制备N-(4,5-二(甲磺酰基)-2-甲基-苯甲酰基)胍、其盐酸盐的方法

制备N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基-苯甲酰基)胍、 其盐酸盐的方法

本发明涉及N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基-苯甲酰基) 胍、盐酸盐水合物和涉及制备N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基 苯甲酰基)胍、盐酸盐和其盐酸盐水合物的方法。N-(4，5-二(甲 磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍、盐酸盐水合物是NHE-1选择性的 Na⁺/H⁺反向转运剂的抑制剂(antiporter inhibitor)。

磺酰基苯甲酰胍是已知的，在例如EP0758644A1中有描述。这些 物质是细胞Na⁺/H⁺反向转运剂，亦即它们是抑制细胞的Na⁺/H⁺交换机制 的活性成分(Duesing等人，Med.Klin.1992 87，367-384)，因此 它们适用于特别是因缺氧(oxygen deficiency)而发生的心律 不齐症的好的抗心律失常药。

这些物质显示出好的心脏保护作用，因而特别适用于心肌梗 死、预防梗塞、梗塞后、慢性心肌机能不全和心绞痛。此外， 它们能够有效地抵制各种病理性缺氧和局部缺血造成的损害，使由此 引起的主要和附属病症得到。这些活性成分同样很适用于预防应 用。

这些物质在病理性缺氧和局部缺血方面的保护作用使得它们在外 科插入术(interventions)中保护暂时供应不足的器官、在器官移植 中保护被移去的器官、在成血管细胞或心脏移入(angioplastic vascular or cardiac intervention)、在神经系统的局部缺血、 在休克状态和预防原发性高血压方面存在其它可能的应用。

这些化合物还能被用作药物，由细胞增生导致的疾病， 如动脉硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、肿瘤、纤维变性(特别是 肺、肝和肾)和器官肥大和增生。而且，这些化合物适用于确定伴随 有在如血红细胞、血小板或白血球中Na⁺/H⁺反向转运剂活性上升的疾 病的诊断用途。

因此，这些化合物能用作人服用的药和兽药中的药物活性成分。 而且，它们能用作制备其它药物活性成分地中间体。

本发明的目的是寻有非常好的口服吸收性能的高活性化合物。

已证明N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍、盐 酸盐水合物为非常适合和高活性的物质，其特性在于特别好的口服吸 收性能。N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍、盐酸 盐水合物因此优选以口服的形式给药。

口服给药后消化道的吸收作用能通过比较口服和静脉给药(标准 化计量AUCpo/AUCiv)[AUC＝在曲线下的面积]后测得的在血浆里的所 给的活性成分的浓度计算出来。鼠表现出的吸收率为98％(基于口服 的放射性标记物质)。发现在狗身上该盐酸盐水合物的生物可利用率 是88％～99％，在2只猴子身上为75％～96％。因为吸收率至少等于 或大于测得的生物可利用率，于是也发现在这些动物种类中有非常好 的吸收作用。

本发明因而涉及N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基) 胍、盐酸盐水合物。本发明可以看作是EP 0758644的选择发明。

因为该物质非常有前途，它的制备是非常非常重要的。制备游离 的N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍碱及其类似物 在上述引用的EP0758644A1中有描述。

然而，已知的合成包括大量的独立的步骤，其中一些产率不令人 满意，也有环境的污染和危险的反应条件，例如同甲基硫醇反应或氧 化硫醚得到砜。

因此到制备N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基) 胍、它的盐酸盐和盐酸盐水合物的改进方法也是非常重要的。

因而到同传统的方法相比更短也更有效的Na⁺/H⁺反向转运剂的 新的合成方法变体(variant)同样是本发明的目的。

本发明涉及制备苯甲酰基胍衍生物N-(4，5-二(甲磺酰基)- 2-甲基苯甲酰基)胍、式I的盐酸盐和盐酸盐水合物的方法， 其中Me是甲基，其特征在于

首先，式II的起始化合物同甲亚磺酸盐(methanesulfinate) 反应，在活化的芳环上发生亲核取代，在一步反应(one-step reaction)中引入4-甲磺酰基， 其中Me是甲基，Q是氟或氯，

然后，在第二步中，式III的化合物转化成酰氯，和胍反应得到N -(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍，

然后，在第三步中，通过在含水HCl中发生反应，转化成式I的 盐酸盐和/或它的盐酸盐水合物。

制备分子式II的起始化合物时，例如，开始是2-溴-5-氯甲苯 通过卤素-金属置换和CO₂处理得到4-氯-2-甲基苯甲酸 (methylbenzoicacid)，然后通过4-氯-2-甲基苯甲酸同、 亚硫酸钠和反应得到4-氯-2-甲基-5-甲磺酰基苯甲酸，或 通过在Friedel-Crafts式反应器中在Friedel-Craft催化剂存在下 2-溴-5-氯甲苯同甲磺酸和亚硫酰氯反应得到4-氯-2-甲基-4 -甲磺基苯基溴，然后通过高压和高温下在高压釜里的钯催化羰基化 反应用羧基置换溴，得到4-氯-2-甲基-5-甲基-磺酰基苯甲酸。 选择的反应条件从已公开文献中可知(文献：Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg- Thieme-Verlag，Stuttgart)。然而，也可能使用从公开文献中可知 的但这里没有详细解释的其它方法来制备分子式II的化合物。

