脲 完全溶解(8-15分钟)，然后将溶液转移至1升、双夹套三颈反应器 中，先前已用低温恒温器(劳达(Lauda)ECO415S)将所述反应器 冷却至3℃。该反应器配备有顶置式搅拌器(HeidolphRührwerkRZR 2102Control)和多搅拌叶片，以3个不同的高度配置叶片。将溶液 在250rpm下搅拌，约51分钟后冷却至5℃的温度。一旦达到此温度， 停止搅拌和将366.08克四甲基硅氧烷加入到该溶液中，产生反应混合 物。此时，继续在250rpm搅拌。搅拌30分钟后，控制反应混合物 温度的低温恒温器的温度升高至30℃和将反应混合物再搅拌50分钟。 然后停止搅拌，并且确定了约32分钟后发生相分离。发现相分离后约 15分钟后，以250rpm的速率再次开始搅拌。再过5分钟后，将搅拌 速度增加至500rpm，并且另外5分钟后，将搅拌增加至600rpm。 以这样的速度再搅拌40分钟后，将速度降低至250rpm和低温恒温 器的温度设定在80℃。然后将悬浮液在此速度和温度搅拌5小时。在 5小时结束时，将反应混合物冷却至<40℃，将得到的悬浮液从反应器 中排放到2升烧杯中。利用真空过滤从母液中分离颗粒硅石材料和先 用水漂洗，然后用甲醇漂洗。大多数甲醇被除去后，剩余的硅石粉末 是白的和自由流动的。硅石粉末置于陶瓷盘并且在设定为100℃的 真空干燥炉中干燥4小时。之后，经由200μm金属筛过筛硅石粉末。 然后，将材料在600℃煅烧5小时，以除去任何有机材料。

用氮吸附-脱附方法分析煅烧的硅胶的表面面积和中孔尺寸，通 过汞侵入孔隙度测定法测量大孔尺寸，通过激光散射测量颗粒尺寸分 布。

结果：

氮吸附/脱附

表面面积：749.8m2/g

孔体积0.73cm3/g

中孔尺寸：37.7埃

压汞法(水银孔隙度计)：

大孔尺寸：4.8μm

颗粒尺寸分布

d(10)–5.8μm

d(50)–20.8μm

d(90)–53.4μm

实施例5：药物载荷

非诺贝特(主要用于降低胆固醇水平的合成化合物)是在水溶液 中难溶的(在水中0.3微克/毫升；见Vogt，M.等人，EurJPharm Biopharm68(2)(2008)283-288。)，被用作模型药物。

本发明的硅石材料是通过使用湿浸渍载荷有非诺贝特的药物。为 此目的，10.74克非诺贝特在室温溶解于40毫升丙酮中。400ml烧杯 (通过水浴在60℃加热；配有顶置式搅拌器和搅拌棒)填充有25.02 克按照实施例1合成的硅石材料。非诺贝特溶液被吸入30ml注射器， 并通过使用鲁尔锁定系统(Luer锁紧套口系统)(Luer-locksystem) 连接到PEEK管。然后将注射器置于syrine泵(哈佛仪器PHD超) (HarvardApparatusPHDUltra)和以0.75毫升/分钟的速率开始输注。 输注期间，PEEK管的端部被置于正好在烧杯中的硅石的表面上方， 在载荷过程中，以15rpm的速率通过使用顶置式电动机(Heidolph RührwerkRZR2102Control)和被切割以匹配烧杯的内径的PTFE 搅拌器，搅拌硅石。用石蜡膜(Parafilm)的薄膜覆盖烧杯，烧杯具 有三个端口，所述端口被制造以容纳：(1)递送非诺贝特溶液的PEEK 管，(2)输送氮气的轻微流以使其经过产品的管，以及(3)用来促 进丙酮从硅石的蒸发的真空管线。重复浸渍和随后蒸发的过程，直到 整个非诺贝特溶液被蒸发。此外，将得到的粉末在真空下于50℃干燥 过夜。所得药物载荷是30重量％。

使用具有在线UV取样器和测量系统的USP装置II(旋转桨法 (rotatingpaddle))溶出测试仪测试如上阐述制备的载荷有非诺贝 特的配制剂和纯结晶非诺贝特的溶出率(来自Sotax的溶出系统：Sotax AT7smart，其在线/离线地具有安捷伦光度计(Agilentphotometer) 8453)(条件：无胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)；1000毫升容器；37℃； 75rpm；0.1％十二烷基硫酸钠(SDS))。为了进行比较，用纯结晶 非诺贝特进行相同的溶出试验。

所测试的非诺贝特载荷的样品含有50毫克的非诺贝特，这是由用 具有UV检测器的高效液相谱(HPLC)所证实的，以相同量(50 毫克)测试纯结晶非诺贝特。

图1总结了所测试的样品的溶出率。

为了评价装载的成功，进行XRD(STOE&CIEGmbHStoe StadiP611KL)和DSC(梅特勒-托利多DSC821e差示扫描量热计 热分析仪)(MettlerToledoDSC821eDifferentialScanning CalorimeterThermalAnalyzer)测量。结果证实，无定形形式的所使 用的API沉积到载体的表面上。

可通过NMR(具有冷冻探针的BrukerAvance500NMR谱仪) 对30重量％的所得到的药物载荷进行双重检查。