术语甲亚磺酸盐表示甲亚磺酸的碱金属盐，特别是甲亚磺酸钠或 甲亚磺酸钾，或甲亚磺酸的碱土金属盐，特别是甲亚磺酸钙或甲亚磺 酸镁。特别优先的是使用甲亚磺酸钠。

分子式II的化合物同甲亚磺酸盐优选甲亚磺酸钠的反应，按照与 A.Ulman等.，J.Org.Chem.1989，54，4691-4692类似的方法进行。 反应优选在极性溶剂下，在10～200°的反应温度下，优选50～180°， 特别优选80～140°下进行。特别优选的溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、 N，N-二甲基二甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，更 特别优选DMF或NMP。通常过量使用甲亚磺酸盐。在上述反应条件下， 唯独形成分子式III的4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酸。

在第二步中，分子式III的化合物的胍化反应不限于酰基氯方法， 其中，例如，分子式III的化合物同亚硫酰氯反应得到酰基氯，且进 一步同胍反应。从可使胍基引入的文献中可知大量的方法(例如权威 的出版物，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart)。

对应第二步的胍化反应，特别是，分子式III的游离酸同N-(苄 氧基羰基)胍，紧接着移去苄氧基羰基保护基团(简写＝Z)释放胍基， 这些是可能的，如DE199 19 349所述。对于制备苄氧基羰基胍，见 M.Goodman等，PCT int.Appl.WO 9852917，1998，K，Nowak，Rocz，Chem. 1969，43，231-232或R.Krug和K.Nowak，Rocz，Chem，1967， 41，1087-1091)。偶合以已知的Mukaiyama方法，cf.T.Mukaiyama， Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1979，18，707-721进行。通过催化氢 化移走Z保护基可以在为了达到该目的所采用的通常的条件下进行(文 献：T.W.Greene，P.G.M Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第二版.，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski， Protecting Groups，第一版.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart- New York，1994)。

根据本发明的第一步和第二步制备的N-(4，5-二(甲磺酰基) -2-甲基苯甲酰基)胍碱也能通过从文献中得知的使用非HCl的酸的 方法被转化成盐。适合该目的的酸公开在EP 0785644中。

以EP0785644中描述的方法制备磺酰基苯甲酰基胍时，通过亲核 卤素-硫烷基置换且氧化得到的苯硫酚醚引入在羧基对位位置上的磺 酰基。

本发明的方法以单级反应步骤引入在对位位置上的磺酰基。减少 了合成步骤和与之相关联的制备成本。而且，没有同甲基硫醇的反应 和氧化反应，因为可能形成过酸，在大的工业规模上这些反应需要特 殊的工艺安全措施。

于是有了有效的方法来制备N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲 基苯甲酰基)胍、盐酸盐和它的盐酸盐水合物，同迄今已知的方法相 比，该方法在合成步骤的数量和总产出方面有显著的提高。

即使没有更多的解释，可以设想本领域技术人员能在最宽的范围 内利用上述描述。优选实施方案因此应当只看作客观描述，它绝对不 以任何方式限制发明。

上述和下述所提到的所有的申请和出版物的全部公开内容通过引 用的方式结合到本申请中。

上述和下述的温度数据都为℃。

实施例：

1.合成4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酸

6kg 4-氯-2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸在室温下(25°) 溶解到15升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，紧接着温热到50°。 3.6kg甲亚磺酸钠加入到溶液中。然后内部的温度被升高到120°，在 该温度下搅拌2天，24小时后再加入3kg甲亚磺酸钠。冷却到25℃后， 反应混合物被引入到40升水中，且加入300g活性炭和1kg硅藻土。 5升冰加到滤出液中，且逐滴加入(pH＝1)3.5升浓盐酸。用2-丙 醇重结晶得到3.8kg 4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酸；m.p. 234-235℃。

2.合成N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍

2.1.合成酰氯

15升亚硫酰氯最初在40°被引入，加入50ml DMF。3.8kg4，5- 二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酸在搅拌下缓慢地被加入，然后该混合 物在沸点搅拌1小时。冷却后，去掉多余的SOCl₂，剩余物同5升甲苯 共馏数次，得到4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰氯，它作为粗 产物进一步发生反应。

2.2胍的合成

在保护气下，1.4kg钠溶解在15升沸腾的甲醇中，并用另外的10 升甲醇稀释。5.9kg胍盐酸盐加到溶液中，冷却到20-22°，然后混 合物被搅拌1小时。得到的氯化钠然后被过滤出，溶液被蒸发。剩余 物同甲苯共馏，然后被溶解到10升DMF中。

2.3  合成N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍

如2.1所述制备的4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰氯溶 液，在5升DMF中，在12°下逐滴加入到如2.2所述制备的胍溶液中。 反应混合物在20°搅拌5小时，然后缓慢加入45升冷水(0-5°)。 沉淀晶体被过滤出，用冰水、乙腈和二乙基醚洗净。粗晶体溶解在315 升热乙腈/水(20∶1)中。溶液用200g活性炭处理，过滤且冷却到0°， 得到作为乙腈加合物的N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰 基)胍，产率为64.8％，m.p.233-234°。

3.1 合成N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍、 盐酸盐水合物

2.7kg N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍在60° 悬浮在25升水中，加入10.6升1N的HCl溶液。加热到80°，得到 透明的溶液。使该溶液缓慢冷却，结晶在50°开始，得到N-(4，5 -二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍、盐酸盐水合物，产率为97 ％，，m.p.181-188 °。

3.2 合成N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍、 盐酸盐

从3.1得到的N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基) 胍、盐酸盐水合物在120°、减压下被干燥到恒重，得到N-(4，5- 二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍、盐酸盐.

3.3 合成N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍、 盐酸盐

2.7kg N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍在60° 下悬浮在25升乙醇中，加入10.6升1N的HCl溶液。加热到80°， 得到透明的溶液。使该溶液缓慢冷却，结晶在50°开始。得到的N- (4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲酰基)胍、盐酸盐在60°、减 压下被干燥到恒重，得到N-(4，5-二(甲磺酰基)-2-甲基苯甲 酰基)胍、盐酸盐。